Бортезомиб
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства БортезоВиста (BortezoVista)
Состав:
действующее вещество: бортезомиб;
1 флакон содержит бортезомиба 1 мг;
вспомогательные вещества: маннит (Е 421).
Лекарственная форма. Порошок для приготовления раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизат в виде таблетки или порошка.
Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Другие противоопухолевые средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб. Код АТХ L01X G01.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобную активность протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой крупный белковый комплекс, участвующий в расщеплении ключевых белков. Этот путь играет основную роль в регуляции оборота специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Ингибирование протеасомы 26S приводит к подавлению протеолиза и запускает каскад реакций, ведущих к апоптозу.
Бортезомиб обладает высокой селективностью в отношении протеасомы. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого числа проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее действует на протеасому, чем на другие ферменты. Кинетика ингибирования протеасомы была определена in vitro; бортезомиб диссоциировал от протеасомы с t½ 20 минут, что свидетельствует об обратимости ингибирования протеасомы бортезомибом. Ингибируя протеасому, бортезомиб влияет на опухолевые клетки множеством путей, включая изменение регуляторных белков, контролирующих клеточный цикл, и активацию фактора ядра NF-kB. Ингибирование протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие «клетка — клетка» и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микроокружением костного мозга. Эксперименты показали, что бортезомиб токсичен для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более чувствительны к индуцированному бортезомибом апоптозу, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб замедляет рост многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.
Данные исследований in vitro, ex vivo и на животных моделях указывают на то, что бортезомиб повышает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, сопровождавшейся остеолитической болезнью на поздней стадии, при лечении бортезомибом.
Фармакокинетика.
Абсорбция. После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² 11 пациентам с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средняя максимальная концентрация первой дозы бортезомиба в плазме крови составляла 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующих дозах средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови находилась в диапазоне от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и от 89 до 120 нг/мл — для дозы 1,3 мг/м².
Распределение. Средний объём распределения (Vd) бортезомиба составляет от 1659 до 3294 литров при однократном или многократном введении доз 1,0 мг/м² или 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой. Это свидетельствует о значительном распределении бортезомиба в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мл связывание препарата с белками крови составляет 83 %. Доля бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.
Метаболизм. In vitro метаболизм бортезомиба осуществляется в основном ферментами цитохрома Р450: 3A4, 2C19 и 1A2. Основным путём метаболизма является деборирование с образованием двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию до других метаболитов. Деборированные метаболиты неактивны как ингибиторы протеасомы 26S.
Выведение. Средний период полувыведения (Т½) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после введения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно и находился в диапазоне от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч — после последующих доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно.
Особые группы пациентов.
Нарушения функции печени. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в рамках исследования I фазы в течение первого цикла лечения у 60 пациентов, преимущественно с солидными опухолями и различной степенью нарушения функции печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м².
Умеренная степень нарушения функции печени не изменяла AUC бортезомиба по сравнению с нормальной функцией печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.
Нарушения функции почек. Фармакокинетические исследования проводились у пациентов с различной степенью почечной недостаточности, которые были разделены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: нормальная (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73 м², n = 12), средняя (CrCL = 40–59 мл/мин/1,73 м², n = 10), умеренная (CrCL = 20–39 мл/мин/1,73 м², n = 9) и тяжелая (CrCL < 20 мл/мин/1,73 м², n = 3). В исследование также были включены пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7–1,3 мг/м² дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированные по дозе AUC и Cmax) было сопоставимо во всех группах.
Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определялись при его применении 2 раза в неделю внутривенными болюсными инъекциями в дозе 1,3 мг/м² у 104 пациентов в возрасте от 2 до 16 лет, страдающих острым лимфобластным лейкозом или острым миелоидным лейкозом. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба увеличиваются с ростом площади поверхности тела. Среднее геометрическое (% CV) клиренса составляло 7,79 (25 %) л/ч/м², объём распределения в равновесном состоянии — 834 (39 %) л/м², период полувыведения — 100 (44 %) часов. После коррекции на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с коррекцией на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.
Клинические характеристики.
Показания.
Множественная миелома в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном — лечение для пациентов, ранее не получавших терапию и которым нельзя проводить высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).
Прогрессирующая множественная миелома в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном — лечение для пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, либо не являющихся кандидатами на трансплантацию (терапия второй линии).
Прогрессирующая множественная миелома в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом — лечение для пациентов, ранее не получавших терапию и являющихся кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).
Мантийноклеточная лимфома в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном — лечение для пациентов, ранее не получавших терапию и не являющихся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любой из вспомогательных субстанций препарата.
Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.
При применении БортезоВіста в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих препаратов в отношении дополнительных противопоказаний.
Особые меры безопасности.
Общие предупреждения. БортезоВіста — цитотоксическое лекарственное средство. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при его приготовлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей. Следует строго соблюдать соответствующие методы асептики при обращении с БортезоВіста, поскольку препарат не содержит консервантов.
Имеются летальные случаи вследствие случайного интратекального введения бортезомиба. БортезоВіста следует применять только внутривенно.
НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОВІСТУ ИНТРАТЕКАЛЬНО.
Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.
Перед применением содержимое каждого флакона растворить в 1 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора — 4–7. Приготовленный раствор следует визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не использовать.
Утилизация неиспользованного или просроченного лекарственного средства.
Только для однократного применения. Необходимо свести к минимуму попадание препарата в окружающую среду. Препарат нельзя выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации следует использовать так называемую «систему сбора отходов», если таковая имеется. Все неиспользованные лекарственные средства или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 слабо влияет на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменений в общем распределении препарата.
Исследования взаимодействия лекарственных средств и оценка влияния кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 % (90 % ДИ [1,032 до 1,772]). Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, получающих бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).
Исследования влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.
В ходе исследований влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.
Оценка влияния дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4, не выявила существенных изменений фармакокинетики бортезомиба.
Исследования взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %, что не является клинически значимым.
В ходе клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства, регистрировались случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, принимающие пероральные антидиабетические препараты, во время лечения БортезоВіста должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.
Особенности применения.
Если БортезоВисту применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств. При применении талидомида особое внимание следует уделить диагностике беременности и методам контрацепции.
Интратекальное применение. Были летальные случаи вследствие непреднамеренного интратекального введения препарата бортезомиб. БортезоВисту следует применять только внутривенно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОВИСТУ ИНТРАТЕКАЛЬНО.
Желудочно-кишечные осложнения. Лечение БортезоВистой очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечастая), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.
Гематологические осложнения. Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В ходе исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующим множественным миеломом и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (режим VcR-CAP) у пациентов с ранее не леченной мантл-клеточной лимфомой одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Минимальное количество тромбоцитов, как правило, наблюдалось на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом. Количество тромбоцитов возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем наименьшее зарегистрированное количество тромбоцитов составляло около 40 % от исходного уровня в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии у пациентов с множественным миеломом и 50 % — в исследованиях применения бортезомиба у пациентов с мантл-клеточной лимфомой. У пациентов с прогрессирующим миеломом тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов до начала лечения: при начальном уровне тромбоцитов < 75 000/мкл у 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов было ≤ 25 000/мкл в ходе исследований, включая 14 % с уровнем < 10 000/мкл, тогда как при начальном уровне тромбоцитов > 75 000/мкл только у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25×10⁹/л. У пациентов с мантл-клеточной лимфомой более высокая частота тромбоцитопении ≥ 3 степени тяжести наблюдалась в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), по сравнению с пациентами, получавшими лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений не менее 3 степени тяжести была сопоставимой в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5 % пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы препарата БортезоВиста. Следует приостановить терапию БортезоВистой, если количество тромбоцитов снижается до < 25 000/мкл при монотерапии или до ≤ 30 000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения БортезоВистой, особенно при умеренной или тяжелой тромбоцитопении и наличии факторов риска кровотечений. В ходе терапии препаратом БортезоВиста необходимо часто проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано. У пациентов с мантл-клеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Минимальное количество лейкоцитов, как правило, наблюдалось на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом. Количество лейкоцитов возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. В ходе исследования применения бортезомиба пациентам с мантл-клеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, их следует контролировать на наличие симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
Реактивация вируса Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, получающим лечение БортезоВистой. В ходе III фазы исследований пациентов с ранее не леченным множественным миеломом общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающий лишай) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию БортезоВиста + мелфалан + преднизон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизон (4 %).
Среди пациентов с мантл-клеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7 % в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R-CHOP.
Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ).
Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с БортезоВистой следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с анамнезом гепатита В следует тщательно обследовать на наличие клинических признаков и лабораторных показателей в ходе и после комбинированного лечения ритуксимабом и БортезоВистой. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вирусом Джона Каннингема, вызывающей ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших лечение бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, ранее или одновременно с бортезомибом получали иммуносупрессивную терапию. Большинство случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов на появление новых или ухудшение уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, которую необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При подозрении на ПМЛ следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение БортезоВистой следует прекратить.
Периферическая нейропатия. Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой моторной нейропатии, с сенсорной периферической нейропатией или без нее. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения бортезомибом.
Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов на наличие симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.
При появлении или ухудшении периферической нейропатии пациентам следует провести неврологическое обследование; может потребоваться коррекция дозы или режима применения. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.
Необходим регулярный контроль за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологическое обследование пациентов, получающих БортезоВисту в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.
Помимо периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.
Судороги. Известны нечастые случаи развития судорог у пациентов с анамнезом судорог или эпилепсии. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, необходима особая осторожность.
Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она имеет слабую или умеренную степень тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии до начала лечения бортезомибом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего числа пациентов наблюдались случаи обмороков. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугублять основное заболевание, включая диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с анамнезом потери сознания и применением лекарственных средств с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных лекарственных средств. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости обращения к врачу при появлении головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.
Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES). Сообщалось о случаях развития PRES у пациентов, получавших лечение бортезомибом. PRES является редким обратимым неврологическим расстройством, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота, другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, предпочтительно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение БортезоВистой следует прекратить.
Сердечная недостаточность. При применении бортезомибу сообщалось о случаях развития или ухудшения течения уже существующей сердечной недостаточности и/или снижения фракции выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациенты с факторами риска или заболеваниями сердца должны находиться под наблюдением.
Показатели ЭКГ. В клинических исследованиях наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT; причина не была установлена.
Нарушения функции легких. У пациентов, получавших бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется провести рентгенологическое обследование с целью получения информации о начальном состоянии легких и последующего сравнения в случае потенциального нарушения функции легких, вызванного лечением.
При появлении новых или ухудшении уже существующих легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего применения препарата БортезоВиста. В клинических исследованиях два пациента (из двух), получавших высокие дозы цитарабина (2 г/м² в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии в комбинации с даунорубицином и бортезомибом при рецидиве острого миелоидного лейкоза, умерли от СОДН в начале курса лечения. Поэтому данный специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м² в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.
Нарушения функции почек. У пациентов с множественным миеломом часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов.
Нарушения функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.
Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, получавших лечение бортезомибом одновременно с другими лекарственными средствами и у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые исчезали после отмены бортезомиба.
Синдром лизиса опухоли. Поскольку бортезомиб является цитотоксическим агентом, способным быстро уничтожать опухолевые плазматические клетки, существует риск развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов и принятие необходимых мер.
Предупреждения относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача при применении бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при сочетании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.
Перед началом лечения бортезомибом следует скорректировать функцию печени при ее нарушении и соблюдать осторожность при применении лекарственных средств у пациентов, принимающих пероральные гипогликемические средства.
Потенциально иммунокомплекс-опосредованные реакции. Иммунокомплекс-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Контрацепция у женщин и мужчин.
Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.
Беременность.
Клинических данных по применению бортезомиба у беременных женщин нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены.
В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимально переносимых дозах не оказывал влияния на эмбриональное развитие крыс и кроликов в период органогенеза. Исследования пренатального и постнатального развития у животных не проводились. БортезоВиста не рекомендуется применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения БортезоВистой. Если БортезоВиста применяется во время беременности или беременность наступает в ходе лечения БортезоВистой, пациент должен быть проинформирован о потенциальном вредном воздействии на плод.
Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным действием у человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для применения во время беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, получающим БортезоВисту в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией следует также обращаться к инструкции по медицинскому применению талидомида.
Кормление грудью.
Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, однако для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения БортезоВистой.
Фертильность.
Исследований влияния бортезомиба на фертильность не проводилось.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
БортезоВиста оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение препарата БортезоВиста очень часто может быть связано с усталостью, часто — с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто — с потерей сознания. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами при возникновении этих симптомов.
Способ применения и дозы.
Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.
Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие не менее одной линии терапии).
Монотерапия.
Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й день) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но без полной ремиссии, рекомендуется продолжение терапии БортезоВистой, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз БортезоВисты должно проходить не менее 72 часов.
Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению применения БортезоВисты при монотерапии.
В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение БортезоВистой необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение БортезоВистой можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м² снизить до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² снизить до 0,7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или вновь проявляются при применении сниженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены БортезоВисты, если только преимущества от его применения не превышают риска.
Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия.
При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу лекарственного средства следует изменить в соответствии с таблицей 1. Пациентам с тяжелой нейропатией в анамнезе БортезоВисту следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.
Таблица 1
Рекомендуемая* коррекция дозы при развитии вызванной БортезоВистой нейропатии.
| Тяжесть нейропатии |
Изменение дозы и частоты введения |
| I степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций |
Доза и режим введения не требуют коррекции |
| I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)** |
Снизить дозу до 1 мг/м² или изменить режим лечения БортезоВистом до 1,3 мг/м² 1 раз в неделю |
| II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)*** |
Приостановить применение БортезоВиста до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0,7 мг/м² 1 раз в неделю. |
| IV степень (последствия, угрожающие жизни; требуется немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия |
Отменить применение БортезоВиста |
*На основании изменений дозировок на II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.
** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т.д.
*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, не постельный режим.
Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.
Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз БортезоВиста должно проходить не менее 72 часов.
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м² на 4-й день цикла лечения БортезоВиста путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции БортезоВиста.
Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии при условии, что заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение как минимум 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока оно хорошо переносится и наблюдается ответ на лечение. Комбинированная терапия с дексаметазоном.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз БортезоВиста должно проходить не менее 72 часов.
Дексаметазон применяется перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения БортезоВиста.
Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. За дополнительной информацией по дексаметазону следует обращаться к инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии для пациентов с прогрессирующей множественной миеломой.
См. рекомендации по коррекции дозы БортезоВиста при монотерапии, приведённые выше. Нелеченная множественная миелома у пациентов, которым не планируется трансплантация гематопоэтических стволовых клеток.
Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.
БортезоВиста (бортезомиб) необходимо вводить внутривенно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (таблица 2). В циклах 1–4 БортезоВиста вводится дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5–9 БортезоВиста вводится 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз БортезоВиста должно проходить не менее 72 часов.
Мелфалан и преднизон применяются перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.
Таблица 2
Рекомендуемый режим дозирования БортезоВиста при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном.
| Бортезомиб 2 раза в неделю (циклы 1–4) |
||||||||||||||||||
| Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
||||||||||||
| Бортезомиб (1,3 мг/м2) |
1 день |
-- |
-- |
4 день |
8 день |
11 день |
Перерыв |
22 день |
25 день |
29 день |
32 день |
Перерыв |
||||||
| M (9 мг/м2) P (60 мг/м2) |
1 день |
2 день |
3 день |
4 день |
-- |
-- |
Перерыв |
-- |
-- |
-- |
-- |
Перерыв |
||||||
| Бортезомиб 1 раз в неделю (циклы 5–9) |
||||||||||||||||||
| Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
||||||||||||
| Бортезомиб (1,3 мг/м2) |
1 день |
-- |
-- |
-- |
8 день |
Перерыв |
22 день |
29 день |
Перерыв |
|||||||||
| M (9 мг/м2) P (60 мг/м2) |
1 день |
2 день |
3 день |
4 день |
-- |
Перерыв |
-- |
-- |
Перерыв |
|||||||||
M = мелфалан, P = преднизон.
Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии мелфаланом и преднизоном.
Перед началом нового цикла лечения:
- количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×109/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×109/л,
- негематологическая токсичность должна вернуться к степени I или исходному уровню.
Таблица 3
Коррекция дозы при последующих циклах терапии БортезоВисто в комбинации с мелфаланом и преднизоном.
| Токсичность |
Изменение дозы или прекращение лечения |
| Гематологическая токсичность в ходе цикла:
|
Рассмотреть возможность уменьшения дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле |
≤ 30×109/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75×109/л в день введения БортезоВисты (кроме 1-го дня) |
Отложить введение дозы БортезоВисты |
|
Дозу БортезоВисты следует уменьшить на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2) |
| Негематологические токсичности ≥ III степени |
Лечение БортезоВистой следует отложить до облегчения симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. Затем БортезоВисту можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). В случае невропатической боли, возникшей после применения БортезоВисты, и/или периферической нейропатии следует приостановить или изменить дозу БортезоВисты, как указано в таблице 1. |
За дополнительной информацией относительно мелфалана и преднисона следует обращаться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств.
Нелеченная множественная миелома у пациентов, которым планируется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).
Комбинированная терапия с дексаметазоном.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз БортезоВисты должно проходить не менее 72 часов. Дексаметазон применяется перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения БортезоВистой.
Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.
Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12–28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз БортезоВисты должно проходить не менее 72 часов. Дексаметазон применяется перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения БортезоВистой.
Талидомид применяется перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14-й дни цикла; при хорошей переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15–28-й дни цикла; далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).
Применять 4 цикла лечения. Пациентам с частичным или полным ответом на лечение рекомендуется провести дополнительно 2 цикла терапии.
Таблица 4
Рекомендуемый режим дозирования БортезоВисты при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с нелеченной множественной миеломой, которым планируется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
| Бортезомиб + Dx |
Циклы 1–4 |
||||||
| Неделя |
1 |
2 |
3 |
||||
| Бортезомиб (1,3 мг/м2) |
День 1, 4 |
День 8, 11 |
Перерыв |
||||
| Dx (40 мг) |
День 1, 2, 3, 4 |
День 8, 9, 10, 11 |
- |
||||
| Бортезомиб + Dx + Т |
Цикл 1 |
||||||
| Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
|||
| Бортезомиб (1,3 мг/м2) |
День 1, 4 |
День 8, 11 |
Перерыв |
Перерыв |
|||
| Т (50 мг) |
Ежедневно |
Ежедневно |
- |
- |
|||
| Т (100 мг)а |
- |
- |
Ежедневно |
Ежедневно |
|||
| Dx (40 мг) |
День 1, 2, 3, 4 |
День 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
| Циклы 2–4b |
|||||||
| Бортезомиб (1,3 мг/м2) |
День 1,4 |
День 8, 11 |
Перерыв |
Перерыв |
|||
| Т (200 мг)а |
Ежедневно |
Ежедневно |
Ежедневно |
Ежедневно |
|||
| Dx (40 мг) |
День 1, 2, 3, 4 |
День 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
Dx = дексаметазон; Т = талидомид.
а Дозу талидомида увеличить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.
b Пациентам, у которых отмечается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести до 6 циклов лечения.
Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами на трансплантацию.
Для коррекции дозы при развитии нейропатий см. таблицу 1.
Если необходимо применение Бортезомиба с другими цитостатическими средствами, информацию о коррекции доз этих лекарственных средств при развитии токсичности следует получать из инструкций по применению этих лекарственных средств. Нелеченная мантийноклеточная лимфома.
Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисолоном (режим VcR-CAP).
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.
Лекарственные средства, применяемые внутривенными инфузиями в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения Бортезомибом: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид — 750 мг/м², доксорубицин — 50 мг/м².
Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м² в 1, 2, 3, 4 и 5 дни каждого цикла лечения Бортезомибом.
Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой.
Перед началом нового цикла лечения:
- количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл,
- количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или селезеночной секвестрацией,
- уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл,
- негематологическая токсичность должна вернуться к степени 1 или исходному уровню.
Следует приостановить лечение Бортезомибом при появлении любой негематологической токсичности ≥ степени III тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением Бортезомиба, или гематологической токсичности ≥ степени III тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.
Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.
Таблица 5
Коррекция дозы во время терапии у пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой.
| Токсичность |
Изменение дозы или приостановление лечения |
| Гематологическая токсичность |
|
| Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл. |
Следует приостановить лечение БортезоВистой на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение БортезоВисты. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл), лечение БортезоВистой можно возобновить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). |
| Если количество тромбоцитов составляет ˂ 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет ˂ 750 кл/мкл в день применения БортезоВисты (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения). |
Отложить введение дозы БортезоВисты. |
| Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением БортезоВисты. |
Лечение БортезоВистой следует приостановить до облегчения симптомов до II степени тяжести или лучше. Затем БортезоВисту можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). В случае невропатической боли, вызванной БортезоВистой, и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу БортезоВисты, как указано в таблице 1. |
Если БортезоВиста применяется в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, см. также инструкции по применению этих лекарственных средств в отношении коррекции дозы при возникновении токсичности.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста.
На настоящий момент нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы у пациентов в возрасте от 65 лет.
Исследований применения бортезомиба у пожилых пациентов с нелеченной множественной миеломой, подлежащих лечению высокодозной химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, не проводилось. Поэтому нельзя дать рекомендаций по коррекции дозы для этой группы пациентов.
В исследовании применения бортезомиба у пациентов с ранее не леченной мантийноклеточной лимфомой возрастная группа 42,9 % пациентов составляла 65–74 года и 10,4 % — ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (режимы VcR-CAP и R-CHOP).
Пациенты с нарушениями функции печени.
Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение БортезоВистой с дозы 0,7 мг/м² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м² или уменьшением дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата пациентом.
Таблица 6
Рекомендации по изменению начальных доз БортезоВисты пациентам с нарушениями функции печени.
| Степень нарушения функций печени* |
Уровень билирубина |
Уровни АСТ |
Коррекция начальной дозы |
| Легкая |
≤ 1,0 × ВГН |
> ВГН |
Не требуется |
| > 1,0–1,5 × ВГН |
Любые |
Не требуется |
|
| Умеренная |
> 1,5–3 × ВГН |
Любые |
Снижение дозы БортезоВиста до 0,7 мг/м² в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м² или снижение до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата пациентом. |
| Тяжелая |
> 3 × ВГН |
Любые |
АСТ — аспартатаминотрансфераза; ВГН — верхняя граница нормы.
* На основании классификации степеней тяжести нарушения функции печени (лёгкая, умеренная и тяжёлая) Рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака [США].
Пациенты с нарушениями функций почек.
Почечная недостаточность лёгкой и умеренной степени (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м²) не влияет на фармакокинетику бортезомиба, поэтому коррекция дозы не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжёлая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1,73 м²). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.
Способ применения.
БортезоВисту применяют путём внутривенного введения. Случайные внутритекальные введения препарата приводили к летальному исходу. Раствор непосредственно после приготовления вводить путём 3–5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз БортезоВисты должно проходить не менее 72 часов.
Дети.
Безопасность и эффективность применения бортезомиба у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных, доступных на данный момент, недостаточно, чтобы определить рекомендации по дозировке для детей.
Передозировка.
Симптомы. У пациентов превышение рекомендованной дозы более чем в два раза сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом.
Лечение. Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные и/или инотропные препараты) и температуру тела.
Побочные реакции.
Как тяжелые побочные реакции при лечении бортезомибом редко сообщалось о сердечной недостаточности, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных заболеваниях и редко — о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями при лечении бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.
Множественная миелома.
Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются возможными при применении бортезомиба. Данные о побочных реакциях получены от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентов получали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2. В общей сложности бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы у 3974 пациентов. Побочные реакции сгруппированы по органам и системам органов и частоте возникновения. Частота определялась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговый период.
Таблица 7
| Системы органов |
Частота |
Побочная реакция |
| Инфекции и инвазии |
Часто |
Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с офтальмическими осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция* |
| Нечасто |
Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпетическая инфекция*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция* |
|
| Редко |
Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна — Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром утомления |
|
| Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы) |
Редко |
Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевый рост, микозоидный микоз, доброкачественное новообразование* |
| Со стороны системы крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* |
| Часто |
Лейкопения*, лимфопения* |
|
| Нечасто |
Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия# |
|
| Редко |
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромботическая микроангиопатия (включая тромбоцитопеническую пурпуру), другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация |
|
| Со стороны иммунной системы |
Нечасто |
Ангионевротический отёк#, гиперчувствительность* |
| Редко |
Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплекс-опосредованные реакции III типа |
|
| Со стороны эндокринной системы |
Нечасто |
Синдром Кушинга*, гипертиреоз*, нарушение секреции антидиуретического гормона |
| Редко |
Гипотиреоз |
|
| Со стороны обмена веществ и метаболизма |
Очень часто |
Снижение аппетита |
| Часто |
Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение уровня глюкозы крови*, гипокальциемия*, нарушение уровня ферментов* |
|
| Нечасто |
Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациентаª*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушение уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости |
|
| Редко |
Гипермагниемия*, ацидоз, нарушение электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя |
|
| Со стороны психики |
Часто |
Расстройства настроения и чувств*, тревожное расстройство*, нарушения сна* |
| Нечасто |
Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение |
|
| Редко |
Суицидальные идеи*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо |
|
| Со стороны нервной системы |
Очень часто |
Нейропатии*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* |
| Часто |
Моторная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль* |
|
| Нечасто |
Тремор, сенсомоторная периферическая нейропатия, дискенезия*, нарушение координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, расстройства речи*, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушения внимания, нарушение рефлексов*, паросмия |
|
| Редко |
Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное)*, отёк мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушение вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, пресинкопе, синдром поражения ствола головного мозга, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена — Барре#, демиелинизирующая полинейропатия# |
|
| Со стороны органов зрения |
Часто |
Отёк глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит* |
| Нечасто |
Очные кровотечения*, инфекции век*, халязион#, блефарит#, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, боль в глазах, увеличение слезоотделения, выделения из глаз |
|
| Редко |
Повреждение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретённый дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, нейропатия зрительного нерва#, различные степени ухудшения зрения (до слепоты)* |
|
| Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата |
Часто |
Вертиго* |
| Нечасто |
Дизакузия (в т.ч. тиннит)*, снижение слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах* |
|
| Редко |
Ушное кровотечение, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха |
|
| Со стороны сердца |
Нечасто |
Тампонада сердца#, кардиопульмональный шок*, фибрилляция сердца (в т.ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия |
| Редко |
Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т.ч. кардиогенный шок), трепетание/мерцание, нестабильная стенокардия, нарушения клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла |
|
| Со стороны сосудистой системы |
Часто |
Гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия* |
| Нечасто |
Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит, приливы крови*, гематома (в т.ч. парафренальная)*, нарушение периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)* |
|
| Редко |
Эмболия периферических сосудов, лимфатический отёк, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность |
|
| Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения |
Часто |
Одышка*, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей*, кашель* |
| Нечасто |
Лёгочная эмболия, плевральный выпот, отёк лёгких (включая острый), лёгочное внутрисосудистое кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь лёгких*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание |
|
| Редко |
Лёгочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс лёгкого, лёгочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция лёгких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз лёгких, бронхиальные расстройства*, гипокапния*, интерстициальная пневмония, инфильтрация лёгких, ощущение сдавления в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей |
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Тошнота и рвота*, диарея*, запор |
| Часто |
Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, боль в ротоглотке*, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная и в области селезёнки)*, заболевания полости рта*, метеоризм |
|
| Нечасто |
Панкреатит (в т.ч. хронический)*, рвота с примесью крови, отёк губ*, непроходимость желудочно-кишечного тракта (в т.ч. непроходимость тонкой кишки, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из дёсен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т.ч. вызванный Clostridium difficile)*, ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражённой кишки, другие желудочно-кишечные расстройства, налёт на языке, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта*, заболевания слюнных желёз* |
|
| Редко |
Острый панкреатит, перитонит*, отёк языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия дёсен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные дефекации |
|
| Со стороны печени и желчевыводящих путей |
Часто |
Изменение уровней печеночных ферментов* |
| Нечасто |
Гепатотоксичность (в т.ч. расстройства со стороны печени), гепатит*, холестаз |
|
| Редко |
Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда — Чиари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, желчнокаменная болезнь |
|
| Со стороны кожи и подкожных тканей |
Часто |
Высыпания*, зуд*, эритема, сухость кожи |
| Нечасто |
Многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса — Джонсона#, дерматит*, заболевания волос*, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, уплотнение кожи*, псориаз, гипергидроз, ночное потоотделение, пролежни#, акне*, пузыри*, нарушение пигментации кожи*. |
|
| Редко |
Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индуратия кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей. |
|
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани |
Очень часто |
Боль в мышцах и скелете*. |
| Часто |
Спазмы мышц*, боль в конечностях, мышечная слабость. |
|
| Нечасто |
Подёргивания мышц, отёк суставов, артрит*, скованность суставов, миопатии*, ощущение тяжести. |
|
| Редко |
Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаления мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста. |
|
| Со стороны почек и мочевыводящей системы |
Часто |
Почечная недостаточность*. |
| Нечасто |
Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, нарушения мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, полиурия. |
|
| Редко |
Раздражение мочевого пузыря. |
|
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
Нечасто |
Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция. |
| Редко |
Расстройства яичек*, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы. |
|
| Врождённые, семейные и генетические расстройства |
Редко |
Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз. |
| Общие расстройства и реакции в месте введения |
Очень часто |
Лихорадка*, утомление, астения. |
| Часто |
Отёки (в т.ч. периферические), озноб, боль*, жар*. |
|
| Нечасто |
Нарушение общего физического состояния*, отёк лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистых оболочек*, боль в грудной клетке, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения, связанные с катетером*, ощущение жажды*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией*. |
|
| Редко |
Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в т.ч. хиатальная)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела. |
|
| Лабораторные показатели |
Часто |
Снижение массы тела. |
| Нечасто |
Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонение в анализе крови*, повышение уровня С-реактивного белка. |
|
| Редко |
Отклонение от нормы газов крови*, отклонение от нормы на электрокардиограмме (в т.ч. удлинение интервала QT)*, отклонение от нормы международного нормализованного отношения*, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях*, отклонение в анализе мочи*. |
|
| Процедурные осложнения |
Нечасто |
Падения, спутанность сознания. |
| Редко |
Трансфузионные реакции, переломы*, дрожь*, повреждение лица, повреждение суставов*, ожоги, разрыв кожи, боли, связанные с процедурой, радиационные поражения*. |
|
| Хирургические и медицинские процедуры |
Редко |
Активация макрофагов. |
*Группирование двух и более терминов MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности].
#Из пострегистрационных источников.
ªУхудшение состояния пациента — общий термин, определяемый как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.
Мантийноклеточная лимфома.
Профиль безопасности бортезомиба у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP), и у 242 пациентов, получавших ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R-CHOP), в целом был схож с профилем безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия указаны ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (˂ 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота случаев в обеих группах лечения указывает на связь этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, лихорадки, пневмонии, стоматита и заболеваний волос более чем на 5 % по сравнению с применением у пациентов с множественной миеломой.
Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, с такой же или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, которые возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в группе лечения по схеме VcR-CAP и, по оценке исследователей, возможно или вероятно связанные с бортезомибом, с учетом опыта применения при исследованиях у пациентов с множественной миеломой. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частота определялась как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.
Таблица 8
| Системы органов |
Частота |
Побочная реакция |
| Инфекции и инвазии |
Очень часто |
Пневмония*. |
| Часто |
Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с осложнениями со стороны глаз), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес*. |
|
| Редко |
Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония. |
|
| Со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения*. |
| Редко |
Панцитопения*. |
|
| Со стороны иммунной системы |
Часто |
Гиперчувствительность*. |
| Редко |
Анафилактическая реакция. |
|
| Со стороны обмена веществ, метаболизма |
Очень часто |
Снижение аппетита. |
| Часто |
Гипокалиемия*, нарушение уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости. |
|
| Редко |
Синдром лизиса опухоли. |
|
| Со стороны психики |
Часто |
Нарушения сна*. |
| Со стороны нервной системы |
Очень часто |
Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*. |
| Часто |
Невропатии*, моторная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. синкопе), энцефалопатия*, головокружение*, дисгевзия*, сенсорно-моторная периферическая нейропатия, вегетативная нейропатия. |
|
| Редко |
Нарушения вегетативной нервной системы. |
|
| Со стороны органов зрения |
Часто |
Нарушение зрения*. |
| Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата |
Часто |
Дизакузия (в т.ч. тиннитус)*. |
| Редко |
Вертиго*, снижение слуха (вплоть до глухоты). |
|
| Со стороны сердца |
Часто |
Фибрилляция сердца (в т.ч. предсердная), аритмия*, сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков*. |
| Редко |
Сердечно-сосудистые нарушения (в т.ч. кардиогенный шок). |
|
| Со стороны сосудистой системы |
Часто |
Артериальная гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия. |
| Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения |
Часто |
Одышка*, кашель*, икота. |
| Редко |
Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый). |
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор. |
| Часто |
Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, боль в ротоглотке*, гастрит*, язвы полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная и в области селезёнки)*, заболевания полости рта*. |
|
| Редко |
Колит (в т.ч. вызванный Clostridium difficile)*. |
|
| Со стороны печени и желчевыводящих путей |
Часто |
Гепатотоксичность (в т.ч. нарушения функции печени). |
| Редко |
Печеночная недостаточность. |
|
| Со стороны кожи и подкожных тканей |
Очень часто |
Заболевания волос*. |
| Часто |
Зуд*, дерматит*, сыпь*. |
|
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
Часто |
Мышечные спазмы*, боль в мышечно-скелетной системе*, боль в конечностях. |
| Со стороны почек и мочевыводящей системы |
Часто |
Инфекции мочевыводящих путей*. |
| Общие нарушения и реакции в месте введения |
Очень часто |
Лихорадка*, утомление, астения. |
| Часто |
Отёки (в т.ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, жар*. |
|
| Лабораторные показатели |
Часто |
Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, снижение массы тела, увеличение массы тела. |
*Группирование двух и более терминов MedDRA.
Описание отдельных побочных реакций.
Реактивация вируса Herpes zoster.
Множественная миелома. Противовирусную профилактику проводили 26 % пациентов, получавших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднисоном. Частота случаев опоясывающего герпеса в этой группе составила 17 % у пациентов, не получавших противовирусные препараты, по сравнению с 3 % у пациентов, получавших противовирусные препараты. Мантийноклеточная лимфома. Противовирусную профилактику проводили у 137 пациентов из 240 (57 % пациентов), получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий герпес в этой группе наблюдался у 10,7 % пациентов, не получавших противовирусные препараты, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших противовирусные препараты.
Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ).
Мантийноклеточная лимфома. Сообщалось о случаях инфекции гепатитом В со смертельным исходом у 0,8 % пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон), и у 0,4 % пациентов (n = 1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднисон). Общая частота случаев гепатита В была схожей в обеих группах лечения (0,8 % в группе VcR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP).
Периферическая нейропатия при комбинированном лечении.
Множественная миелома. В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном с талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. таблицу 9).
Таблица 9.
Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в ходе индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН.
| Показатели периферической нейропатии |
IFM-2005-01 |
MMY-3010 |
||
| VDDx (N = 239) |
VcDx (N = 239) |
TDx (N = 126) |
VcTDx (N = 130) |
|
| Частота ПН (%) |
||||
| Все степени ПН |
3 |
15 |
12 |
45 |
| ≥ II степени ПН |
1 |
10 |
2 |
31 |
| ≥ III степени ПН |
˂ 1 |
5 |
0 |
5 |
| Прерывание лечения из-за ПН (%) |
˂ 1 |
2 |
1 |
5 |
VDDx — винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx — бортезомиб, дексаметазон; TDx — талидомид, дексаметазон; VcTDx — бортезомиб, талидомид, дексаметазон.
Периферическая нейропатия включает: периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.
Мантлеклеточная лимфома. В таблице 10 приведена частота возникновения периферической нейропатии, наблюдавшейся в исследовании LYM-3002 при применении бортезомиба в сочетании с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (R-CAP).
Таблица 10.
Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантлеклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН.
| Показатели периферической нейропатии |
VcR-CAP (N = 240) |
R-CHOP (N = 242) |
| Частота ПН (%) |
||
| Все степени ПН |
30 |
29 |
| ≥ II степени ПН |
18 |
9 |
| ≥ III степени ПН |
8 |
4 |
| Прерывание лечения из-за ПН (%) |
2 |
˂1 |
VcR-CAP — бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднисон; R-CHOP — ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон.
Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.
Пациенты пожилого возраста с mantle cell-лимфомой
В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 года, а 10,4 % — ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте 75 лет и старше хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьёзных побочных реакций составлял 68 % в группе VcR-CAP по сравнению с 42 % в группе R-CHOP.
Известные различия профиля безопасности бортезомиба при внутривенном и подкожном применении
В ходе исследования III фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, боли в животе, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12–15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже на 10 %, а частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии была ниже на 8 %. У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, коррекция дозы потребовалась 2 пациентам.
У 2 пациентов (1 %) были серьёзные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения. Частота летальных случаев в ходе лечения составляла 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота летальных случаев вследствие прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.
Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы
В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие по меньшей мере у 25 % пациентов, преимущественно включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдалась у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua
Срок годности.
3 года.
После растворения лекарственное средство можно хранить при температуре не выше 25 °С в помещении с нормальным освещением в оригинальном флаконе или шприце в течение не более 8 часов.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке, в защищённом от света месте, при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.
Несовместимость.
Не следует смешивать это лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».
Упаковка.
По 1 мг во флаконе. По 1 флакону в картонной упаковке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производители.
Сінтон Іспанія, С.Л.
Сінтон с.р.о.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Улица К/Кастелло, no1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.
Брненска 32/ср. 597, Бланьско, 67801, Чешская Республика.