Bortezomib

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Bortezomib

SkÅ ad:

substancja czynna: bortezomib;

1 butelka zawiera bortezomibu 1 mg;

substancje pomocnicze: manitol (E 421).

Postać leku. Proszek do sporzÄ dzania roztworu do wstrzykiwaÅ„.

GÅ‚ówne cechy fizykochemiczne: biaÅ‚a lub prawie biaÅ‚a tabletka liofilizowana lub proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Å rodki przeciwnowotworowe i immunomodulujÄ ce. Å rodki przeciwnowotworowe. Inne Å rodki przeciwnowotworowe. Inhibitory proteasomów. Bortezomib. Kod ATCL01X G01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Bortezomib to inhibitor proteasomu, który hamuje działanie proteasomu 26S o charakterze chymotrypsynopodobnym w komórkach ssaków. Proteasom 26S to duży kompleks białkowy uczestniczący w rozkładzie kluczowych białek. Ten szlak odgrywa podstawową rolę w regulacji obiegu określonych białek, dzięki czemu utrzymywany jest wewnątrzkomórkowy homeostaz. Hamowanie proteasomu 26S prowadzi do zahamowania proteolizy i uruchamia szereg reakcji prowadzących do apoptozy.

Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec proteasomu. Przy stężeniu 10 μM bortezomib nie hamuje żadnego z dużej liczby przebadanych receptorów i proteaz oraz jest ponad 1500 razy bardziej selektywny wobec proteasomu niż wobec enzymów. Kinetykę hamowania proteasomu określono in vitro; bortezomib odłączał się od proteasomu z okresem półtrwania (t½) wynoszącym 20 minut, co wskazuje na odwracalność hamowania proteasomu przez bortezomib. Hamując proteasom, bortezomib wpływa na komórki nowotworowe na wiele sposobów, w tym poprzez zmianę białek regulacyjnych kontrolujących cykl komórkowy oraz aktywację czynnika jądrowego NF-kB. Hamowanie proteasomu prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. NF-kB to czynnik transkrypcyjny, którego aktywacja jest niezbędna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, w tym wzrostu i przeżycia komórek, angiogenezy, interakcji „komórka–komórka” oraz metastazowania. W przypadku szpiczaka bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczakowych do interakcji z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego. Badania wykazały, że bortezomib jest toksyczny dla wielu typów komórek nowotworowych oraz że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na wywołaną przez bortezomib apoptozę niż komórki normalne. In vivo bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu wielu ludzkich nowotworów eksperymentalnych, w tym szpiczaka mniego.

Dane z badań wpływu bortezomibu in vitro, ex vivo oraz modeli na zwierzętach wskazują, że zwiększa on różnicowanie i aktywność osteoblastów oraz hamuje funkcję osteoklastów. Te efekty obserwowano u pacjentów z szpiczakiem mnym, którzy jednocześnie cierpieli na zaawansowaną chorobę osteolityczną i otrzymywali bortezomib.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po wewnątrzżylnym podaniu bolusowym dawek 1,0 mg/m² oraz 1,3 mg/m² u 11 pacjentów ze szpiczakiem mnym i klirensie kreatyniny powyżej 50 ml/min średni maksymalny poziom stężenia pierwszej dawki bortezomibu w osoczu wynosił odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Przy kolejnych dawkach średni maksymalny poziom stężenia bortezomibu w osoczu wynosił od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² oraz od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m².

Rozkład. Średni objętość rozkładu (Vd) bortezomibu wynosił od 1659 do 3294 litrów po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnym. Wskazuje to na znaczny rozkład bortezomibu w tkankach obwodowych. Przy stężeniach bortezomibu w zakresie 0,01–1,0 μg/ml wiązanie leku z białkami krwi wynosiło 83%. Frakcja bortezomibu związana z białkami osocza nie zależała od stężenia.

Metabolizm. In vitro metabolizm bortezomibu zachodził głównie za pośrednictwem enzymów cytochromu P450: 3A4, 2C19 oraz 1A2. Główną drogą metabolizmu jest deborowanie prowadzące do dwóch metabolitów, które następnie ulegają hydroksylacji do innych metabolitów. Metabolity po deborowaniu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.

Eliminacja. Średni okres półtrwania (T1/2) bortezomibu po wielokrotnym podaniu wynosił od 40 do 193 godzin. Bortezomib jest eliminowany szybciej po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi dawkami. Średni całkowity klirens wynosił odpowiednio 102 i 112 l/h po pierwszej dawce 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² oraz od 15 do 32 l/h i od 18 do 32 l/h po kolejnych dawkach 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m².

Osoby szczególne.

Naruszenie funkcji wątroby. Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu fazy I w pierwszym cyklu leczenia u 60 pacjentów, głównie z nowotworami litymi, o różnym stopniu zaburzeń funkcji wątroby; dawki bortezomibu wahały się od 0,5 do 1,3 mg/m².

Umiarkowane zaburzenia funkcji wątroby nie zmieniały AUC bortezomibu w porównaniu z normalną funkcją wątroby. Średnie wartości AUC bortezomibu zwiększały się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U tych pacjentów zaleca się modyfikację dawki oraz staranne monitorowanie w trakcie leczenia.

Naruszenie funkcji nerek. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u pacjentów o różnym stopniu niewydolności nerek, podzielonych według wartości klirensu kreatyniny (CrCL) na następujące grupy: normalny (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n = 12), lekki (CrCL = 40–59 ml/min/1,73m², n = 10), umiarkowany (CrCL = 20–39 ml/min/1,73m², n = 9) oraz ciężki (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n = 3). Do badania włączono również pacjentów poddawanych dializie, którym lek podawano po dializie (n = 8). Pacjentom podawano wewnątrznie dawkę bortezomibu 0,7–1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Działanie bortezomibu (standardyzowana dawka AUC i Cmax) było porównywalne we wszystkich grupach.

Wiek. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu określono po podaniu bortezomibu 2 razy w tygodniu w formie wewnątrzżylnych wstrzyknięć bolusowych w dawce 1,3 mg/m² u 104 pacjentów w wieku dziecięcym (2–16 lat) z ostrym białaczką limfoblastyczną lub ostrą białaczką mieloidyczną. Zgodnie z danymi analizy farmakokinetyki populacyjnej, wartość klirensu bortezomibu wzrastała wraz ze zwiększaniem powierzchni ciała. Średnia geometryczna (% CV) klirensu wynosiła 7,79 (25%) l/h/m², objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wynosiła 834 (39%) l/m², a okres półtrwania – 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu na powierzchnię ciała inne dane demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały klinicznie istotnego wpływu na wartość klirensu bortezomibu. Wartości klirensu bortezomibu u dzieci po skorygowaniu na powierzchnię ciała były porównywalne z wartościami u dorosłych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Wielopostaciowa szpiczakowa, w połączeniu z melflanem i prednizonem, leczenie pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii i u których nie można przeprowadzić wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem hematopochodnych komórek macierzystych (terapia pierwszej linii).

Postępująca wielopostaciowa szpiczakowa, jako monoterapia lub w połączeniu z pegylowanym doksorubicyną liposomalną lub dexametazonem, leczenie pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii i u których przeprowadzono przeszczepienie hematopochodnych komórek macierzystych lub którzy nie są kandydatami do przeszczepienia (terapia drugiej linii).

Postępująca wielopostaciowa szpiczakowa, w połączeniu z dexametazonem lub dexametazonem i talidomidem, leczenie pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii i którzy są kandydatami do wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem hematopochodnych komórek macierzystych (terapia indukcyjna).

Chłoniak typu mantowego, w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem, leczenie pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii i którzy nie są kandydatami do przeszczepienia hematopochodnych komórek macierzystych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na bortezomib, bor lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Ostre rozlane zmiany infiltryacyjne płuc i osierdzia.

W przypadku stosowania Bortezomibu w połączeniu z innymi lekami należy zapoznać się z instrukcjami do tych leków w celu uzyskania dodatkowych przeciwwskazań.

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne ostrzeżenia. Bortezomib jest lekiem cytotoksycznym. Należy zachować ostrożność podczas przygotowywania i stosowania. Zaleca się stosowanie rękawic i odzieży ochronnej w celu zapobiegania kontaktowi z skórą. Należy ściśle przestrzegać odpowiednich metod aseptyki podczas pracy z Bortezomibem, ponieważ lek nie zawiera konserwantów.

Zanotowano przypadki śmiertelne spowodowane przypadkowym podaniem do przestrzeni podpajęczynówkowej (intratekalnie) bortezomibu. Bortezomib należy stosować wyłącznie dożylnie.

NIE STOSOWAĆ BORTEZOMIBU INTRATEKALNIE.

Instrukcja przygotowania roztworu. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.

Przed zastosowaniem zawartość każdego fiolki należy rozpuścić w 1 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Rozpuszczenie proszku liofilizowanego następuje w mniej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór powinien być klarowny i bezbarwny, o pH 4–7. Przygotowany roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek i barwy przed zastosowaniem. Jeśli obecne są cząstki lub zmienił się kolor, roztwór nie powinien być stosowany.

Unieszkodliwianie nieużywanego lub przedawnionego leku.

Lek przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Należy zminimalizować uwalnianie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie wolno wyrzucać do ścieków ani do odpadów komunalnych. Do unieszkodliwiania należy stosować tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli jest dostępny. Wszystkie nieużywane leki lub odpady powinny być unieszkodliwiane zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Ponieważ CYP2D6 ma niewielki wpływ na metabolizm bortezomibu, u osób wolnych metabolizatorów tego enzymu nie oczekuje się zmian w ogólnym rozkładzie leku.

Badania interakcji leków oraz ocena wpływu klotekonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (po dożylnej aplikacji) wykazały wzrost AUC bortezomibu średnio o 35 % (90 % CI [1,032 do 1,772]). Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie stanu pacjentów otrzymujących bortezomib równocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klotekonazol, rytonawir).

Badania wpływu omeprazolu, silnego inhibitora CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (po dożylnej aplikacji) nie wykazały istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu.

W badaniach wpływu ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, stwierdzono zmniejszenie AUC bortezomibu (po dożylnej aplikacji) średnio o 45 %. Dlatego jednoczesne stosowanie bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital oraz ekstrakt z zielonego jemiołusza) nie jest zalecane, ponieważ skuteczność bortezomibu może być obniżona.

Ocena wpływu dexametazonu, słabego induktora CYP3A4, nie wykazała istotnych zmian farmakokinetyki bortezomibu.

Badania interakcji leków oraz wpływ melflanu i prednizonu na farmakokinetykę bortezomibu (po dożylnej aplikacji) wykazały wzrost AUC bortezomibu średnio o 17 %, co nie ma znaczenia klinicznego.

W trakcie badań klinicznych u chorych na cukrzycę, którzy stosowali doustne leki hipoglikemizujące, odnotowano przypadki hipoglikemii i hiperglikemii. Pacjenci stosujący doustne leki przeciwcukrzycowe powinni kontrolować poziom glukozy we krwi i dostosowywać dawkę leków przeciwcukrzycowych podczas leczenia Bortezomibem.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Jeśli Bortezomib jest stosowany w połączeniu z innymi lekami, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z instrukcjami do tych leków. W przypadku stosowania talidomidu należy zwrócić szczególną uwagę na diagnostykę ciąży oraz środki antykoncepcyjne.

Zastosowanie do opon mózgowo-rdzeniowych. Zanotowano przypadki śmiertelne w wyniku przypadkowego dożylnego podania bortezomibu do opon mózgowo-rdzeniowych. Bortezomib należy stosować wyłącznie dożylnie. NIE STOSOWAĆ BORTEZOMIBU DO OPON MÓZGOWO-RDZENIOWYCH.
Powikłania ze strony przewodu pokarmowego. Leczenie Bortezomibem może bardzo często powodować toksyczność przewodu pokarmowego, w tym nudności, biegunkę, zaparcia i wymioty. Zgłaszano przypadki niedrożności jelit (częstość określona jako rzadka), dlatego pacjentów z zaparciem należy stale monitorować.

Powikłania hematologiczne. Hematologiczna toksyczność (trombocytopenia, neutropenia i anemia) występuje bardzo często podczas terapii bortezomibem. W badaniach stosowania bortezomibu u pacjentów z nawrotową szpiczakiem plazmatycznym oraz w ramach terapii kombinowanej z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (schemat leczenia VcR-CAP) u pacjentów z nieleczoną pierwotnie chłoniakiem typu mantelowego, jednym z najczęstszych hematologicznych skutków ubocznych była odwracalna trombocytopenia. Najniższy poziom płytek krwi obserwowano zazwyczaj w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem. Liczba płytek krwi wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. Nie zaobserwowano kumulatywnej trombocytopenii. Średnio najniższa zmierzona liczba płytek krwi wynosiła około 40% wartości wyjściowej w badaniach monoterapii bortezomibem u pacjentów z szpiczakiem plazmatycznym oraz 50% w badaniach u pacjentów z chłoniakiem typu mantelowego. U pacjentów z postępującym szpiczakiem plazmatycznym ciężkość trombocytopenii była związana z liczbą płytek krwi przed leczeniem: przy początkowym poziomie płytek krwi < 75 000/μl u 90% z 21 pacjentów liczba płytek krwi wynosiła ≤ 25 000/μl w trakcie badań, w tym u 14% < 10 000/μl, natomiast przy początkowym poziomie płytek krwi > 75 000/μl tylko u 14% z 309 pacjentów liczba płytek krwi wynosiła ≤ 25×10⁹/l. U pacjentów z chłoniakiem typu mantelowego wyższa częstość trombocytopenii ≥ stopnia 3 obserwowano w grupie otrzymującej bortezomib (VcR-CAP) niż w grupie leczonej według schematu R-CHOP (rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winikryszcyna i prednizon). Ogólna częstość występowania krwawień wszystkich stopni ciężkości, jak również krwawień co najmniej 3 stopnia ciężkości, była podobna w obu grupach. W grupie leczonej według schematu VcR-CAP 22,5% pacjentów wymagało przetaczania osocza bogatopłytkowego w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP. Zgłaszano przypadki krwawień przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowych związanych ze stosowaniem bortezomibu. Dlatego liczbę płytek krwi należy kontrolować przed podaniem każdej dawki leku Bortezomib. Należy wstrzymać terapię Bortezomibem, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 000/μl przy monoterapii lub do ≤ 30 000/μl podczas stosowania w połączeniu z meloflanem i prednizonem. Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia Bortezomibem, szczególnie w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej trombocytopenii oraz obecności czynników ryzyka krwawień. Podczas terapii lekiem Bortezomib należy często wykonywać pełny morfologię krwi z różnicowaniem leukocytów i liczbą płytek krwi. Należy rozważyć możliwość przetaczania osocza bogatopłytkowego, jeśli jest to klinicznie uzasadnione. U pacjentów z chłoniakiem typu mantelowego obserwowano przypadki odwracalnej neutropenii między cyklami leczenia, nie zaobserwowano kumulatywnej neutropenii. Najniższą liczbę leukocytów obserwowano zazwyczaj w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem. Liczba leukocytów wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem nowego cyklu. W trakcie badania stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu mantelowego czynnik stymulujący kolonie otrzymywało 78% pacjentów w grupie leczonej według schematu VcR-CAP oraz 61% pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią są narażeni na zwiększone ryzyko infekcji, należy ich monitorować pod kątem objawów infekcji i podejmować odpowiednie działania lecznicze. W celu leczenia toksyczności hematologicznej należy rozważyć zastosowanie czynnika stymulującego kolonie granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia zostało opóźnione kilkukrotnie, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego kolonie granulocytów.

Reaktywacja wirusa Herpes zoster. Należy rozważyć konieczność profilaktyki przeciwwirusowej u pacjentów leczonych Bortezomibem. W trakcie badań III fazy u pacjentów z nieleczonym szpiczakiem plazmatycznym ogólna częstość reaktywacji wirusa Herpes zoster (opórnica pospolita) była wyższa w grupie pacjentów otrzymujących kombinację Bortezomib + meloflan + prednizon (14%) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących kombinację meloflan + prednizon (4%).

Wśród pacjentów z chłoniakiem typu mantelowego częstość występowania opórnicy wyniosła 6,7% w grupie leczonej według schematu VcR-CAP oraz 1,2% w grupie leczonej według schematu R-CHOP.

Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).
Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem rytyksymabu w połączeniu z Bortezomibem należy przeprowadzić badanie HBV u pacjentów z czynnikami ryzyka. Należy dokładnie monitorować nosicieli HBV oraz pacjentów z wywiadem zapalenia wątroby B pod kątem objawów klinicznych i wskaźników laboratoryjnych zarówno w trakcie, jak i po leczeniu kombinowanym rytyksymabem i Bortezomibem. Należy rozważyć możliwość profilaktyki przeciwwirusowej.

Postępująca wielofocalna leukoenkefalopatia (PML). Bardzo rzadko zgłaszano przypadki infekcji wirusem Johna Cunninghama, prowadzące do PML z letalnym skutkiem u pacjentów leczonych bortezomibem. Pacjenci, u których zdiagnozowano PML, wcześniej lub równocześnie z bortezomibem otrzymywali terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML zdiagnozowano w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia bortezomibem. Należy regularnie badać pacjentów pod kątem pojawienia się nowych lub pogorszenia istniejących objawów neurologicznych, które mogą wskazywać na PML, którą należy uwzględnić w różnicowaniu chorób układu nerwowego centralnego (CNS). W przypadku podejrzenia PML należy skierować pacjenta do lekarza z doświadczeniem w leczeniu postępującej wielofocalnej leukoenkefalopatii i podjąć niezbędne działania diagnostyczne. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy odstawić leczenie Bortezomibem.

Neuropatia obwodowa. Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z neuropatią obwodową, głównie czuciową. Jednak zgłaszano przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej, z lub bez neuropatii obwodowej czuciowej. Zazwyczaj częstość występowania neuropatii obwodowej osiąga maksimum w 5. cyklu leczenia bortezomibem.

Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów neuropatii, takich jak uczucie pieczenia, hiperestezja, hipostezja, parestezje, dyskomfort, ból neuropatyczny lub osłabienie.

W przypadku pojawienia się lub nasilenia neuropatii obwodowej pacjent powinien zostać poddany badaniu neurologicznemu; może być konieczna korekta dawki lub trybu stosowania. Neuropatię leczono środkami wspomagającymi.

Wymagany jest regularny nadzór nad objawami neuropatii spowodowanymi leczeniem, a także badanie neurologiczne pacjentów leczonych Bortezomibem w połączeniu z lekami związanymi z neuropatią (takimi jak talidomid); należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki lub odstawienia leczenia.

Oprócz neuropatii obwodowej możliwe jest wpływanie neuropatii autonomicznej na niektóre działania niepożądane, takie jak hipotensja ortostatyczna i ostre zaparcie z niedrożnością jelit. Informacje dotyczące neuropatii autonomicznej i jej wpływu na te działania niepożądane są ograniczone.
Drżenie mięśniowe. Znane są rzadkie przypadki występowania drgawek u pacjentów z wywiadem drgawek lub padaczki. W leczeniu pacjentów z jakimikolwiek czynnikami ryzyka wystąpienia drgawek należy zachować szczególną ostrożność.

Hipotensja. Terapia bortezomibem często wiąże się z hipotensją ortostatyczną/posturalną. W większości przypadków jest ona łagodna lub umiarkowana i obserwowana w całym okresie leczenia. Pacjenci, u których rozwijała się hipotensja ortostatyczna po podaniu bortezomibu (dożylnie), nie mieli objawów hipotensji ortostatycznej przed leczeniem bortezomibem. Większość pacjentów wymagała leczenia hipotensji ortostatycznej, u mniejszej liczby pacjentów obserwowano przypadki omdleń. Hipotensja ortostatyczna/posturalna nie była jednoznacznie związana z dożylnym wlewem bortezomibu, mechanizm jej rozwoju jest nieznany. Może być związany z neuropatią autonomiczną. Neuropatia autonomiczna może być związana ze stosowaniem bortezomibu lub bortezomib może nasilać stan podstawowy, w tym neuropatię cukrzycową lub amyloidalną. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wywiadem utraty przytomności i stosowaniem leków o działaniu hipotensyjnym, a także przy odwodnieniu spowodowanym biegunką lub wymiotami. W przypadku rozwoju hipotensji ortostatycznej zaleca się nawodnienie, podanie glikokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków; w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leków hipotensyjnych. Pacjentów należy poinstruować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku zawrotów głowy, stanu przedomdleń lub utraty przytomności.
Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES). Zgłaszano przypadki rozwoju PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. PRES jest rzadkim, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, którego objawami są drgawki, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, letargia, dezorientacja, ślepotę, inne zaburzenia neurologiczne i zaburzenia wzroku. W celu potwierdzenia rozpoznania przeprowadza się skanowanie mózgu, najlepiej z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku pojawienia się PRES należy odstawić leczenie Bortezomibem.

Niewydolność serca. W trakcie stosowania bortezomibu zgłaszano przypadki rozwoju lub nasilenia istniejącej niewydolności serca zastoinowego i/lub zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Rozwojowi objawów i objawów niewydolności serca może sprzyjać zatrzymanie płynów w organizmie. Pacjenci z czynnikami ryzyka lub chorobą serca powinni być pod nadzorem.

Wskaźniki EKG. W badaniach klinicznych obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia odcinka QT; przyczyna nie została ustalona.

Zaburzenia funkcji płuc. U pacjentów stosujących bortezomib rzadko obserwowano przypadki ostrych, rozlanych, naciekowych chorób płuc o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, zapalenie śródmiąższowe płuc, naciekanie płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Niektóre z tych przypadków miały śmiertelny skutek. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie prześwietlenia klatki piersiowej w celu uzyskania informacji o wyjściowym stanie płuc oraz porównania w przypadku potencjalnego zaburzenia funkcji płuc spowodowanego leczeniem.

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów płucnych (takich jak kaszel, duszność) należy szybko przeprowadzić diagnostykę i podjąć odpowiednie działania lecznicze. Należy rozważyć korzyści/ryzyko dalszego stosowania leku Bortezomib. W badaniach klinicznych dwóch pacjentów (z dwóch), którym podawano wysokie dawki cytarabiny (2 g/m² na dobę) w formie ciągłego 24-godzinnego wlewu z daunorubicyną i bortezomibem w przypadku nawrotu ostrej białaczki szpikowej, zmarło z powodu ARDS na początku cyklu leczenia. Dlatego konkretny tryb jednoczesnego stosowania z wysokimi dawkami cytarabiny (2 g/m² na dobę) w formie ciągłego 24-godzinnego wlewu nie jest zalecany.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z szpiczakiem plazmatycznym często występują zaburzenia funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów.
Zaburzenia funkcji wątroby. Bortezomib jest metabolizowany przez wątrobowe enzymy. U pacjentów ze średnim i ciężkim stopniem zaburzeń funkcji wątroby stężenie bortezomibu może wzrosnąć; tacy pacjenci powinni otrzymywać zmniejszone dawki i być dokładnie monitorowani pod kątem objawów toksyczności.

Reakcje ze strony wątroby. Rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby u pacjentów leczonych bortezomibem jednoczesnym z innymi lekami oraz u pacjentów z poważnymi współistniejącymi stanami medycznymi. Zgłaszano również przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię i zapalenie wątroby, które ustępowały po odstawieniu bortezomibu.

Zespół rozpadu guza. Ponieważ bortezomib jest środkiem cytotoksycznym, który może szybko zabijać komórki plazmatyczne guza, istnieje ryzyko powikłań związanych z zespołem rozpadu guza. Do grupy ryzyka należą przede wszystkim pacjenci z dużą masą guza przed rozpoczęciem leczenia. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów i podjęcie niezbędnych działań.

Ostrzeżenia dotyczące jednoczesnego stosowania innych leków. Pacjenci powinni być pod ścisłym nadzorem lekarza podczas stosowania bortezomibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas łączenia bortezomibu z substratami CYP3A4 lub CYP2C9.

Przed rozpoczęciem leczenia bortezomibem należy skorygować funkcję wątroby w przypadku jej zaburzeń oraz zachować ostrożność przy stosowaniu leków u pacjentów przyjmujących doustne środki hipoglikemiczne.

Potencjalne reakcje immunokompleksowe. Reakcje immunokompleksowe, takie jak choroba surowicza, poliartryt z wysypką i proliferacyjny gruczolakoróbki, obserwowano rzadko. Bortezomib należy odstawić w przypadku wystąpienia ciężkich reakcji.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn.

Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.
Ciąża.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania bortezomibu u kobiet w ciąży. Teratogenne właściwości bortezomibu nie zostały w pełni zbadane.

W badaniach przedklinicznych bortezomib w maksymalnych dawkach tolerowalnych nie wpływał na rozwój embrionalny szczurów i królików w okresie organogenezy. Badania rozwoju prenatalnego i postnatalnego u zwierząt nie były prowadzone. Bortezomib nie jest zalecany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia Bortezomibem. Jeśli Bortezomib jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia Bortezomibem, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie na płód.

Talidomid — lek o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodujący ciężkie wady wrodzone zagrażające życiu. Talidomid jest przeciwwskazany w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym. Pacjenci stosujący Bortezomib w połączeniu z talidomidem powinni przestrzegać wymagań dotyczących zapobiegania ciąży. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy również zapoznać się z instrukcją do talidomidu.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka matki, ale w celu zapobiegania rozwojowi ciężkich działań niepożądanych u dziecka kobietom nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia Bortezomibem.

Płodność.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu bortezomibu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Bortezomib ma umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami. Stosowanie leku Bortezomib bardzo często może być związane z uczuciem zmęczenia, często — z zawrotami głowy, hipotensją ortostatyczną/posturalną lub zaburzeniami widzenia, rzadko — z omdleniami. Dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami oraz unikać prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane przez wykwalifikowany personel medyczny.

Postępująca szpiczak mnogi (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii).

Monoterapia.

Zalecana dawka bortezomibu dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dni 12–21). Ten 3-tygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. W przypadku osiągnięcia pełnej odpowiedzi klinicznej zaleca się przeprowadzenie 2 dodatkowych cykli leczenia. Pacjentom z częściową odpowiedzią na leczenie, ale bez pełnej remisji, zaleca się kontynuację terapii Bortezomibem, jednak nie więcej niż 8 cykli. Między podaniem kolejnych dawek Bortezomibu musi upłynąć co najmniej 72 godziny.

Zalecenia dotyczące korekty dawki i wznowienia stosowania Bortezomibu jako monoterapii.

W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek niehematologicznego działania toksycznego stopnia III lub toksyczności hematologicznej stopnia IV, z wyjątkiem neuropatii, leczenie Bortezomibem należy wstrzymać. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie Bortezomibem można wznowić w dawce zmniejszonej o 25% (dawkę 1,3 mg/m² zmniejszyć do 1 mg/m²; dawkę 1 mg/m² zmniejszyć do 0,7 mg/m²). Jeśli objawy toksyczności nie ustępują lub powtarzają się podczas stosowania zmniejszonej dawki, należy rozważyć możliwość odstawienia Bortezomibu, chyba że korzyści z jego stosowania przewyższają ryzyko.

Ból neuropatyczny i/lub neuropatia obwodowa.

W przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i/lub neuropatii obwodowej dawkę leku należy dostosować zgodnie z tabelą 1. Bortezomib należy stosować u pacjentów z ciężką neuropatią w wywiadzie tylko po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Tabela 1

Zalecana* zmiana dawki w przypadku wystąpienia spowodowanej Bortezomibem neuropatii.

*Na podstawie zmian dawkowania w badaniach faz II i III oraz w okresie postmarketingowym w przypadku szpiczaka mnogiego.

** Instrumentalna codzienna aktywność obejmuje przygotowywanie posiłków, zakupy, korzystanie z telefonu itp.

*** Codzienna samoobsługę obejmuje kąpiel, ubieranie/rozubieranie się, jedzenie, korzystanie z toalety, przyjmowanie leków, nieobłożenie łóżkowe.

Leczenie skojarzone z pegolowanym doksorubicyną liposomalną.

Zalecana dawka bortezomibu u dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała podawana dożylnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dni 12–21). Ten 3-tygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Między podaniem kolejnych dawek Bortezomibu musi upłynąć co najmniej 72 godziny.

Pegolowaną doksorubicynę liposomalną stosuje się w dawce 30 mg/m² w 4. dniu cyklu leczenia Bortezomibem w postaci 1-godzinnej infuzji dożylnej po wstrzyknięciu Bortezomibu.

Należy stosować do 8 cykli takiej terapii skojarzonej, o ile choroba nie postępuje i pacjenci dobrze tolerują leczenie. Pacjenci, którzy osiągnęli pełną remisję, mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle po osiągnięciu pełnej odpowiedzi, nawet jeśli wymaga to przeprowadzenia więcej niż 8 cykli leczenia. Pacjenci, u których poziom paraproteiny nadal spada po 8 cyklach, mogą również kontynuować leczenie tak długo, jak długo jest ono dobrze tolerowane i obserwuje się odpowiedź na leczenie.

Leczenie skojarzone z dexametazonem.

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała podawana dożylnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dni 12–21). Ten 3-tygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Między podaniem kolejnych dawek Bortezomibu musi upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon stosuje się doustnie w dawce 20 mg w dniu 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia Bortezomibem.

Pacjenci, u których po czterech cyklach obserwuje się odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby, mogą kontynuować leczenie tą kombinacją przez maksymalnie cztery dodatkowe cykle. W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących dexametazonu należy zapoznać się z instrukcją do leku.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek terapii skojarzonej dla pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim.

Zobacz zalecenia dotyczące modyfikacji dawki Bortezomibu w monoterapii, podane powyżej.

Nieleczony szpiczak mnogi u pacjentów, u których nie planuje się przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego.

Leczenie skojarzone z melflanem i prednizonem.

Bortezomib (bortezomib) należy podawać dożylnie w kombinacji z doustnym melflanem i doustnym prednizonem przez dziewięć 6-tygodniowych cykli leczenia (tabela 2). W cyklach 1–4 Bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu (dzień 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W cyklach 5–9 Bortezomib podaje się raz w tygodniu (dzień 1., 8., 22. i 29.). Między podaniem kolejnych dawek Bortezomibu musi upłynąć co najmniej 72 godziny.

Melflan i prednizon stosuje się doustnie w dniu 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia każdego cyklu.

Tabela 2

Zalecany schemat dawkowania Bortezomibu w leczeniu skojarzonym z melflanem i prednizonem.

M = melphalan, P = prednizon.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania i wznowienia terapii kombinowanej melphalanem i prednizonem.

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• liczba płytek musi wynosić ≥ 70×10⁹/l oraz bezwzględna liczba neutrofili musi wynosić ≥ 1,0×10⁹/l,
• niehematologiczna toksyczność musi powrócić do stopnia I lub do poziomu wyjściowego.

Tabela 3

Korekta dawki podczas kolejnych cykli terapii Bortezomibem w połączeniu z melphalanem i prednizonem.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących melfalanu i prednizonu należy odnieść się do instrukcji lekarskich dla tych leków.

Nieleczona szpiczakowa choroba plazmocytowa u pacjentów, u których planuje się przeszczepienie hematopoezyjnych komórek macierzystych (terapia indukcyjna).

Terapia skojarzona z dexametazonem.

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami Bortezomibu musi upłynąć co najmniej 72 godziny. Dexametazon stosuje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia Bortezomibem.

Zaleca się zastosowanie 4 cykli leczenia tą kombinacją.

Terapia skojarzona z dexametazonem i talidomidem.

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 17-dniową przerwą (dzień 12.–28.). Ten 4-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami Bortezomibu musi upłynąć co najmniej 72 godziny. Dexametazon stosuje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia Bortezomibem.

Talidomid stosuje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1.–14. cyklu; w przypadku dobrej tolerancji leku dawkę należy zwiększyć do 100 mg na dobę w dniach 15.–28. cyklu, a następnie dawkę można zwiększyć do 200 mg na dobę począwszy od drugiego cyklu (patrz tabela 4).

Zaleca się zastosowanie 4 cykli leczenia. Pacjentom, u których stwierdzono co najmniej częściową odpowiedź na leczenie, zaleca się wykonanie dodatkowych 2 cykli terapii.

Tabela 4

Zalecany schemat dawkowania Bortezomibu w połączeniu z dexametazonem i talidomidem u pacjentów z nieleczoną szpiczakową chorobą plazmocytową, u których planuje się przeszczepienie hematopoezyjnych komórek macierzystych.

Dx = dexametason; T = talidomid.

a Dawkę talidomidu należy zwiększyć do 100 mg od 3. tygodnia 1. cyklu, jeśli dawka 50 mg była dobrze tolerowana, oraz do 200 mg, jeśli dawka 100 mg była dobrze tolerowana.

b Pacjentom, u których po 4 cyklach leczenia stwierdzono częściową odpowiedź, można podać maksymalnie 6 cykli leczenia.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia.

Zobacz tabelę 1 w celu dostosowania dawki w przypadku wystąpienia neuropatii.

W przypadku konieczności stosowania Bortezomibu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, w celu uzyskania informacji dotyczących modyfikacji dawki tych leków w przypadku wystąpienia toksyczności, należy odnieść się do instrukcji dołączonych do tych leków. Nieleczona chłoniak osłonkowy.

Kombinowana terapia z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (schemat leczenia VcR-CAP).

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12–21). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami Bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny. Stosować 6 cykli leczenia. Pacjentom, u których odpowiedź na leczenie została po raz pierwszy stwierdzona w trakcie 6. cyklu, zaleca się podanie 2 dodatkowych cykli terapii.

Leki podawane dożylnie w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu leczenia Bortezomibem: rytyksymab w dawce 375 mg/m², cyklofosfamid – 750 mg/m², doksorubicyna – 50 mg/m².

Prednizolon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m² w dniach 1, 2, 3, 4 i 5 każdego cyklu leczenia Bortezomibem.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem osłonkowym.

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• liczba płytek powinna wynosić ≥ 100 000 komórek/μl, a bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/μl,
• liczba płytek powinna wynosić ≥ 75 000 komórek/μl u pacjentów z zażeraniem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony,
• poziom hemoglobiny ≥ 8 g/dl,
• toksyczność pozahematologiczna powinna wrócić do stopnia I lub stanu wyjściowego.

Należy wstrzymać leczenie Bortezomibem w przypadku wystąpienia dowolnej toksyczności pozahematologicznej ≥ stopnia III (z wyjątkiem neuropatii) związanej ze stosowaniem Bortezomibu lub toksyczności hematologicznej ≥ stopnia III. Zobacz tabelę 5 w celu uzyskania zaleceń dotyczących modyfikacji dawek.

W leczeniu toksyczności hematologicznej można stosować czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia było wielokrotnie opóźniane, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów. Należy ocenić potrzebę przetaczania masy płytek w leczeniu trombocytopenii.

Tabela 5

Modyfikacja dawki podczas terapii u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem osłonkowym.

Jeśli Bortezomib jest stosowany w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, należy również zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi tych leków w odniesieniu do modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia toksyczności.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Nie ma obecnie danych wskazujących na potrzebę dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Nie przeprowadzono badań stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy są kandydatami do intensywnej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych krwi. Dlatego nie można udzielić rekomendacji dotyczących dostosowania dawki u tej grupy pacjentów.

W badaniu stosowania bortezomibu u pacjentów z nieleczonym limfoma pierścieniastą komórkową zakres wieku u 42,9% pacjentów wynosił 65–74 lata, a u 10,4% ≥ 75 lat. Pacjenci w wieku 75 lat i starsi gorzej tolerowali leczenie w obu grupach (schematy VcR-CAP oraz R-CHOP).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby leczenie Bortezomibem należy rozpocząć od dawki 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia, z możliwością późniejszego stopniowego zwiększenia dawki do 1,0 mg/m² lub zmniejszenia do 0,5 mg/m², w zależności od tolerancji leku przez pacjenta.

Tabela 6

Rekomendacje dotyczące modyfikacji dawki początkowej Bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

AST — aspartaminotransferaza; UGN — górna granica normy.

* Na podstawie klasyfikacji stopni ciężkości zaburzeń funkcji wątroby (łagodne, umiarkowane i ciężkie) Grupy Roboczej ds. Dysfunkcji Narządów Narodowego Instytutu Raka [USA].

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Niewydolność nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (klirens kreatyniny > 20 ml/min/1,73 m²) nie wpływa na farmakokinetykę bortezomibu, dlatego nie jest wymagana korekta dawek u tej grupy pacjentów. Nie wiadomo, czy ciężki stopień niewydolności nerek wpływa na farmakokinetykę bortezomibu (klirens kreatyniny < 20 ml/min/1,73 m²). Ponieważ dializa może zmniejszyć stężenie bortezomibu, lek należy podawać po zabiegu dializy.

Sposób stosowania.

Bortezomib stosuje się drogą dożylną. Przypadkowe podanie leku do przestrzeni podpajęczynówkowej prowadziło do skutku śmiertelnego. Roztwór bezpośrednio po przygotowaniu należy podawać w formie 3–5-sekundowej bolusowej iniekcji dożylnej przez cewnik żylny obwodowy lub centralny, po czym po iniekcji należy wypłukać cewnik 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Między podaniem kolejnych dawek Bortezomibu musi upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bortezomibu u dzieci (do 18. roku życia). Obecnie dostępne dane są niewystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy. U pacjentów przekroczenie zalecanej dawki więcej niż dwukrotnie wiązało się z ostrym obniżeniem ciśnienia tętniczego oraz trombocytopenią zakończoną skutkiem śmiertelnym.

Leczenie. Nie znano specyficznego antydota na bortezomib. W przypadku przedawkowania zaleca się dokładne monitorowanie wskaźników hemodynamiki (terapia infuzyjna, leki wazopresyjne i/lub izotropowe) oraz temperatury ciała.

Niepożądane działania

Ciężkie niepożądane działania, o których rzadko zgłaszano podczas leczenia bortezomibem, to niewydolność serca, zespół lizy guza, nadciśnienie płucne, odwracalny zespół encefalopatii tylnej (PRES), ostre dyfuzyjne zmiany infiltracyjne w płucach oraz rzadko — neuropatia autonomiczna. Najczęstszymi niepożądanymi działaniami podczas leczenia bortezomibem są nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, osłabienie, gorączka, trombocytopenia, anemia, neutropenia, neuropatia obwodowa (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszony apetyt, duszność, wysypka, ogniskowy liszaj pospolity oraz mięśniowe bóle.

Mieloma mnoga

Niepożądane działania wymienione w tabeli 7 uznaje się za możliwe powiązane z zastosowaniem bortezomibu. Dane dotyczące tych niepożądanych działań pochodzą od 5476 pacjentów, z których 3996 otrzymywało bortezomib w dawce 1,3 mg/m². Ogółem bortezomib stosowano u 3974 pacjentów leczonych z powodu mieloma mnoga. Niepożądane działania pogrupowano według narządów i układów oraz częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (> 1/10), często (≥ 1/100 — < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 — < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 — < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie niepożądane działania wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia. Do tabeli włączono również niepożądane działania, których nie zaobserwowano w trakcie badań klinicznych, ale o których zgłoszono w okresie postmarketingowym.

Tabela 7

*Grupowanie dwóch lub więcej terminów MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities].

#Z danych po marketingu.

ªPogorszenie stanu pacjenta – ogólny termin definiowany jako utrata masy ciała o więcej niż 5%, obniżenie apetytu, złe odżywianie i brak aktywności fizycznej, często kojarzone ze odwodnieniem, depresją, dysfunkcją immunologiczną i niskim poziomem cholesterolu. Pogorszenie stanu pacjenta nie jest odrębną chorobą czy zespołem; raczej są to niemieszkalne objawy podstawowego stanu fizycznego, psychicznego lub psychospołecznego.

Mantle cell lymphoma.

Profil bezpieczeństwa bortezomibu u 240 pacjentów z limfoma komórek osłonkowych, którzy otrzymywali bortezomib w dawce 1,3 mg/m² w połączeniu z rytyksymabą, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (VcR-CAP), oraz u 242 pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymabę, cyklofosfamid, doksorubicynę, winkrystinę i prednizolon (R-CHOP), był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z szpiczakiem mnogim; główne różnice przedstawiono poniżej. Dodatkowymi reakcjami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania bortezomibu w ramach terapii skojarzonej (VcR-CAP) były infekcja wirusem zapalenia wątroby B (˂ 1%) oraz niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobna częstość występowania w obu grupach leczenia sugeruje, że te reakcje niepożądane nie są związane wyłącznie z bortezomibem. Stosowanie bortezomibu u pacjentów z limfomą komórek osłonkowych wiązało się z co najmniej o 5% wyższą częstością występowania reakcji hematologicznych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia, limfopenia), neuropatii obwodowej czuciowej, nadciśnienia tętniczego, gorączki, zapalenia płuc, stomatytu oraz zaburzeń włosów w porównaniu do stosowania u pacjentów z szpiczakiem mnogim.

Reakcje niepożądane występujące z częstością ≥ 1%, o podobnej lub wyższej częstości w grupie leczonej według schematu VcR-CAP, które możliwe lub prawdopodobnie były związane z lekami wchodzącmi w skład terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP, przedstawiono w tabeli 8. Podano również reakcje niepożądane obserwowane w grupie leczonej według schematu VcR-CAP, które według oceny badaczy możliwe lub prawdopodobnie były związane z bortezomibem, biorąc pod uwagę doświadczenie zastosowania u pacjentów z szpiczakiem mnogim w trakcie badań klinicznych. Reakcje niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (> 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie reakcje niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 8

*Grupowanie dwóch lub więcej terminów MedDRA.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Reaktywacja wirusa ospy półgęsi (Herpes zoster).

Chłoniak plazmacytarny (szczególnie mnogi mięsak plazmacytarny). Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 26 % pacjentów otrzymujących kombinację bortezomibu z melflanem i prednizonem. Częstość występowania ospy półgęsi w tej grupie wynosiła 17 % u pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3 % u pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe. Chłoniak okrężny. Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57 % pacjentów), którzy otrzymywali bortezomib w ramach terapii kombinowanej według schematu VcR-CAP. Ospa półgęsi występowała u 10,7 % pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3,6 % u pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.

Reaktywacja oraz zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).

Chłoniak okrężny. O zakażeniach wirusem zapalenia wątroby typu B zakończonych śmiercią donoszono u 0,8 % pacjentów (n = 2) w grupie otrzymującej leczenie według schematu R-CHOP (rytuximab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykryszyna i prednizon) oraz u 0,4 % pacjentów (n = 1) otrzymujących bortezomib w ramach terapii kombinowanej według schematu VcR-CAP (rytuximab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon). Ogólna częstość występowania zapalenia wątroby typu B była podobna w obu grupach leczonych (0,8 % w grupie VcR-CAP vs. 1,2 % w grupie R-CHOP).

Neuropatia obwodowa w trakcie leczenia skojarzonego.

Mnogi mięsak plazmacytarny. W trakcie badań, w których bortezomib był stosowany jako leczenie indukcyjne w kombinacji z dexametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz z dexametazonem i talidomidem (badanie MMY-3010), obserwowano neuropatię obwodową (patrz tabela 9).

Tabela 9.

Częstość występowania neuropatii obwodowej (PN) w trakcie leczenia indukcyjnego według stopnia toksyczności oraz konieczności przerwania leczenia z powodu PN.

VDDx — winkrystryna, doksorubicyna, dexametazon; VcDx — bortezomib, dexametazon; TDx — talidomid, dexametazon; VcTDx — bortezomib, talidomid, dexametazon.

Neuropatia obwodowa obejmuje: neuropatię obwodową, neuropatię obwodową ruchową, neuropatię obwodową czuciową oraz polineuropatię.

Lymphoma chłoniakowata. W tabeli 10 przedstawiono częstość występowania neuropatii obwodowej obserwowanej w badaniu LYM-3002 z zastosowaniem bortezomibu w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CAP).

Tabela 10.

Częstość występowania neuropatii obwodowej (PN) w badaniu stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem pierścieniastokomórkowym według stopnia toksyczności oraz konieczności przerwania leczenia z powodu PN.

VcR-CAP — bortezomib, rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizolon; R-CHOP — rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyyna i prednizolon.

Neuropatia obwodowa obejmuje: obwodową neuropatię czuciową, neuropatię obwodową, obwodową neuropatię ruchową i obwodową neuropatię czuciowo-ruchową.

Pacjenci starsi z limfomą typu mantelowego

W grupie leczonej według schematu VcR-CAP wiek 42,9 % pacjentów wynosił 65–74 lata, a 10,4 % — ≥ 75 lat. Choć pacjenci w wieku 75 lat i starsi gorzej tolerowali stosowanie obu schematów leczenia, wskaźnik częstości poważnych działań niepożądanych wyniósł 68 % w grupie VcR-CAP w porównaniu do 42 % w grupie R-CHOP.

Znane różnice w profilu bezpieczeństwa bortezomibu przy podawaniu dożylnym i podskórnie.

W badaniu fazy III u pacjentów, którym podawano bortezomib podskórnie, częstość występowania działań niepożądanych leczenia o nasileniu III stopnia lub wyższym była o 13 % niższa w porównaniu z pacjentami, którym podawano bortezomib dożylnie, a także o 5 % niższa była częstość przerwania leczenia bortezomibem. Ogólna częstość występowania biegunki, bólu w dolnej części brzucha, bólu brzucha, stanów osłabienia, infekcji dróg oddechowych górnych oraz neuropatii obwodowych była o 12–15 % niższa w grupie podskórnej w porównaniu z grupą dożylną. Również częstość występowania neuropatii obwodowych III stopnia lub wyższego była niższa o 10 %, a częstość przerwania terapii z powodu neuropatii obwodowej była niższa o 8 %. U 6 % pacjentów wystąpiły reakcje w miejscu podania podskórnego, głównie zaczerwienienie. Objawy ustępowały średnio w ciągu 6 dni, modyfikacja dawki była potrzebna u 2 pacjentów.

U 2 pacjentów (1 %) wystąpiły poważne reakcje: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia. Częstość zgonów podczas leczenia wyniosła 5 % w grupie podskórnej i 7 % w grupie dożylnej. Częstość zgonów z powodu postępu choroby w grupie podskórnej wyniosła 18 % i 9 % w grupie dożylnej.

Powtórne leczenie pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego.

W badaniu z zastosowaniem bortezomibu jako powtórnego leczenia z udziałem 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, u których wcześniej stwierdzono co najmniej częściową odpowiedź na leczenie zawierające bortezomib, działania niepożądane wszystkich stopni nasilenia występujące u co najmniej 25 % pacjentów obejmowały głównie trombopenię (55 %), neuropatię (40 %), anemię (37 %), biegunkę (35 %) i zaparcia (28 %). Neuropatia obwodowa wszystkich stopni nasilenia i neuropatia obwodowa ≥ III stopnia obserwowano odpowiednio u 40 % i 8,5 % pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy zastosowaniu tego produktu leczniczego. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego do Państwowego Centrum Ekspertyz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

3 lata.

Po rozcieńczeniu produkt leczniczy można przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w pomieszczeniu o normalnym oświetleniu w oryginalnym fiolce lub strzykawce przez nie więcej niż 8 godzin.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie należy mieszać tego produktu leczniczego z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

1 mg w fiolce. 1 fiolka w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producenci.

Sintón Hiszpania, S.L.

Sintón s.r.o.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ulica K/Castello, no1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.

Brnenska 32/sr. 597, Blansko, 67801, Republika Czeska.