Bortezomib

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BortezoVista (BortezoVista)

Composición:

Principio activo: bortezomib;

1 frasco contiene 1 mg de bortezomib;

Excipientes: manitol (E 421).

Forma farmacéutica. Polvo para concentrado para solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: tableta liofilizada o polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Otros agentes antineoplásicos. Inhibidores del proteasoma. Bortezomib. Código ATC: L01XG01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. Bortezomib es un inhibidor del proteasoma que suprime la actividad quimotripsina-like del proteasoma 26S en células de mamíferos. El proteasoma 26S es un complejo proteico grande que participa en la degradación de proteínas clave. Esta vía desempeña un papel fundamental en la regulación del reciclaje de proteínas específicas, manteniendo así la homeostasis celular. La inhibición del proteasoma 26S provoca la supresión de la proteólisis y desencadena una cascada de reacciones que conducen al apoptosis.

Bortezomib es altamente selectivo frente al proteasoma. A una concentración de 10 µM, bortezomib no inhibe ninguno de los numerosos receptores y proteasas evaluados, y es más de 1500 veces más selectivo frente al proteasoma que frente a otras enzimas. La cinética de inhibición del proteasoma se ha calculado in vitro; bortezomib se disocia del proteasoma con una t½ de 20 minutos, demostrando así que la inhibición del proteasoma por bortezomib es reversible. Al provocar la inhibición del proteasoma, bortezomib afecta a las células cancerosas mediante múltiples vías, incluyendo la alteración de proteínas reguladoras que controlan el ciclo celular y la activación del factor nuclear NF-kB. La inhibición del proteasoma conduce a la detención del ciclo celular y al apoptosis. NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos del desarrollo tumoral, incluyendo el crecimiento y supervivencia celular, la angiogénesis, la interacción célula-célula y la metástasis. En el mieloma múltiple, bortezomib afecta la capacidad de las células de mieloma para interactuar con el microambiente de la médula ósea. Los estudios experimentales han demostrado que bortezomib es tóxico para muchos tipos de células cancerosas y que las células tumorales son más sensibles al apoptosis inducido por bortezomib que las células normales. In vivo, bortezomib provoca una desaceleración del crecimiento de múltiples tumores humanos experimentales, incluyendo el mieloma múltiple.

Los datos de estudios sobre el efecto de bortezomib in vitro, ex vivo y en modelos animales indican que aumenta la diferenciación y actividad de los osteoblastos y suprime la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple que también padecían enfermedad osteolítica avanzada y que recibieron tratamiento con bortezomib.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración intravenosa en bolo de dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m² a 11 pacientes con mieloma múltiple y depuración de creatinina superior a 50 ml/min, la concentración máxima media en plasma tras la primera dosis de bortezomib fue de 57 y 112 ng/ml, respectivamente. Con dosis posteriores, la concentración máxima media de bortezomib en plasma osciló entre 67 y 106 ng/ml para la dosis de 1,0 mg/m² y entre 89 y 120 ng/ml para la dosis de 1,3 mg/m².

Disposición. El volumen medio de distribución (Vd) de bortezomib oscila entre 1659 y 3294 litros tras la administración única o múltiple de 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² a pacientes con mieloma múltiple. Esto indica que bortezomib se distribuye ampliamente en los tejidos periféricos. A concentraciones de bortezomib entre 0,01 y 1,0 µg/ml, la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas es del 83 %. La fracción de bortezomib unida a proteínas plasmáticas no depende de la concentración.

Metabolismo. In vitro, el metabolismo de bortezomib se realiza principalmente por enzimas del citocromo P450, específicamente CYP3A4, CYP2C19 y CYP1A2. La vía principal del metabolismo es la desboronación, que genera dos metabolitos, los cuales posteriormente se hidroxilan a otros metabolitos. Los metabolitos desboronados son inactivos como inhibidores del proteasoma 26S. Eliminación. La semivida media (T½) de bortezomib tras administraciones múltiples oscila entre 40 y 193 horas. Bortezomib se elimina más rápidamente tras la primera dosis en comparación con dosis posteriores. La depuración total media fue de 102 y 112 l/h tras la primera dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente, y osciló entre 15 y 32 l/h y entre 18 y 32 l/h tras dosis posteriores de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente.

Grupos especiales de pacientes.

Alteraciones hepáticas. El impacto de las alteraciones hepáticas sobre la farmacocinética de bortezomib se evaluó en un estudio de Fase I durante el primer ciclo de tratamiento, con 60 pacientes predominantemente con tumores sólidos y diferentes grados de alteración hepática; las dosis de bortezomib variaron entre 0,5 y 1,3 mg/m².

La alteración hepática moderada no modificó el AUC de bortezomib en comparación con la función hepática normal. Los valores medios del AUC de bortezomib aumentaron aproximadamente un 60 % en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas y graves. Para estos pacientes se recomienda ajuste de la dosis y un monitoreo cuidadoso durante el tratamiento.

Alteraciones renales. Se realizaron estudios farmacocinéticos en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal, agrupados según el valor de la depuración de creatinina (CrCL): normal (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n = 12), leve (CrCL = 40–59 ml/min/1,73m², n = 10), moderada (CrCL = 20–39 ml/min/1,73m², n = 9) y grave (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n = 3). También se incluyeron pacientes en diálisis que recibieron la dosis tras la diálisis (n = 8). Se administró bortezomib intravenosamente en dosis de 0,7–1,3 mg/m² dos veces por semana. La exposición a bortezomib (AUC y Cmax estandarizados por dosis) fue comparable en todos los grupos.

Edad. Los parámetros farmacocinéticos de bortezomib se evaluaron tras la administración de bortezomib dos veces por semana mediante inyecciones intravenosas en bolo a una dosis de 1,3 mg/m² en 104 pacientes pediátricos (2–16 años) con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda. Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, el valor de depuración de bortezomib aumenta con el incremento del área de superficie corporal. La media geométrica (% CV) de la depuración fue de 7,79 (25 %) l/h/m², el volumen de distribución en estado de equilibrio fue de 834 (39 %) l/m² y el período de semivida fue de 100 (44 %) horas. Tras ajustar por el área de superficie corporal, otros parámetros demográficos como edad, peso y sexo no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre la depuración de bortezomib. Los valores de depuración de bortezomib en niños, ajustados por el área de superficie corporal, fueron comparables a los observados en adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Mieloma múltiple, en combinación con melfalán y prednisona, tratamiento para pacientes que no han recibido tratamiento previo y para quienes no se puede realizar quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (tratamiento de primera línea).

Mieloma múltiple progresivo, como monoterapia o en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada o dexametasona, tratamiento para pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento y que han sido sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas o que no son candidatos para trasplante (tratamiento de segunda línea).

Mieloma múltiple progresivo, en combinación con dexametasona o con dexametasona y talidomida, tratamiento para pacientes que no han recibido tratamiento previo y que son candidatos para quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción).

Linfoma de células del manto, en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona, tratamiento para pacientes que no han recibido tratamiento previo y que no son candidatos para trasplante de células madre hematopoyéticas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al bortezomib, al boro o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Enfermedades pulmonares o pericárdicas difusas agudas e infiltrativas.

Cuando se utilice BortezoVista en combinación con otros medicamentos, véanse las instrucciones de uso médico de dichos medicamentos para conocer contraindicaciones adicionales.

Precauciones especiales.

Advertencias generales. BortezoVista es un medicamento citotóxico. Por tanto, debe tenerse precaución en su preparación y administración. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para evitar el contacto con la piel. Deben seguirse estrictamente los métodos asépticos adecuados en el manejo de BortezoVista, ya que el medicamento no contiene conservantes.

Se han registrado casos fatales por administración intratecal inadvertida de bortezomib. BortezoVista debe administrarse únicamente por vía intravenosa.

NO ADMINISTRAR BORTEZOVISTA POR VÍA INTRATECAL.

Instrucciones para la preparación de la solución. La preparación de la solución debe realizarse únicamente por personal médico cualificado.

Antes de su uso, el contenido de cada vial debe disolverse en 1 ml de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos. Tras la disolución, 1 ml de solución contiene 1 mg de bortezomib. La solución obtenida debe ser transparente e incolora, con un pH entre 4 y 7. La solución preparada debe examinarse visualmente antes de su administración para comprobar la ausencia de partículas y su color incoloro. Si están presentes partículas o si ha cambiado el color, no se debe utilizar la solución.

Eliminación del medicamento no utilizado o caducado.

Solo para uso único. Debe minimizarse la liberación del medicamento al medio ambiente. El medicamento no debe eliminarse por aguas residuales ni en la basura doméstica. Para su eliminación debe utilizarse un sistema de recogida de residuos, si está disponible. Todos los medicamentos no utilizados o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Estudios in vitro han demostrado que el bortezomib es un inhibidor débil de las isoformas del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dado que CYP2D6 tiene poca influencia en el metabolismo del bortezomib, no se espera un cambio en la distribución general del fármaco en metabolizadores lentos de esta enzima.

Los estudios de interacción medicamentosa y la evaluación del efecto del ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (después de administración intravenosa) mostraron un aumento medio del AUC del bortezomib del 35 % (IC del 90 % [1,032 a 1,772]). Por lo tanto, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes que reciben bortezomib junto con inhibidores potentes de CYP3A4 (como ketoconazol, ritonavir).

Los estudios sobre el efecto del omeprazol, un inhibidor potente de CYP2C19, sobre la farmacocinética del bortezomib (después de administración intravenosa) no mostraron un impacto significativo sobre la farmacocinética del bortezomib.

Durante los estudios sobre el efecto de la rifampicina, un inductor potente de CYP3A4, se observó una reducción media del AUC del bortezomib (después de administración intravenosa) del 45 %. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de bortezomib con inductores potentes de CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y extracto de hipérico), ya que la eficacia del bortezomib podría reducirse.

La evaluación del efecto de la dexametasona, un inductor débil de CYP3A4, no mostró cambios significativos en la farmacocinética del bortezomib.

Los estudios de interacción medicamentosa y el efecto del melfalán y la prednisona sobre la farmacocinética del bortezomib (después de administración intravenosa) mostraron un aumento medio del AUC del bortezomib del 17 %, lo cual no es clínicamente relevante.

Durante estudios clínicos en pacientes con diabetes mellitus que tomaban hipoglucemiantes orales, se han registrado casos de hipoglucemia e hiperglucemia. Los pacientes que toman medicamentos antidiabéticos orales deben controlar los niveles de glucosa en sangre durante el tratamiento con BortezoVista y ajustar la dosis de los medicamentos antidiabéticos según sea necesario.

Características de uso.

Si BortezoVist se utiliza en combinación con otros medicamentos, antes de iniciar el tratamiento se debe consultar las instrucciones de uso de estos medicamentos. Si se utiliza talidomida, debe prestarse especial atención al diagnóstico de embarazo y a los métodos anticonceptivos.

Administración intratecal. Se han registrado casos fatales por administración intratecal accidental del fármaco bortezomib. BortezoVist debe administrarse únicamente por vía intravenosa. NO ADMINISTRAR BORTEZOVIST POR VÍA INTRATECAL.
Complicaciones gastrointestinales. El tratamiento con BortezoVist puede provocar con muy frecuencia toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos. Se han notificado casos de obstrucción intestinal (frecuencia definida como no frecuente), por lo que los pacientes con estreñimiento deben estar bajo vigilancia médica.

Complicaciones hematológicas. La toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia) es muy frecuente durante la terapia con bortezomib. En estudios clínicos de bortezomib en pacientes con mieloma múltiple recurrente y en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP) en pacientes con linfoma linfocítico folicular no tratado previamente, una de las reacciones hematológicas más frecuentes fue trombocitopenia reversible. El recuento más bajo de plaquetas generalmente se observó al día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib. El recuento de plaquetas volvió a los niveles basales antes del inicio de un nuevo ciclo. No se observó trombocitopenia acumulativa. En promedio, el recuento mínimo de plaquetas fue aproximadamente del 40 % del valor inicial en estudios de monoterapia con bortezomib en pacientes con mieloma múltiple, y del 50 % en estudios con pacientes con linfoma linfocítico folicular. En pacientes con mieloma progresivo, la gravedad de la trombocitopenia se relacionó con el recuento de plaquetas previo al tratamiento: con un nivel inicial de plaquetas < 75.000/µL, el 90 % de 21 pacientes tuvieron recuentos ≤ 25.000/µL durante el estudio, incluyendo el 14 % con niveles < 10.000/µL; mientras que con un nivel inicial > 75.000/µL, solo el 14 % de 309 pacientes tuvieron recuentos ≤ 25×10⁹/L. En pacientes con linfoma linfocítico folicular, se observó una mayor frecuencia de trombocitopenia de grado ≥ 3 en el grupo que recibió bortezomib (VcR-CAP) en comparación con el grupo que recibió tratamiento según el esquema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). La frecuencia total de hemorragias de cualquier grado de gravedad, así como de hemorragias de grado ≥ 3, fue similar en ambos grupos. En el grupo VcR-CAP, el 22,5 % de los pacientes requirió transfusión de plaquetas frente al 2,9 % en el grupo R-CHOP. Se han notificado casos de hemorragias gastrointestinales e intracraneales asociadas con el uso de bortezomib. Por lo tanto, se debe controlar el recuento de plaquetas antes de cada dosis de BortezoVist. Se debe suspender la terapia con BortezoVist si el recuento de plaquetas disminuye a < 25.000/µL en monoterapia o a ≤ 30.000/µL cuando se utiliza en combinación con melfalán y prednisona. Se debe evaluar la relación riesgo-beneficio del tratamiento con BortezoVist, especialmente en caso de trombocitopenia moderada o grave y en presencia de factores de riesgo de hemorragia. Durante el tratamiento con BortezoVist, se debe realizar con frecuencia un hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos y plaquetas. Se debe considerar la posibilidad de transfundir concentrado de plaquetas si clínicamente está justificado. En pacientes con linfoma linfocítico folicular se han observado casos de neutropenia reversible entre ciclos de tratamiento, sin evidencia de neutropenia acumulativa. El recuento más bajo de leucocitos generalmente se observó al día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib. El recuento de leucocitos volvió a los niveles basales antes del inicio de un nuevo ciclo. En un estudio con bortezomib en pacientes con linfoma linfocítico folicular, el 78 % de los pacientes en el grupo VcR-CAP y el 61 % en el grupo R-CHOP recibieron factor estimulante de colonias. Dado que los pacientes con neutropenia tienen un riesgo aumentado de infecciones, se debe vigilar la aparición de signos de infección y tomar las medidas terapéuticas adecuadas. Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, se debe considerar el uso del factor estimulante de colonias granulocítico. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se retrasa varias veces, se debe considerar la posibilidad de usar profilácticamente el factor estimulante de colonias granulocítico.

Reactivación del virus Herpes zoster. Se debe considerar la necesidad de profilaxis antiviral en pacientes tratados con BortezoVist. En estudios de fase III en pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente, la frecuencia total de reactivación del virus Herpes zoster (herpes zóster) fue mayor en el grupo que recibió BortezoVist + melfalán + prednisona (14 %) en comparación con el grupo que recibió melfalán + prednisona (4 %).
En pacientes con linfoma linfocítico folicular, la frecuencia de herpes zóster fue del 6,7 % en el grupo VcR-CAP y del 1,2 % en el grupo R-CHOP.

Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB).
Antes de iniciar el tratamiento con rituximab en combinación con BortezoVist, se debe realizar un análisis del VHB en pacientes con factores de riesgo. Los portadores del VHB y los pacientes con antecedentes de hepatitis B deben vigilarse cuidadosamente por signos clínicos y alteraciones de laboratorio durante y después del tratamiento combinado con rituximab y BortezoVist. Se debe considerar la posibilidad de profilaxis antiviral.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Muy raramente se han notificado casos de infección por el virus de John Cunningham que causó LMP con desenlace fatal en pacientes tratados con bortezomib. Los pacientes con LMP habían recibido terapia inmunosupresora previamente o simultáneamente con bortezomib. La mayoría de los casos de LMP se diagnosticaron durante los primeros 12 meses después del inicio del tratamiento con bortezomib. Se debe examinar regularmente a los pacientes para detectar nuevos síntomas neurológicos o el empeoramiento de síntomas preexistentes que podrían indicar LMP, que debe considerarse en el diagnóstico diferencial de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Si se sospecha LMP, el paciente debe derivarse a un médico con experiencia en el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva y se deben tomar las medidas diagnósticas necesarias. Si se confirma el diagnóstico de LMP, el tratamiento con BortezoVist debe suspenderse.

Neuropatía periférica. El tratamiento con bortezomib se asocia muy frecuentemente con neuropatía periférica, principalmente sensitiva. Sin embargo, se han notificado casos de neuropatía motora grave, con o sin neuropatía periférica sensitiva. Generalmente, la frecuencia de neuropatía periférica alcanza su máximo en el quinto ciclo de tratamiento con bortezomib.
Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes para detectar síntomas de neuropatía, como sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, malestar, dolor neuropático o debilidad.
Si aparece o empeora la neuropatía periférica, los pacientes deben someterse a un examen neurológico; puede ser necesaria la modificación de la dosis o del régimen de administración. La neuropatía se trata con medidas de soporte.
Es necesario un seguimiento regular de los síntomas de neuropatía inducida por el tratamiento, así como un examen neurológico en pacientes que reciben BortezoVist en combinación con medicamentos asociados con neuropatía (como talidomida); se debe considerar la necesidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento.
Además de la neuropatía periférica, la neuropatía autonómica puede influir en ciertos efectos adversos, como hipotensión postural y estreñimiento agudo con obstrucción intestinal. La información sobre la neuropatía autonómica y su impacto en estos efectos adversos es limitada.

Convulsiones. Se han descrito casos infrecuentes de convulsiones en pacientes con antecedentes de convulsiones o epilepsia. Es necesaria especial precaución al tratar pacientes con factores de riesgo de convulsiones.

Hipotensión. La terapia con bortezomib se asocia frecuentemente con hipotensión postural/ortostática. En la mayoría de los casos, es de grado leve o moderado y ocurre durante todo el tratamiento. Los pacientes que desarrollaron hipotensión ortostática con bortezomib (intravenoso) no tenían síntomas previos de hipotensión ortostática antes del tratamiento. La mayoría de los pacientes requirieron tratamiento para la hipotensión ortostática, y un número menor experimentó episodios de síncope. La hipotensión ortostática/postural no estuvo claramente relacionada con la infusión en bolo de bortezomib; el mecanismo de su desarrollo es desconocido, pero podría estar relacionado con la neuropatía autonómica. Esta neuropatía puede estar asociada con el uso de bortezomib o este puede agravar una condición subyacente, como neuropatía diabética o amiloidea. Se debe tener precaución al tratar pacientes con antecedentes de pérdida de conciencia, uso de medicamentos con efecto hipotensor o deshidratación secundaria a diarrea o vómitos. En caso de hipotensión ortostática, se recomienda hidratación, administración de glucocorticoides y/o simpaticomiméticos; si es necesario, se debe reducir la dosis de medicamentos hipotensores. Los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad de consultar al médico si presentan mareos, sensación pre-síncope o pérdida de conciencia.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). Se han notificado casos de PRES en pacientes tratados con bortezomib. El PRES es un trastorno neurológico reversible y raro, cuyos síntomas incluyen convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, letargo, confusión mental, ceguera, otras alteraciones neurológicas y trastornos visuales. Para confirmar el diagnóstico, se debe realizar una imagen cerebral, preferiblemente mediante resonancia magnética (RM). Si se desarrolla PRES, el tratamiento con BortezoVist debe suspenderse.

Insuficiencia cardíaca. Se han notificado casos de desarrollo o empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva existente y/o disminución del volumen de eyección del ventrículo izquierdo con el uso de bortezomib. La retención de líquidos puede contribuir al desarrollo de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Los pacientes con factores de riesgo o enfermedad cardíaca deben estar bajo vigilancia.

Parámetros del ECG. Se han observado casos aislados de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos; la causa no se ha establecido.

Alteraciones pulmonares. En pacientes que recibieron bortezomib, raramente se han observado casos de enfermedades pulmonares difusas agudas de etiología desconocida, como neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Algunos de estos casos tuvieron desenlace fatal. Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda realizar una radiografía de tórax para obtener datos basales y compararlos en caso de alteraciones pulmonares relacionadas con el tratamiento.
Si aparecen nuevos síntomas pulmonares o empeoran los existentes (como tos, disnea), se debe realizar un diagnóstico rápido y tomar las medidas terapéuticas adecuadas. Se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio-riesgo del uso continuado de BortezoVist. En estudios clínicos, dos pacientes (de dos) que recibieron citarabina en dosis alta (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas junto con daunorrubicina y bortezomib en leucemia mieloide aguda recurrente fallecieron por SDRA al inicio del tratamiento. Por lo tanto, no se recomienda este régimen específico de combinación con citarabina en dosis alta (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas.

Alteraciones renales. Las alteraciones de la función renal son frecuentes en pacientes con mieloma múltiple. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes.

Alteraciones hepáticas. Bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves, la concentración de bortezomib puede aumentar; por lo tanto, estos pacientes deben tratarse con dosis reducidas y vigilarse cuidadosamente por signos de toxicidad.

Reacciones hepáticas. Raramente se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda en pacientes tratados con bortezomib junto con otros medicamentos y en pacientes con enfermedades médicas graves concomitantes. También se han notificado casos de aumento de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis, que desaparecieron tras la suspensión de bortezomib.

Síndrome de lisis tumoral. Dado que bortezomib es un agente citotóxico que puede destruir rápidamente células plasmáticas tumorales, existe riesgo de complicaciones relacionadas con el síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con mayor masa tumoral antes del tratamiento están en mayor riesgo. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes y la adopción de las medidas necesarias.

Precauciones con la administración concomitante de otros medicamentos. Los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia médica cuando se administre bortezomib junto con potentes inhibidores de CYP3A4. Se debe tener precaución al combinar bortezomib con sustratos de CYP3A4 o CYP2C9.
Antes de iniciar el tratamiento con bortezomib, se debe corregir la función hepática si está alterada y tener precaución en pacientes que toman medicamentos hipoglucemiantes orales.

Reacciones potencialmente mediadas por complejos inmunes. Se han observado con frecuencia no frecuente reacciones mediadas por complejos inmunes, como enfermedad del suero, poliartritis con erupción cutánea y glomerulonefritis proliferativa. Bortezomib debe suspenderse si ocurren reacciones graves.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en hombres y mujeres.
Hombres y mujeres en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de finalizarlo.

Embarazo.
No existen datos clínicos sobre el uso de bortezomib durante el embarazo. Las propiedades teratogénicas de bortezomib no han sido completamente estudiadas.
En estudios preclínicos, bortezomib en dosis máximas toleradas no afectó el desarrollo embrionario en ratas y conejos durante la organogénesis. No se han realizado estudios de desarrollo pre y postnatal en animales. BortezoVist no se recomienda durante el embarazo, excepto cuando el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con BortezoVist. Si BortezoVist se administra durante el embarazo o si el embarazo ocurre durante el tratamiento, el paciente debe informarse sobre el posible efecto perjudicial para el feto.
La talidomida es un medicamento con efecto teratogénico conocido en humanos que causa malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales. Está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad fértil. Los pacientes que reciben BortezoVist en combinación con talidomida deben cumplir con los requisitos de prevención del embarazo. Para más información, consulte también las instrucciones de uso de talidomida.

Lactancia.
No se sabe si bortezomib se excreta en la leche materna, pero para prevenir efectos adversos graves en el lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con BortezoVist.

Fertilidad.
No se han realizado estudios sobre el efecto de bortezomib en la fertilidad.

Capacidad para conducir y usar máquinas.
BortezoVist tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir y usar máquinas. El uso de BortezoVist se asocia muy frecuentemente con fatiga, frecuentemente con mareos, hipotensión ortostática/postural o alteraciones visuales, y raramente con síncope. Por lo tanto, los pacientes deben ser cautelosos al conducir o usar máquinas y deben evitar estas actividades si presentan estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. La preparación de la solución debe ser realizada únicamente por personal médico calificado.

Mieloma múltiple progresivo (pacientes que han recibido al menos una línea de terapia).

Monoterapia.

La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un intervalo de 10 días (días 12 a 21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Tras alcanzar una respuesta clínica completa, se recomienda realizar 2 ciclos adicionales de tratamiento. A los pacientes con respuesta parcial, pero sin remisión completa, se les recomienda continuar el tratamiento con BortezoVisto, pero no más de 8 ciclos en total. Entre las administraciones de dosis consecutivas de BortezoVisto deben transcurrir al menos 72 horas.

Recomendaciones para la ajuste de dosis y la reanudación del tratamiento con BortezoVisto como monoterapia.

Si se desarrolla cualquier efecto tóxico no hematológico de grado III o toxicidad hematológica de grado IV, excepto neuropatías, el tratamiento con BortezoVisto debe suspenderse. Tras la desaparición de los síntomas de toxicidad, el tratamiento con BortezoVisto puede reiniciarse con una dosis reducida en un 25 % (reducir la dosis de 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; reducir la dosis de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Si los síntomas de toxicidad no desaparecen o reaparecen durante la administración de la dosis reducida, se debe considerar la posibilidad de interrumpir definitivamente el tratamiento con BortezoVisto, salvo que los beneficios esperados superen claramente el riesgo.

Neuropatía dolorosa y/o neuropatía periférica.

En caso de aparición de dolor neuropático y/o neuropatía periférica, la dosis del medicamento debe ajustarse según la tabla 1. A los pacientes con antecedentes de neuropatía grave, BortezoVisto debe administrarse únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.

Tabla 1

Ajuste recomendado* de la dosis ante el desarrollo de neuropatía inducida por BortezoVisto.

*Basado en cambios de dosis en estudios de Fase II y III en mieloma múltiple y en el período poscomercialización.

** La actividad diaria instrumental incluye preparar comidas, hacer compras, usar el teléfono, etc.

*** El autocuidado diario incluye bañarse, vestirse/desvestirse, comer, usar el baño, tomar medicamentos y no guardar cama.

Terapia combinada con doxorrubicina liposomal pegilada.

La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Debe transcurrir al menos 72 horas entre la administración de dosis consecutivas de BortezoVist.

La doxorrubicina liposomal pegilada se administra a una dosis de 30 mg/m² el día 4 del ciclo de tratamiento con BortezoVist mediante infusión intravenosa de 1 hora tras la inyección de BortezoVist.

Se debe aplicar hasta 8 ciclos de esta terapia combinada si la enfermedad no progresa y los pacientes toleran bien el tratamiento. Los pacientes que alcancen una remisión completa pueden continuar el tratamiento durante al menos 2 ciclos más tras alcanzar la respuesta completa, incluso si esto requiere más de 8 ciclos de tratamiento. Los pacientes en quienes los niveles de paraproteína continúen descendiendo tras 8 ciclos también pueden continuar el tratamiento mientras este sea tolerado y se observe respuesta al mismo.

Terapia combinada con dexametasona.

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Debe transcurrir al menos 72 horas entre la administración de dosis consecutivas de BortezoVist.

La dexametasona se administra por vía oral a una dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento con BortezoVist.

Los pacientes que presenten respuesta al tratamiento o estabilización de la enfermedad tras cuatro ciclos pueden continuar con esta combinación durante un máximo de cuatro ciclos adicionales. Para obtener información adicional sobre la dexametasona, consulte las instrucciones de uso médico de este medicamento.

Recomendaciones para la ajuste de dosis en la terapia combinada para pacientes con mieloma múltiple progresivo.

Véanse las recomendaciones para el ajuste de la dosis de BortezoVist en monoterapia, indicadas anteriormente.

Mieloma múltiple no tratado en pacientes para quienes no se prevé trasplante de células madre hematopoyéticas.

Terapia combinada con melfalano y prednisona.

BortezoVist (bortezomib) debe administrarse por vía intravenosa en combinación con melfalano por vía oral y prednisona por vía oral durante nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas cada uno (tabla 2). En los ciclos 1-4, BortezoVist se administra dos veces por semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5-9, BortezoVist se administra una vez por semana (días 1, 8, 22 y 29). Debe transcurrir al menos 72 horas entre la administración de dosis consecutivas de BortezoVist.

El melfalano y la prednisona se administran por vía oral en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo.

Tabla 2

Régimen de dosificación recomendado de BortezoVist en terapia combinada con melfalano y prednisona.

M = melfalán, P = prednisona.

Recomendaciones sobre la corrección de la dosis y recuperación de la terapia combinada con melfalán y prednisona.

Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:

• la cuenta de plaquetas debe ser ≥ 70×10⁹/l y la cuenta absoluta de neutrófilos debe ser ≥ 1,0×10⁹/l,
• la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.

Tabla 3

Ajuste de la dosis durante los ciclos siguientes de tratamiento con Bortezomib Vistus en combinación con melfalán y prednisona.

Para obtener información adicional sobre melfalán y prednisona, se debe consultar las instrucciones para uso médico de estos medicamentos.

Mieloma múltiple no tratado en pacientes candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción).

Terapia combinada con dexametasona.

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un período de descanso de 10 días (días 12 a 21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de BortezoVisto debe transcurrir un mínimo de 72 horas. La dexametasona se administra por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con BortezoVisto.

Se deben administrar 4 ciclos de tratamiento con esta combinación.

Terapia combinada con dexametasona y talidomida.

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un período de descanso de 17 días (días 12 a 28). Este período de 4 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de BortezoVisto debe transcurrir un mínimo de 72 horas. La dexametasona se administra por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con BortezoVisto.

La talidomida se administra por vía oral a una dosis de 50 mg al día durante los días 1 a 14 del ciclo. Si el medicamento es bien tolerado, la dosis debe aumentarse a 100 mg al día durante los días 15 a 28 del ciclo. A partir del segundo ciclo, la dosis puede aumentarse hasta 200 mg al día (ver tabla 4).

Se deben administrar 4 ciclos de tratamiento. A los pacientes que presenten al menos una respuesta parcial al tratamiento se les recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia.

Tabla 4

Régimen de dosificación recomendado de BortezoVisto en combinación con dexametasona y talidomida en pacientes con mieloma múltiple no tratado, candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas.

Dx = dexametasona; T = talidomida.

a Aumentar la dosis de talidomida a 100 mg a partir de la 3.ª semana del 1.º ciclo si se tolera la dosis de 50 mg, y a 200 mg si se tolera la dosis de 100 mg.

b A los pacientes que presenten una respuesta parcial tras 4 ciclos de tratamiento, se puede administrar hasta un máximo de 6 ciclos de tratamiento.

Recomendaciones para la adaptación de la dosis en pacientes candidatos al trasplante.

Para la adaptación de la dosis en caso de aparición de neuropatías, véase la tabla 1.

Si es necesario administrar BortezoVista junto con otros agentes quimioterápicos, para obtener información sobre la adaptación de la dosis de estos medicamentos ante la aparición de toxicidad, debe consultarse las instrucciones de uso de dichos medicamentos. Linfoma de células del manto no previamente tratado.

Terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP).

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, por vía intravenosa, 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un período de descanso de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre administraciones consecutivas de BortezoVista deben transcurrir al menos 72 horas. Administrar 6 ciclos de tratamiento. A los pacientes en quienes la respuesta al tratamiento se haya demostrado por primera vez durante el 6.º ciclo de tratamiento, se recomienda administrar 2 ciclos adicionales de terapia.

Los medicamentos que se administran mediante infusión intravenosa el día 1 de cada ciclo de tratamiento de 3 semanas con BortezoVista son: rituximab a una dosis de 375 mg/m², ciclofosfamida a 750 mg/m² y doxorrubicina a 50 mg/m².

La prednisona se administra por vía oral a una dosis de 100 mg/m² los días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento con BortezoVista.

Recomendaciones para la adaptación de la dosis en pacientes con linfoma de células del manto no previamente tratado.

Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:

• el recuento de plaquetas debe ser ≥ 100.000 cél/µL y el recuento absoluto de neutrófilos debe ser ≥ 1.500 cél/µL,
• el recuento de plaquetas debe ser ≥ 75.000 cél/µL en pacientes con infiltración de médula ósea o con sequestro esplénico,
• el nivel de hemoglobina ≥ 8 g/dL,
• la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.

Debe suspenderse el tratamiento con BortezoVista ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica ≥ grado III (excepto neuropatía) relacionada con su administración, o ante la presencia de toxicidad hematológica ≥ grado III. Las recomendaciones para la adaptación de la dosis se indican en la tabla 5.

Para el tratamiento de la toxicidad hematológica se pueden utilizar factores estimulantes de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se ha retrasado varias veces, debe considerarse la posibilidad de utilizar de forma profiláctica un factor estimulante de colonias de granulocitos. Debe evaluarse la necesidad de transfusión de concentrado de plaquetas para el tratamiento de la trombocitopenia.

Tabla 5

Adaptación de la dosis durante el tratamiento en pacientes con linfoma de células del manto no previamente tratado.

Si BortezoVista se utiliza junto con otros agentes quimioterapéuticos, véanse también las instrucciones de uso de esos medicamentos respecto al ajuste de la dosis en caso de aparición de toxicidad.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada.

Actualmente no existen datos que indiquen la necesidad de ajuste de la dosis para pacientes de 65 años o más.

No se han realizado estudios sobre la administración de bortezomib en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple no tratado previamente, candidatos a quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas. Por tanto, no pueden darse recomendaciones sobre el ajuste de la dosis para este grupo de pacientes.

En un estudio de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, el 42,9 % de los pacientes tenían entre 65 y 74 años de edad y el 10,4 % tenían ≥ 75 años. Los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento en ambos grupos (regímenes VcR-CAP y R-CHOP).

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones leves de la función hepática. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves, el tratamiento con BortezoVista debe iniciarse con una dosis de 0,7 mg/m² durante el primer ciclo de tratamiento, aumentando progresivamente la dosis hasta 1,0 mg/m² o reduciéndola hasta 0,5 mg/m², según la tolerancia del paciente al medicamento.

Tabla 6

Recomendaciones sobre el cambio de las dosis iniciales de BortezoVista en pacientes con alteraciones de la función hepática.

AST — aspartato aminotransferasa; LSN — límite superior normal.

* Según la clasificación de grados de gravedad de alteración de la función hepática (leve, moderada y grave) del Grupo de Trabajo sobre Disfunción de Órganos del Instituto Nacional del Cáncer [EE. UU.].

Pacientes con alteración de la función renal.

La insuficiencia renal de grado leve a moderado (aclaramiento de creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) no influye en la farmacocinética del bortezomib, por lo que no se requiere ajuste de dosis en este grupo de pacientes. No se conoce si la insuficiencia renal grave afecta la farmacocinética del bortezomib (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min/1,73 m²). Dado que la diálisis puede reducir la concentración de bortezomib, el medicamento debe administrarse después del procedimiento de diálisis.

Vía de administración.

BortezoVista se administra mediante inyección intravenosa. La administración intratecal accidental del medicamento ha provocado desenlaces fatales. La solución debe administrarse inmediatamente después de su preparación mediante inyección intravenosa en bolo durante 3–5 segundos a través de un catéter venoso periférico o central, que debe lavarse posteriormente con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %. Entre la administración de dosis sucesivas de BortezoVista deben transcurrir al menos 72 horas.

Niños.

La seguridad y eficacia del bortezomib en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos disponibles hasta la fecha son insuficientes para establecer recomendaciones de dosificación en niños.

Sobredosificación.

Síntomas. En pacientes, la superación de la dosis recomendada en más del doble se ha asociado con una reducción aguda de la presión arterial y trombocitopenia con desenlace letal.

Tratamiento. No se conoce un antídoto específico para el bortezomib. En caso de sobredosificación, se recomienda un control riguroso de los parámetros hemodinámicos (terapia de infusión, fármacos vasopresores y/o inotrópicos) y de la temperatura corporal.

Reacciones adversas.

Como reacciones adversas graves, durante el tratamiento con bortezomib se han notificado de forma infrecuente insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), trastornos pulmonares difusos infiltrativos agudos y, raramente, neuropatía autonómica. Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con bortezomib son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, astenia, fiebre, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida la sensorial), cefalea, parestesia, disminución del apetito, disnea, erupciones cutáneas, herpes zóster y mialgia.

Miéloma múltiple.

Las reacciones adversas que se muestran en la tabla 7 se consideran posiblemente relacionadas con la administración de bortezomib. Los datos sobre estas reacciones adversas proceden de 5476 pacientes, de los cuales 3996 recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m². En total, 3974 pacientes con miéloma múltiple recibieron tratamiento con bortezomib. Las reacciones adversas se agrupan según los sistemas orgánicos y la frecuencia de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (> 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), infrecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000) y desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. También se incluyen reacciones adversas que no se observaron durante los estudios clínicos, pero que se han notificado en el período poscomercialización.

Tabla 7

*Agrupación de dos o más términos del diccionario MedDRA [Diccionario Médico para Actividades Regulatorias].

#De fuentes poscomercialización.

ªDeterioro del estado del paciente: término general definido como pérdida de peso superior al 5 %, disminución del apetito, mala alimentación e inactividad física, que frecuentemente se asocia con deshidratación, depresión, disfunción inmunitaria y niveles bajos de colesterol. El deterioro del estado del paciente no constituye una enfermedad ni un síndrome específicos; más bien, representa manifestaciones inespecíficas de un estado físico, mental o psicosocial subyacente.

Mieloma de células del manto.

El perfil de seguridad del bortezomib en 240 pacientes con mieloma de células del manto que recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m² en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (VcR-CAP), y en 242 pacientes que recibieron rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP), fue en general similar al perfil de seguridad observado en pacientes con mieloma múltiple; las principales diferencias se indican a continuación. Las reacciones adversas adicionales observadas con el uso de bortezomib en el régimen combinado (VcR-CAP) fueron infección por el virus de la hepatitis B (< 1 %) e isquemia miocárdica (1,3 %). La frecuencia similar de estos eventos en ambos grupos de tratamiento sugiere que estas reacciones adversas no están relacionadas únicamente con el bortezomib. El uso de bortezomib en pacientes con mieloma de células del manto se asoció con una mayor frecuencia (≥ 5 %) de reacciones adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía sensorial periférica, hipertensión arterial, fiebre, neumonía, estomatitis y trastornos del cabello, en comparación con su uso en pacientes con mieloma múltiple.

Las reacciones adversas con frecuencia ≥ 1 %, de frecuencia similar o mayor en el grupo tratado con VcR-CAP, que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con los medicamentos del régimen combinado VcR-CAP, se muestran en la tabla 8. También se incluyen las reacciones adversas observadas en el grupo tratado con VcR-CAP que, según evaluación de los investigadores, posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con bortezomib, basándose en la experiencia de uso en estudios con pacientes con mieloma múltiple. Las reacciones adversas se agrupan según sistemas orgánicos y frecuencia de aparición. La frecuencia se definió como: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y no conocidas (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se listan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 8

*Agrupación de dos o más términos MedDRA.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Reactivación del virus Herpes zoster.

Mieloma múltiple. La profilaxis antiviral se administró al 26 % de los pacientes que recibieron la combinación de bortezomib con melfalano y prednisona. La frecuencia de casos de herpes zóster en este grupo fue del 17 % en pacientes que no recibieron medicamentos antivirales, en comparación con el 3 % en pacientes que recibieron medicamentos antivirales. Linfoma de células del manto. La profilaxis antiviral se administró en 137 de 240 pacientes (57 % de los pacientes) que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen VcR-CAP. El herpes zóster se observó en el 10,7 % de los pacientes que no recibieron medicamentos antivirales, en comparación con el 3,6 % de los pacientes que recibieron medicamentos antivirales.

Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB).

Linfoma de células del manto. Se notificaron casos de infección por hepatitis B con desenlace fatal en el 0,8 % de los pacientes (n = 2) en el grupo que recibió tratamiento según el régimen R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y en el 0,4 % de los pacientes (n = 1) que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona). La frecuencia general de casos de hepatitis B fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,8 % en el grupo VcR-CAP frente al 1,2 % en el grupo R-CHOP).

Neuropatía periférica durante el tratamiento combinado.

\u003cMieloma múltiple.\u003e Durante los estudios en los que se utilizó bortezomib como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01) y con dexametasona y talidomida (estudio MMY-301010), se observó neuropatía periférica (véase la tabla 9).

Tabla 9.

Frecuencia de aparición de neuropatía periférica (NP) durante el tratamiento de inducción según grado de toxicidad y necesidad de interrupción del tratamiento por NP.

VDDx — vincristina, doxorrubicina, dexametasona; VcDx — bortezomib, dexametasona; TDx — talidomida, dexametasona; VcTDx — bortezomib, talidomida, dexametasona.

La neuropatía periférica incluye: neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía.

Linfoma de células del manto. En la tabla 10 se muestra la frecuencia de neuropatía periférica observada en el estudio LYM-3002 con bortezomib en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (R-CAP).

Tabla 10.

Frecuencia de casos de neuropatía periférica (NP) en el estudio de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, según grados de toxicidad y necesidad de interrupción del tratamiento debido a la NP.

VcR-CAP — bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona; R-CHOP — rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.

La neuropatía periférica incluye: neuropatía periférica sensorial, neuropatía periférica, neuropatía periférica motora y neuropatía periférica sensorimotora.

Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto

En el grupo tratado con VcR-CAP, el 42,9 % de los pacientes tenían entre 65 y 74 años, y el 10,4 % tenían ≥ 75 años. Aunque los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento con ambos regímenes, la frecuencia de reacciones adversas graves fue del 68 % en el grupo VcR-CAP frente al 42 % en el grupo R-CHOP.

Diferencias conocidas en el perfil de seguridad del bortezomib cuando se administra por vía intravenosa y subcutánea.

En un estudio de fase III, en pacientes a los que se administró bortezomib por vía subcutánea, la frecuencia de reacciones adversas de grado III o superior relacionadas con el tratamiento fue un 13 % menor en comparación con los pacientes que recibieron bortezomib por vía intravenosa, y también fue un 5 % menor la frecuencia de interrupciones del tratamiento con bortezomib. La frecuencia total de diarrea, dolor en la parte baja del abdomen, dolor abdominal, estados asténicos, infecciones de las vías respiratorias superiores y neuropatías periféricas fue un 12–15 % menor en el grupo de administración subcutánea en comparación con el grupo de administración intravenosa. Asimismo, la frecuencia de neuropatías periféricas de grado III o superior fue un 10 % menor, y la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica fue un 8 % menor. En el 6 % de los pacientes se observaron reacciones en el sitio de inyección subcutánea, principalmente eritema. En promedio, los síntomas desaparecieron en 6 días, y se requirió modificación de la dosis en 2 pacientes.

En 2 pacientes (1 %) se presentaron reacciones graves: 1 caso de prurito y 1 caso de eritema. La frecuencia de eventos letales durante el tratamiento fue del 5 % en el grupo de administración subcutánea y del 7 % en el grupo de administración intravenosa. La frecuencia de eventos letales debido a progresión de la enfermedad fue del 18 % en el grupo de administración subcutánea y del 9 % en el grupo de administración intravenosa.

Re-tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recurrente.

En un estudio sobre el uso de bortezomib como re-tratamiento, que incluyó a 130 pacientes con recurrencia de mieloma múltiple que previamente habían tenido al menos una respuesta parcial al tratamiento con bortezomib, las reacciones adversas de todos los grados de gravedad que ocurrieron en al menos el 25 % de los pacientes incluyeron principalmente trombocitopenia (55 %), neuropatía (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) y estreñimiento (28 %). La neuropatía periférica de todos los grados de gravedad y la neuropatía periférica ≥ grado III se observaron en el 40 % y 8,5 % de los pacientes, respectivamente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez.

3 años.

Después de la reconstitución, el medicamento puede conservarse a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar con iluminación normal, en el frasco o jeringa original durante un máximo de 8 horas.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original, en un lugar protegido de la luz, a una temperatura no superior a 25 ºC. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidad.

No se debe mezclar este medicamento con otros medicamentos, excepto los mencionados en la sección «Posología y forma de administración».

Envase.

1 mg por frasco. 1 frasco por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricantes.

Sintón España, S.L.

Sintón s.r.o.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle C/Castello, no1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.

Brnenska 32/sr. 597, Blansko, 67801, República Checa.