Bortezomib
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BortezoVista (BortezoVista)
Composizione:
Principio attivo: bortezomib;
1 flaconcino contiene 1 mg di bortezomib;
Eccipienti: mannitolo (E 421).
Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: compressa liofilizzata o polvere bianca o quasi bianca.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulanti. Agenti antineoplastici. Altri agenti antineoplastici. Inibitori del proteasoma. Bortezomib. Codice ATC L01X G01.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione. Bortezomib è un inibitore del proteasoma che inibisce l'attività di tipo chimotripsina del proteasoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteasoma 26S è un complesso proteico di grandi dimensioni coinvolto nella degradazione delle proteine chiave. Questo percorso svolge un ruolo fondamentale nella regolazione del turnover di specifiche proteine, contribuendo così al mantenimento dell'omeostasi cellulare. L'inibizione del proteasoma 26S induce l'arresto della proteolisi e innesta una cascata di reazioni che porta all'apoptosi.
Bortezomib è altamente selettivo per il proteasoma. Alla concentrazione di 10 µM, bortezomib non inibisce nessuno dei numerosi recettori e proteasi testati ed è oltre 1500 volte più selettivo per il proteasoma rispetto ad altri enzimi. La cinetica di inibizione del proteasoma è stata calcolata in vitro; bortezomib dissocia il proteasoma con un t½ di 20 minuti, dimostrando così che l'inibizione del proteasoma da parte di bortezomib è reversibile. Inibendo il proteasoma, bortezomib agisce sulle cellule tumorali attraverso molteplici meccanismi, tra cui la modulazione delle proteine regolatrici del ciclo cellulare e l'inibizione del fattore nucleare NF-kB. L'inibizione del proteasoma induce l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi. NF-kB è un fattore di trascrizione la cui attivazione è necessaria per molti aspetti dello sviluppo tumorale, inclusi la crescita e la sopravvivenza cellulare, l'angiogenesi, l'interazione "cellula-cellula" e le metastasi. Nel mieloma multiplo, bortezomib interferisce con la capacità delle cellule mielomatose di interagire con il microambiente del midollo osseo. Studi in vitro hanno dimostrato che bortezomib è tossico per molti tipi di cellule tumorali e che le cellule tumorali sono più sensibili all'apoptosi indotta da bortezomib rispetto alle cellule normali. In vivo, bortezomib induce un rallentamento della crescita di numerosi tumori umani sperimentali, inclusi il mieloma multiplo.
I dati degli studi sull'effetto di bortezomib in vitro, ex vivo e nei modelli animali indicano che questo farmaco aumenta la differenziazione e l'attività degli osteoblasti e inibisce la funzione degli osteoclasti. Questi effetti sono stati osservati anche in pazienti con mieloma multiplo che presentavano contemporaneamente malattia osteolitica in stadio avanzato e che assumevano bortezomib.
Farmacocinetica.
Assorbimento. Dopo somministrazione endovenosa in bolo di dosi pari a 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² a 11 pazienti con mieloma multiplo e clearance della creatinina superiore a 50 ml/min, la concentrazione media massima (Cmax) di bortezomib nel plasma dopo la prima dose è stata rispettivamente di 57 e 112 ng/ml. Con le dosi successive, la Cmax media di bortezomib nel plasma è variata tra 67 e 106 ng/ml per la dose di 1,0 mg/m² e tra 89 e 120 ng/ml per la dose di 1,3 mg/m².
Distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) di bortezomib varia tra 1659 e 3294 litri dopo somministrazione singola o ripetuta di 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² a pazienti con mieloma multiplo, indicando una marcata distribuzione del farmaco nei tessuti periferici. Alle concentrazioni di bortezomib comprese tra 0,01 e 1,0 µg/ml, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è pari all'83%. La frazione di bortezomib legata alle proteine del plasma non dipende dalla concentrazione.
Metabolismo. In vitro, il metabolismo di bortezomib è mediato principalmente dagli enzimi del citocromo P450 3A4, 2C19 e 1A2. Il principale percorso metabolico è la de-borilazione, che porta alla formazione di due metaboliti, successivamente idrossilati in altri metaboliti. I metaboliti de-borilati sono inattivi come inibitori del proteasoma 26S.
Eliminazione. L'emivita media (t½) di eliminazione di bortezomib dopo somministrazione ripetuta varia da 40 a 193 ore. L'eliminazione di bortezomib è più rapida dopo la prima dose rispetto alle dosi successive. Il clearance totale medio è stato di 102 e 112 l/ora dopo la prima dose di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente, mentre dopo le dosi successive si è attestato tra 15-32 l/ora per la dose di 1,0 mg/m² e tra 18-32 l/ora per la dose di 1,3 mg/m².
Popolazioni speciali.
Disfunzione epatica. L'effetto della disfunzione epatica sulla farmacocinetica di bortezomib è stato valutato in uno studio di Fase I durante il primo ciclo di trattamento, coinvolgendo 60 pazienti prevalentemente affetti da tumori solidi e con diversi gradi di compromissione epatica; le dosi di bortezomib variavano da 0,5 a 1,3 mg/m².
Un lieve grado di compromissione epatica non altera l'AUC di bortezomib rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. I valori medi dell'AUC di bortezomib aumentano di circa il 60% nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Per questi pazienti si raccomanda un aggiustamento della dose e un monitoraggio accurato durante il trattamento.
Disfunzione renale. Studi farmacocinetici sono stati condotti su pazienti con diversi gradi di insufficienza renale, suddivisi in base al valore del clearance della creatinina (CrCL) nei seguenti gruppi: normale (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n = 12), lieve (CrCL = 40–59 ml/min/1,73m², n = 10), moderata (CrCL = 20–39 ml/min/1,73m², n = 9) e grave (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n = 3). Sono stati inclusi nello studio anche pazienti in dialisi che ricevevano la dose dopo la dialisi (n = 8). Ai pazienti è stata somministrata una dose di bortezomib per via endovenosa da 0,7 a 1,3 mg/m² due volte alla settimana. L'esposizione a bortezomib (dose standardizzata in termini di AUC e Cmax) è risultata comparabile in tutti i gruppi.
Età. I parametri farmacocinetici di bortezomib sono stati determinati somministrando il farmaco due volte alla settimana mediante iniezioni endovenose in bolo a una dose di 1,3 mg/m² a 104 pazienti pediatrici (2–16 anni) affetti da leucemia linfoblastica acuta o da leucemia mieloide acuta. Secondo i dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione, il valore di clearance di bortezomib aumenta con l'aumentare della superficie corporea. Il valore geometrico medio (% CV) del clearance è stato di 7,79 (25%) l/ora/m², il volume di distribuzione allo stato stazionario è stato di 834 (39%) l/m² e l'emivita è stata di 100 (44%) ore. Dopo correzione per la superficie corporea, altri parametri demografici come età, peso corporeo e sesso non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sul clearance di bortezomib. I valori di clearance di bortezomib nei bambini, corretti per la superficie corporea, sono risultati comparabili a quelli negli adulti.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Mieloma multiplo, in combinazione con melphalan e prednisone, trattamento per pazienti precedentemente non trattati e per i quali non è possibile effettuare una chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (trattamento di prima linea).
Mieloma multiplo in progressione, come monoterapia o in combinazione con doxorubicina liposomiale pegilata o desametasone, trattamento per pazienti che hanno ricevuto almeno un ciclo di terapia e che hanno subito un trapianto di cellule staminali ematopoietiche oppure che non sono candidati al trapianto (trattamento di seconda linea).
Mieloma multiplo in progressione, in combinazione con desametasone o desametasone e talidomide, trattamento per pazienti precedentemente non trattati e candidati a chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva).
Linfoma a cellule del mantello, in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone, trattamento per pazienti precedentemente non trattati e non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al bortezomib, al boro o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Malattie polmonari infiltrative diffuse acute o malattie pericardiche acute.
Nel caso di utilizzo di Bortezomib in combinazione con altri medicinali, consultare il foglio illustrativo di tali medicinali per ulteriori controindicazioni.
Misure precauzionali particolari.
Avvertenze generali. Bortezomib è un medicinale citotossico. Pertanto, è necessario adottare precauzioni durante la sua preparazione e somministrazione. Si raccomanda l'uso di guanti e abbigliamento protettivo per prevenire il contatto con la pelle. È fondamentale seguire rigorosamente le appropriate tecniche di asepsi nella manipolazione di Bortezomib, poiché il medicinale non contiene conservanti.
Sono stati riportati casi letali a seguito di somministrazione intratecale accidentale di bortezomib. Bortezomib deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa.
NON SOMMINISTRARE BORTEZOMIB PER VIA INTRATECALE.
Istruzioni per la preparazione della soluzione. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.
Prima dell'uso, il contenuto di ciascuna fiala deve essere solubilizzato in 1 ml di soluzione fisiologica 0,9 % di sodio cloruro per iniezione. La polvere liofilizzata si scioglie in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore, con pH compreso tra 4 e 7. La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare l'assenza di particelle e il colore prima dell'uso. Se sono presenti particelle o se il colore è alterato, la soluzione non deve essere utilizzata.
Smaltimento del medicinale non utilizzato o scaduto.
Solo per uso monouso. È necessario ridurre al minimo il rilascio del medicinale nell'ambiente. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque reflue né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, deve essere utilizzato un cosiddetto "sistema di raccolta dei rifiuti" se disponibile. Tutti i medicinali non utilizzati o i rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Studi in vitro hanno dimostrato che il bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Poiché il CYP2D6 ha un ruolo minimo nel metabolismo del bortezomib, non si prevedono variazioni nella distribuzione complessiva del farmaco nei metabolizzatori lenti di questo enzima.
Studi sull'interazione tra farmaci e valutazioni dell'effetto del chetocanazolo, un potente inibitore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) hanno mostrato un aumento medio dell'AUC del bortezomib del 35 % (IC90 % [1,032 a 1,772]). Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti trattati con bortezomib in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 (come chetocanazolo, ritonavir).
Gli studi sull'effetto dell'omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) non hanno evidenziato un impatto significativo sulla farmacocinetica del bortezomib.
Durante gli studi sull'effetto della rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, è stato osservato una riduzione media dell'AUC del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) del 45 %. Pertanto, l'uso concomitante di bortezomib con potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed estratto di erba di San Giovanni) non è raccomandato, poiché l'efficacia del bortezomib potrebbe essere ridotta.
La valutazione dell'effetto del desametasone, un debole induttore del CYP3A4, non ha mostrato variazioni clinicamente rilevanti nella farmacocinetica del bortezomib.
Gli studi sull'interazione tra farmaci e l'effetto del melphalan e del prednisone sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) hanno mostrato un aumento medio dell'AUC del bortezomib del 17 %, che non è clinicamente rilevante.
Durante gli studi clinici, in pazienti affetti da diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali, sono stati riportati casi di ipo- e iperglicemia. I pazienti in trattamento con farmaci antidiabetici orali devono monitorare il livello di glucosio nel sangue e adeguare la dose dei farmaci antidiabetici durante il trattamento con Bortezomib.
Caratteristiche d'uso.
Se Bortezomib viene utilizzato in associazione con altri medicinali, si deve consultare il foglio illustrativo di tali medicinali prima dell'inizio del trattamento. Se viene utilizzato talidomide, particolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi di gravidanza e alle misure contraccettive.
Somministrazione intratecale. Sono stati riportati casi fatali a seguito di somministrazione intratecale accidentale di bortezomib. Bortezomib deve essere somministrato solo per via endovenosa. NON SOMMINISTRARE BORTEZOMIB PER VIA INTRATECALE.
Complicanze gastrointestinali. Il trattamento con Bortezomib può molto spesso causare tossicità gastrointestinale, inclusi nausea, diarrea, stitichezza e vomito. Sono stati riportati casi di ostruzione intestinale (frequenza definita come non comune); pertanto i pazienti con stitichezza devono essere attentamente monitorati.
Complicanze ematologiche. La tossicità ematologica (trombocitopenia, neutropenia e anemia) si verifica molto spesso durante la terapia con bortezomib. Negli studi clinici di bortezomib in pazienti con mieloma multiplo recidivante e negli studi di bortezomib in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema di trattamento VcR-CAP) in pazienti con linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattato, una delle reazioni ematologiche più comuni è stata la trombocitopenia reversibile. Il numero minimo di piastrine si è verificato generalmente all'11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib. Il conteggio delle piastrine è tornato ai livelli basali prima dell'inizio di un nuovo ciclo. Non è stata osservata trombocitopenia cumulativa. In media, il conteggio minimo misurato di piastrine è stato circa il 40% del valore iniziale negli studi di monoterapia con bortezomib in pazienti con mieloma multiplo e circa il 50% negli studi in pazienti con linfoma a cellule del mantello. In pazienti con mieloma progressivo, la gravità della trombocitopenia era correlata al conteggio delle piastrine pre-trattamento: con un livello iniziale di piastrine < 75.000/µL, nel 90% dei 21 pazienti il conteggio delle piastrine è stato ≤ 25.000/µL durante lo studio, incluso il 14% con < 10.000/µL; mentre con un livello iniziale di piastrine > 75.000/µL, solo nel 14% dei 309 pazienti il conteggio delle piastrine è stato ≤ 25×10⁹/L. Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, una frequenza più elevata di trombocitopenia di grado ≥3 è stata osservata nel gruppo trattato con bortezomib (VcR-CAP) rispetto al gruppo trattato con R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone). La frequenza complessiva di emorragie di ogni grado di gravità, così come di emorragie di grado ≥3, è risultata simile in entrambi i gruppi. Nel gruppo VcR-CAP, il 22,5% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di piastrine rispetto al 2,9% nel gruppo R-CHOP. Sono stati riportati casi di emorragie gastrointestinali e intracraniche associate all'uso di bortezomib. Pertanto, il conteggio delle piastrine deve essere monitorato prima di ogni dose di Bortezomib. La terapia con Bortezomib deve essere sospesa se il conteggio delle piastrine scende al di sotto di 25.000/µL in monoterapia o al di sotto o uguale a 30.000/µL quando somministrato in combinazione con melfalan e prednisone. Deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio del trattamento con Bortezomib, specialmente in caso di trombocitopenia moderata o grave e in presenza di fattori di rischio emorragico. Durante il trattamento con Bortezomib, è necessario effettuare regolarmente emogrammi completi con formula leucocitaria e conteggio delle piastrine. Si deve considerare la trasfusione di piastrine se clinicamente indicato. Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, sono stati osservati episodi di neutropenia reversibile tra i cicli di trattamento; non è stata osservata neutropenia cumulativa. Il conteggio minimo di leucociti si è verificato generalmente all'11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib. Il conteggio dei leucociti è tornato ai livelli basali prima dell'inizio di un nuovo ciclo. In uno studio su pazienti con linfoma a cellule del mantello, il 78% dei pazienti nel gruppo VcR-CAP e il 61% nel gruppo R-CHOP hanno ricevuto un fattore stimolante le colonie. Poiché i pazienti con neutropenia hanno un rischio aumentato di infezioni, devono essere monitorati per sintomi infettivi e devono essere adottate misure terapeutiche adeguate. Per il trattamento della tossicità ematologica, si deve considerare l'uso di fattore stimolante le colonie granulocitiche. Se l'inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve considerare l'uso profilattico di fattore stimolante le colonie granulocitiche.
Reattività del virus Herpes zoster. Si deve considerare la necessità di profilassi antivirale in pazienti trattati con Bortezomib. Durante gli studi di fase III in pazienti con mieloma multiplo non trattato precedentemente, la frequenza complessiva di riattivazione del virus Herpes zoster (herpes zoster) è risultata più alta nel gruppo trattato con Bortezomib + melfalan + prednisone (14%) rispetto al gruppo trattato con melfalan + prednisone (4%).
Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, l'incidenza di herpes zoster è stata del 6,7% nel gruppo VcR-CAP e dell'1,2% nel gruppo R-CHOP.
Reattività e infezione da virus dell'epatite B (HBV).
Prima dell'inizio del trattamento con rituximab in combinazione con Bortezomib, si deve effettuare un test per HBV in pazienti con fattori di rischio. I portatori di HBV e i pazienti con anamnesi di epatite B devono essere attentamente monitorati per segni clinici e alterazioni di laboratorio durante e dopo il trattamento combinato con rituximab e Bortezomib. Si deve considerare la profilassi antivirale.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Molto raramente sono stati riportati casi di infezione da virus di John Cunningham (JCV) che ha causato PML con esito fatale in pazienti trattati con bortezomib. I pazienti con diagnosi di PML avevano ricevuto terapia immunosoppressiva in precedenza o contemporaneamente a bortezomib. La maggior parte dei casi di PML è stata diagnosticata entro i primi 12 mesi dall'inizio del trattamento con bortezomib. I pazienti devono essere regolarmente monitorati per l'insorgenza di nuovi sintomi neurologici o peggioramento di sintomi preesistenti che potrebbero indicare PML, da considerare nella diagnosi differenziale delle malattie del sistema nervoso centrale (SNC). In caso di sospetto di PML, il paziente deve essere indirizzato a un medico esperto nel trattamento della PML e devono essere effettuati gli accertamenti diagnostici necessari. Se la diagnosi di PML è confermata, il trattamento con Bortezomib deve essere interrotto.
Neuropatia periferica. Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato a neuropatia periferica, prevalentemente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria, con o senza neuropatia sensoriale periferica. Generalmente, l'incidenza di neuropatia periferica raggiunge il massimo al 5° ciclo di trattamento con bortezomib.
Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per sintomi di neuropatia, come sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, disagio, dolore neuropatico o debolezza.
In caso di insorgenza o peggioramento di neuropatia periferica, i pazienti devono sottoporsi a visita neurologica; potrebbe essere necessaria una modifica della dose o della modalità di somministrazione. La neuropatia è stata trattata con misure di supporto.
È necessario un monitoraggio regolare per sintomi di neuropatia indotta dal trattamento e una valutazione neurologica in pazienti trattati con Bortezomib in combinazione con medicinali associati a neuropatia (ad es. talidomide); si deve considerare la necessità di ridurre la dose o interrompere il trattamento.
Oltre alla neuropatia periferica, la neuropatia autonomica potrebbe influenzare alcune reazioni avverse, come ipotensione ortostatica e stitichezza acuta con ostruzione intestinale. Le informazioni sulla neuropatia autonomica e il suo impatto su queste reazioni avverse sono limitate.
Convulsioni. Sono stati riportati casi non comuni di convulsioni in pazienti con anamnesi di convulsioni o epilessia. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con fattori di rischio per convulsioni.
Ipotensione. La terapia con bortezomib è spesso associata a ipotensione ortostatica/posturale. Nella maggior parte dei casi è di grado lieve o moderato e si verifica durante tutto il trattamento. I pazienti che hanno sviluppato ipotensione ortostatica con bortezomib (endovenoso) non presentavano sintomi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. La maggior parte dei pazienti ha richiesto trattamento per ipotensione ortostatica; un numero minore ha avuto episodi di svenimento. L'ipotensione ortostatica/posturale non è stata chiaramente correlata all'infusione in bolo di bortezomib; il meccanismo alla base non è noto. Potrebbe essere correlato a neuropatia autonomica. La neuropatia autonomica può essere associata all'uso di bortezomib o bortezomib può aggravare condizioni preesistenti, inclusa neuropatia diabetica o amiloidotica. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di perdita di coscienza, in terapia con medicinali ipotensivi o in caso di disidratazione secondaria a diarrea o vomito. In caso di ipotensione ortostatica, si raccomandano idratazione, somministrazione di glucocorticoidi e/o simpaticomimetici; se necessario, si deve ridurre la dose di medicinali ipotensivi. I pazienti devono essere istruiti a consultare il medico in caso di vertigini, sensazione pre-sincopale o perdita di coscienza.
Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Sono stati riportati casi di PRES in pazienti trattati con bortezomib. PRES è un disturbo neurologico raro e reversibile i cui sintomi includono convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, letargia, confusione mentale, cecità, altri disturbi neurologici e alterazioni visive. Per confermare la diagnosi si raccomanda una scansione cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM). In caso di insorgenza di PRES, il trattamento con Bortezomib deve essere interrotto.
Scompenso cardiaco. Sono stati riportati casi di insorgenza o peggioramento di scompenso cardiaco congestizio preesistente e/o riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro con l'uso di bortezomib. I segni e i sintomi di scompenso cardiaco possono essere favoriti da ritenzione idrica. I pazienti con fattori di rischio o con malattia cardiaca devono essere attentamente monitorati.
Parametri dell'ECG. Sono stati osservati singoli casi di allungamento dell'intervallo QT negli studi clinici; la causa non è stata stabilita.
Disturbi polmonari. Nei pazienti trattati con bortezomib, raramente sono stati osservati casi di malattie polmonari infiltrative diffuse acute di eziologia sconosciuta, come polmonite, pneumonite interstiziale, infiltrazione polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Alcuni di questi casi sono stati fatali. Prima dell'inizio del trattamento si raccomanda un esame radiologico per stabilire lo stato basale dei polmoni e per confronto in caso di possibile danno polmonare indotto dal trattamento.
In caso di insorgenza di nuovi sintomi polmonari o peggioramento di sintomi preesistenti (come tosse, dispnea), si deve effettuare rapidamente una diagnosi e adottare misure terapeutiche adeguate. Si devono valutare i benefici e i rischi del proseguimento del trattamento con Bortezomib. In studi clinici, due pazienti (su due) trattati con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua per 24 ore con daunorubicina e bortezomib per leucemia mieloide acuta recidivante sono deceduti per ARDS all'inizio del ciclo di trattamento. Pertanto, questo specifico regime di somministrazione concomitante ad alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua per 24 ore non è raccomandato.
Disturbi renali. I disturbi della funzione renale sono comuni nei pazienti con mieloma multiplo. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti.
Disturbi epatici. Bortezomib è metabolizzato dagli enzimi epatici. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la concentrazione di bortezomib può aumentare; tali pazienti devono essere trattati con dosi ridotte e devono essere attentamente monitorati per segni di tossicità.
Reazioni epatiche. Sono stati riportati raramente casi di insufficienza epatica acuta in pazienti trattati con bortezomib in combinazione con altri medicinali e in pazienti con gravi condizioni mediche concomitanti. Sono stati riportati anche casi di aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite, che si sono risolti dopo l'interruzione di bortezomib.
Sindrome da lisi tumorale. Poiché bortezomib è un agente citotossico che può uccidere rapidamente le cellule plasmatiche tumorali, esiste il rischio di complicanze associate alla sindrome da lisi tumorale. I pazienti con massa tumorale elevata prima del trattamento sono a maggior rischio. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti e l'adozione di misure necessarie.
Avvertenze riguardo all'uso concomitante di altri medicinali. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando bortezomib viene somministrato con potenti inibitori del CYP3A4. Si deve usare cautela nell'associazione di bortezomib con substrati del CYP3A4 o del CYP2C9.
Prima dell'inizio del trattamento con bortezomib, si devono correggere eventuali alterazioni della funzionalità epatica e si deve usare cautela nei pazienti che assumono ipoglicemizzanti orali.
Possibili reazioni immunocomplesso-mediate. Reazioni immunocomplesso-mediate, come malattia da siero, poliartrite con eruzioni cutanee e glomerulonefrite proliferativa, sono state osservate raramente. Bortezomib deve essere interrotto in caso di reazioni gravi.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Contraccezione in uomini e donne.
Uomini e donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo la fine del trattamento.
Gravidanza.
Non esistono dati clinici sull'uso di bortezomib in donne in gravidanza. Le proprietà teratogene di bortezomib non sono state completamente studiate.
Negli studi preclinici, bortezomib alle dosi massime tollerate non ha avuto effetti sullo sviluppo embrionale di ratti e conigli durante l'organogenesi. Studi sullo sviluppo pre- e postnatale negli animali non sono stati condotti. Bortezomib non è raccomandato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui lo stato clinico della donna richieda il trattamento con Bortezomib. Se Bortezomib viene somministrato durante la gravidanza o se la gravidanza insorge durante il trattamento con Bortezomib, il paziente deve essere informato del potenziale rischio per il feto.
Talidomide è un medicinale con noto effetto teratogeno nell'uomo, che causa gravi malformazioni congenite potenzialmente letali. Talidomide è controindicato durante la gravidanza e in donne in età fertile. I pazienti che assumono Bortezomib in combinazione con talidomide devono seguire le indicazioni per la prevenzione della gravidanza. Per ulteriori informazioni, si deve consultare anche il foglio illustrativo di talidomide.
Allattamento.
Non è noto se bortezomib sia escreto nel latte materno, ma per prevenire effetti avversi gravi nel neonato, alle donne non è raccomandato l'allattamento durante il trattamento con Bortezomib.
Fertilità.
Studi sull'effetto di bortezomib sulla fertilità non sono stati condotti.
Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Bortezomib può avere un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. L'uso di Bortezomib è molto spesso associato a stanchezza, spesso a vertigini, ipotensione ortostatica/posturale o disturbi visivi, raramente a svenimenti. I pazienti devono quindi essere cauti quando guidano veicoli o utilizzano macchinari e devono evitare tali attività in caso di comparsa di questi sintomi.
Modalità di somministrazione e dosi.
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nell'uso di agenti antineoplastici. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.
Mieloma multiplo in progressione (pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia).
Monoterapia.
La dose raccomandata di bortezomib negli adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, somministrata per via endovenosa due volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. In caso di risposta clinica completa, si raccomandano 2 cicli aggiuntivi di trattamento. Ai pazienti con risposta parziale al trattamento, ma senza remissione completa, si raccomanda di continuare la terapia con Bortezomib, ma non per più di 8 cicli. Tra le somministrazioni di dosi consecutive di Bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.
Raccomandazioni per la modifica della dose e il ripristino della somministrazione di Bortezomib in monoterapia.
In caso di insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologico di grado III o tossicità ematologica di grado IV, ad eccezione delle neuropatie, il trattamento con Bortezomib deve essere sospeso. Dopo la scomparsa dei sintomi di tossicità, il trattamento con Bortezomib può essere ripreso a una dose ridotta del 25% (ridurre la dose da 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; ridurre da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Se i sintomi di tossicità non scompaiono o ricompaiono con la dose ridotta, si dovrà prendere in considerazione la possibilità di interrompere definitivamente Bortezomib, a meno che i benefici del trattamento non superino chiaramente i rischi.
Dolore neuropatico e/o neuropatia periferica.
In caso di insorgenza di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica, la dose del medicinale deve essere modificata in base alla tabella 1. Nei pazienti con anamnesi di neuropatia grave, Bortezomib deve essere utilizzato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.
Tabella 1
Modifica della dose raccomandata* in caso di insorgenza di neuropatia indotta da Bortezomib.
| Grado di neuropatia |
Modifica della dose e della frequenza di somministrazione |
| Grado I (asintomatica; riduzione dei riflessi tendinei profondi o pararestesia) senza dolore né perdita di funzionalità |
La dose e lo schema di somministrazione non richiedono aggiustamenti |
| Grado I con dolore o Grado II (sintomi di intensità moderata; limitazione delle attività quotidiane strumentali)** |
Ridurre la dose a 1 mg/m² oppure modificare lo schema di trattamento con Bortezomib a 1,3 mg/m² una volta alla settimana |
| Grado II con dolore o Grado III (sintomi gravi; limitazione dell’autocura quotidiana)*** |
Sospendere il trattamento con Bortezomib fino alla scomparsa dei sintomi di tossicità. Successivamente riprendere il trattamento riducendo la dose a 0,7 mg/m² una volta alla settimana. |
| Grado IV (conseguenze potenzialmente letali; richiede intervento immediato) e/o neuropatia vegetativa grave |
Interrompere definitivamente il trattamento con Bortezomib |
*Sulla base delle modifiche della dose negli studi di Fase II e III sulla mieloma multiplo e nel periodo post-marketing.
** L'attività strumentale della vita quotidiana comprende la preparazione dei pasti, fare la spesa, usare il telefono, ecc.
*** L'autocura comprende il bagno, vestirsi/svestirsi, mangiare, usare il bagno, assumere farmaci, non essere a letto.
Terapia combinata con doxorubicina liposomiale pegilata.
La dose raccomandata di bortezomib negli adulti è di 1,3 mg/m2 di superficie corporea, per via endovenosa, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di Bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.
L’doxorubicina liposomiale pegilata viene somministrata alla dose di 30 mg/m2 il giorno 4 del ciclo di trattamento con Bortezomib mediante infusione endovenosa della durata di 1 ora, dopo l’iniezione di Bortezomib.
Si raccomanda di proseguire fino a 8 cicli di questa terapia combinata se la malattia non progredisce e i pazienti tollerano bene il trattamento. I pazienti che raggiungono una remissione completa possono continuare il trattamento per almeno altri 2 cicli dopo aver raggiunto la risposta completa, anche qualora ciò richieda più di 8 cicli. I pazienti in cui i livelli di paraproteina continuano a diminuire dopo 8 cicli possono inoltre continuare il trattamento finché viene tollerato e si osserva una risposta al trattamento.
Terapia combinata con desametasone.
La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m2 di superficie corporea, per via endovenosa, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di Bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.
Il desametasone viene somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 del ciclo di trattamento con Bortezomib.
I pazienti che mostrano risposta al trattamento o stabilizzazione della malattia dopo quattro cicli possono continuare il trattamento con questa combinazione per un massimo di quattro cicli aggiuntivi. Per ulteriori informazioni sul desametasone, consultare il foglietto illustrativo di questo medicinale.
Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nella terapia combinata per pazienti con mieloma multiplo in evoluzione.
Vedere le raccomandazioni per l’aggiustamento della dose di Bortezomib in monoterapia riportate sopra.
Mieloma multiplo non trattato in pazienti nei quali non è previsto il trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Terapia combinata con melphalan e prednisone.
Bortezomib (Bortezomib) deve essere somministrato per via endovenosa in combinazione con melphalan per via orale e prednisone per via orale per nove cicli di trattamento di 6 settimane ciascuno (tabella 2). Nei cicli 1-4, Bortezomib deve essere somministrato due volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nei cicli 5-9, Bortezomib deve essere somministrato una volta alla settimana (giorni 1, 8, 22 e 29). Tra le somministrazioni consecutive di Bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.
Melphalan e prednisone vengono somministrati per via orale nei giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo.
Tabella 2
Regime posologico raccomandato per Bortezomib nel trattamento combinato con melphalan e prednisone.
| Bortezomib 2 volte a settimana (1–4 cicli) |
||||||||||||||||||
| Settimana |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
||||||||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
1 giorno |
-- |
-- |
4 giorno |
8 giorno |
11 giorno |
Intervallo |
22 giorno |
25 giorno |
29 giorno |
32 giorno |
Intervallo |
||||||
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1 giorno |
2 giorno |
3 giorno |
4 giorno |
-- |
-- |
Intervallo |
-- |
-- |
-- |
-- |
Intervallo |
||||||
| Bortezomib 1 volta a settimana (5–9 cicli) |
||||||||||||||||||
| Settimana |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
||||||||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
1 giorno |
-- |
-- |
-- |
8 giorno |
Intervallo |
22 giorno |
29 giorno |
Intervallo |
|||||||||
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1 giorno |
2 giorno |
3 giorno |
4 giorno |
-- |
Intervallo |
-- |
-- |
Intervallo |
|||||||||
M = melfalan, P = prednisone.
Raccomandazioni per la modifica della dose e il ripristino della terapia combinata con melfalan e prednisone.
Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:
- il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 70×109/l e il conteggio assoluto dei neutrofili deve essere ≥ 1,0×109/l,
- la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.
Tabella 3
Modifica della dose durante i cicli successivi di terapia con Bortezomib in combinazione con melfalan e prednisone.
| Tossicità |
Modifica della dose o interruzione del trattamento |
| Tossicità ematologica durante il ciclo:
|
Valutare la riduzione della dose di melfalan del 25% nel ciclo successivo |
≤ 30×109/l o il numero assoluto di neutrofili ≤ 0,75×109/l nel giorno di somministrazione di Bortezomib |
Sospendere la somministrazione della dose di Bortezomib |
|
La dose di Bortezomib deve essere ridotta di un livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o da 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2) |
| Tossicità non ematologiche ≥ grado III |
Il trattamento con Bortezomib deve essere sospeso fino a quando i sintomi non si attenuano al livello basale o a grado I di gravità. Successivamente, Bortezomib può essere ripreso con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o da 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). Nel caso di dolore neuropatico insorto dopo l'assunzione di Bortezomib e/o neuropatia periferica, si deve sospendere o modificare la dose di Bortezomib come indicato nella tabella 1. |
Per ulteriori informazioni su melfalan e prednisone, si rimanda al foglio illustrativo di questi medicinali.
Mieloma multiplo non trattato in pazienti candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva).
Terapia combinata con desametasone.
La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m2 di superficie corporea, per via endovenosa, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di Bortezomib deve intercorrere un intervallo minimo di 72 ore. Il desametasone viene somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con Bortezomib.
Somministrare 4 cicli di trattamento con questa combinazione.
Terapia combinata con desametasone e talidomide.
La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m2 di superficie corporea, per via endovenosa, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 17 giorni (giorni 12-28). Questo periodo di 4 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di Bortezomib deve intercorrere un intervallo minimo di 72 ore. Il desametasone viene somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con Bortezomib.
Il talidomide viene somministrato per via orale alla dose di 50 mg al giorno nei giorni 1-14 del ciclo; in assenza di intolleranza al medicinale, la dose deve essere aumentata a 100 mg al giorno nei giorni 15-28 del ciclo; a partire dal secondo ciclo, la dose può essere ulteriormente aumentata fino a 200 mg al giorno (vedere tabella 4).
Somministrare 4 cicli di trattamento. Ai pazienti che mostrano almeno una risposta parziale al trattamento si raccomandano 2 cicli aggiuntivi di terapia.
Tabella 4
Regime posologico raccomandato di Bortezomib in combinazione con desametasone e talidomide nei pazienti con mieloma multiplo non trattato, candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
| Bortezomib + Dx |
Cicli 1–4 |
||||||
| Settimana |
1 |
2 |
3 |
||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
Giorno 1, 4 |
Giorno 8, 11 |
Pausa |
||||
| Dx (40 mg) |
Giorno 1, 2, 3, 4 |
Giorno 8, 9, 10, 11 |
- |
||||
| Bortezomib + Dx + T |
Ciclo 1 |
||||||
| Settimana |
1 |
2 |
3 |
4 |
|||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
Giorno 1, 4 |
Giorno 8, 11 |
Pausa |
Pausa |
|||
| T (50 mg) |
Quotidiano |
Quotidiano |
- |
- |
|||
| T (100 mg)a |
- |
- |
Quotidiano |
Quotidiano |
|||
| Dx (40 mg) |
Giorno 1, 2, 3, 4 |
Giorno 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
| Cicli 2–4b |
|||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
Giorno 1, 4 |
Giorno 8, 11 |
Pausa |
Pausa |
|||
| T (200 mg)a |
Quotidiano |
Quotidiano |
Quotidiano |
Quotidiano |
|||
| Dx (40 mg) |
Giorno 1, 2, 3, 4 |
Giorno 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
Dx = desametasone; T = talidomide.
a Aumentare la dose di talidomide a 100 mg dalla terza settimana del primo ciclo, se tollerata la dose di 50 mg, e a 200 mg se tollerata la dose di 100 mg.
b Ai pazienti che mostrano una risposta parziale dopo 4 cicli di trattamento, può essere offerto un massimo di 6 cicli di trattamento.
Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei pazienti candidati al trapianto.
Per l’aggiustamento della dose in caso di neuropatie, vedere tabella 1.
Se è necessario utilizzare Bortezomib in associazione con altri agenti chemioterapici, per informazioni riguardo l’aggiustamento della dose di tali medicinali in caso di tossicità, consultare il foglio illustrativo di tali medicinali. Linfoma a cellule del mantello non trattato.
Terapia combinata con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema di trattamento VcR-CAP).
La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12–21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di Bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore. Somministrare 6 cicli di trattamento. Ai pazienti in cui la risposta al trattamento si è manifestata per la prima volta durante il 6° ciclo di trattamento, si raccomandano 2 cicli aggiuntivi di terapia.
I medicinali somministrati per infusione endovenosa nel giorno 1 di ogni ciclo di trattamento di 3 settimane con Bortezomib sono: rituximab alla dose di 375 mg/m², ciclofosfamide 750 mg/m², doxorubicina 50 mg/m².
Prednisone per via orale alla dose di 100 mg/m² nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni ciclo di trattamento con Bortezomib.
Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato.
Prima dell’inizio di un nuovo ciclo di trattamento:
- il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 100.000 cellule/mm³ e il conteggio assoluto dei neutrofili deve essere ≥ 1.500 cellule/mm³;
- il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 75.000 cellule/mm³ nei pazienti con infiltrazione midollare o sequestro splenico;
- il livello di emoglobina ≥ 8 g/dl;
- la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.
È necessario sospendere il trattamento con Bortezomib in caso di comparsa di qualsiasi tossicità non ematologica ≥ grado III (ad eccezione della neuropatia) correlata all’uso di Bortezomib, o di tossicità ematologica ≥ grado III. Per le raccomandazioni sull’aggiustamento delle dosi, vedere tabella 5.
Per il trattamento della tossicità ematologica possono essere utilizzati fattori stimolanti le colonie dei granulociti. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve considerare la possibilità di utilizzare profilatticamente un fattore stimolante le colonie dei granulociti. Si deve valutare la necessità di trasfusione di concentrato piastrinico per il trattamento della trombocitopenia.
Tabella 5
Aggiustamento della dose durante la terapia nei pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato.
| Tossicità |
Modifica della dose o sospensione del trattamento |
| Tossicità ematologica |
|
| Neutropenia di grado ≥ III associata a febbre, neutropenia di grado IV che persiste per più di 7 giorni, conta piastrinica < 10000 cell/mm3. |
Si deve sospendere il trattamento con Bortezomib fino a un massimo di 2 settimane, finché il conteggio assoluto dei neutrofili non si ripristini a ≥ 750 cell/mm3 e la conta piastrinica a ≥ 25000 cell/mm3. Se dopo tale periodo la tossicità non si riduce (i valori ematici non tornano ai livelli indicati sopra), si deve interrompere l'uso di Bortezomib. Se la tossicità migliora (il conteggio assoluto dei neutrofili si ripristina a ≥ 750 cell/mm3 e la conta piastrinica a ≥ 25000 cell/mm3), il trattamento con Bortezomib può essere ripreso riducendo la dose di un livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o da 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). |
| Se la conta piastrinica è < 25000 cell/mm3 o il conteggio assoluto dei neutrofili è < 750 cell/mm3 nel giorno di somministrazione di Bortezomib (ad eccezione del giorno 1 di ogni ciclo di trattamento). |
Rimandare la somministrazione della dose di Bortezomib. |
| Tossicità non ematologica di grado ≥ III associata all'uso di Bortezomib. |
Il trattamento con Bortezomib deve essere sospeso fino a quando i sintomi non migliorano fino al grado II di gravità o inferiore. Successivamente, Bortezomib può essere ripreso con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o da 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). Nel caso di dolore neuropatico indotto da Bortezomib e/o neuropatia periferica, si deve sospendere e/o modificare la dose di Bortezomib come indicato nella tabella 1. |
Se Bortezomib viene utilizzato in associazione con altri agenti chemioterapici, vedere anche le istruzioni per l'uso di tali medicinali riguardo alla modifica della dose in caso di tossicità.
Gruppi particolari di pazienti.
Pazienti anziani.
Attualmente non vi sono dati che indichino la necessità di aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
Non sono stati condotti studi sull'uso di bortezomib in pazienti anziani con mieloma multiplo non trattato, candidati a chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Pertanto, non possono essere fornite raccomandazioni riguardo all'aggiustamento della dose per questo gruppo di pazienti.
In uno studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello precedentemente non trattato, il 42,9% dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% aveva un'età ≥ 75 anni. I pazienti di età pari o superiore a 75 anni hanno tollerato peggiormente il trattamento in entrambi i gruppi (regimi VcR-CAP e R-CHOP).
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.
Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, il trattamento con Bortezomib deve essere iniziato con una dose di 0,7 mg/m² durante il primo ciclo di trattamento, seguita da un graduale aumento della dose fino a 1,0 mg/m² o da una riduzione fino a 0,5 mg/m², a seconda della tollerabilità del medicinale da parte del paziente.
Tabella 6
Raccomandazioni per la modifica della dose iniziale di Bortezomib nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.
| Grado di compromissione epatica* |
Livello di bilirubina |
Livelli di AST |
Modifica della dose iniziale |
| Leggero |
≤ 1,0 × ULN |
> ULN |
Non necessaria |
| > 1,0–1,5 × ULN |
Qualsiasi |
Non necessaria |
|
| Moderato |
> 1,5–3 × ULN |
Qualsiasi |
Ridurre la dose di Bortezomib a 0,7 mg/m² nel primo ciclo di trattamento. Aumentare successivamente la dose a 1,0 mg/m² o ridurla a 0,5 mg/m² in base alla tollerabilità del medicinale da parte del paziente. |
| Grave |
> 3 × ULN |
Qualsiasi |
AST — aspartato aminotransferasi; LSN — limite superiore della norma.
* In base alla classificazione dei gradi di gravità del danno epatico (lieve, moderato e grave) del gruppo di lavoro sulle disfunzioni d'organo dell'Istituto Nazionale del Cancro [Stati Uniti].
Pazienti con compromissione renale.
L'insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) non influisce sulla farmacocinetica di bortezomib, pertanto non è necessaria alcuna modifica posologica per questo gruppo di pazienti. Non è noto se l'insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) influisca sulla farmacocinetica di bortezomib. Poiché la dialisi può ridurre la concentrazione di bortezomib, il medicinale deve essere somministrato dopo la procedura di dialisi.
Modalità di somministrazione.
Bortezomib viene somministrato per via endovenosa. L'errata somministrazione intratecale del medicinale ha causato esiti letali. Il soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione mediante iniezione endovenosa bolus in 3-5 secondi attraverso un catetere venoso periferico o centrale, che dopo l'iniezione deve essere risciacquato con soluzione 0,9 % di sodio cloruro per iniezioni. Tra la somministrazione di dosi consecutive di Bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.
Popolazione pediatrica.
Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di bortezomib nei bambini (età inferiore a 18 anni). I dati attualmente disponibili non sono sufficienti per stabilire raccomandazioni posologiche nei bambini.
Sovradosaggio.
Sintomi. Nei pazienti, il superamento della dose raccomandata di oltre il doppio è stato associato a ipotensione arteriosa acuta e trombocitopenia con esito letale.
Trattamento. Non è noto alcun antidoto specifico per bortezomib. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri emodinamici (terapia di infusione, farmaci vasopressori e/o inotropi) e della temperatura corporea.
Effetti indesiderati.
Come effetti indesiderati gravi, durante il trattamento con bortezomib sono state segnalate raramente insufficienza cardiaca, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), disturbi polmonari infiltrativi diffusi acuti e molto raramente neuropatia autonoma. Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con bortezomib sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, debolezza, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), cefalea, parestesia, riduzione dell'appetito, dispnea, eruzioni cutanee, herpes zoster e mialgia.
Mioma multiplo.
Gli effetti indesiderati riportati nella tabella 7 sono considerati possibilmente associati all'uso di bortezomib. I dati su questi effetti indesiderati provengono da 5476 pazienti, di cui 3996 hanno ricevuto bortezomib alla dose di 1,3 mg/m². In totale, bortezomib è stato somministrato a 3974 pazienti per il trattamento del mieloma multiplo. Gli effetti indesiderati sono stati raggruppati per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza. La frequenza è definita come: molto frequente (> 1/10), frequente (≥ 1/100 - < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 - < 1/100), raro (≥ 1/10000 - < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Sono inclusi anche effetti indesiderati non osservati durante gli studi clinici ma segnalati nel periodo post-marketing.
Tabella 7
| Sistemi organici |
Frequenza |
Reazione avversa |
| Infezioni e infestazioni |
Spesso |
Herpes zoster (inclusi forme disseminate e con complicanze oculari), polmonite*, herpes semplice*, infezione fungina* |
| Non spesso |
Infezioni*, infezioni batteriche*, infezioni virali*, setticemia (incluso shock settico)*, broncopolmonite, infezione da herpesvirus*, meningoencefalite erpetica#, batteriemia (inclusa stafilococcica), orzaiolo, influenza, flemmone, infezioni associate al dispositivo di somministrazione, infezioni della pelle*, infezioni dell'orecchio*, infezione stafilococcica, infezione dentale* |
|
| Raramente |
Meningite (inclusa quella batterica), infezione da virus di Epstein-Barr, herpes genitale, tonsillite, mastoidite, sindrome post-virale da affaticamento |
|
| Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione non specificata (inclusi cisti e polipi) |
Raramente |
Neoplasia maligna, leucemia a cellule plasmatiche, carcinoma a cellule renali, crescita tumorale, micosi fungoide, neoplasia benigna* |
| Patologie del sistema emopoietico e linfatico |
Molto spesso |
Trombocitopenia*, neutropenia*, anemia* |
| Spesso |
Leucopenia*, linfopenia* |
|
| Non spesso |
Pancitopenia*, neutropenia febbrile, coagulopatia*, leucocitosi*, linfoadenopatia, anemia emolitica# |
|
| Raramente |
Sindrome da coagulazione intravascolare disseminata, trombocitosi*, sindrome da iperviscosità, trombopatia, microangiopatia trombotica (inclusa purpura trombocitopenica), altre malattie del sangue e degli organi emopoietici, diatesi emorragica, infiltrazione linfocitaria |
|
| Patologie del sistema immunitario |
Non spesso |
Edema angioneurotico#, ipersensibilità* |
| Raramente |
Shock anafilattico, amiloidosi, reazioni immunocomplesse di tipo III |
|
| Patologie del sistema endocrino |
Non spesso |
Sindrome di Cushing*, ipertiroidismo*, alterazione della secrezione dell'ormone antidiuretico |
| Raramente |
Ipotiroidismo |
|
| Patologie del metabolismo e della nutrizione |
Molto spesso |
Diminuzione dell'appetito |
| Spesso |
Disidratazione, ipokaliemia*, iponatriemia*, alterazione della glicemia*, ipocalcemia*, alterazione dei livelli enzimatici* |
|
| Non spesso |
Sindrome da lisi tumorale, peggioramento delle condizioni del pazienteª*, ipomagnesiemia*, ipofosfatemìa*, iperkaliemia*, ipercalcemia*, ipernatriemia*, alterazione dell'acido urico*, diabete mellito*, ritenzione idrica |
|
| Raramente |
Ipermagnesiemia*, acidosi, alterazione dell'equilibrio elettrolitico*, ipervolemia, ipocloremia*, ipovolemia, iperclorìa*, iperfosfatemia*, disturbi metabolici, carenza delle vitamine del gruppo B, carenza di vitamina B12, gotta, aumento dell'appetito, intolleranza all'alcol |
|
| Patologie psichiatriche |
Spesso |
Disturbi dell'umore e del sentimento*, disturbo d'ansia*, disturbi del sonno* |
| Non spesso |
Disturbo psichico*, allucinazioni*, disturbo psicotico*, confusione mentale*, eccitamento |
|
| Raramente |
Idee suicide*, disturbo dell'adattamento, delirio, riduzione della libido |
|
| Patologie del sistema nervoso |
Molto spesso |
Neuropatie*, neuropatia periferica sensoriale, disestesia*, neuralgia* |
| Spesso |
Neuropatia motoria*, perdita di coscienza (inclusa sincope), vertigini*, disgeusia*, letargia, cefalea* |
|
| Non spesso |
Tremore, neuropatia periferica sensorio-motoria, discinesia*, alterazione della coordinazione e dell'equilibrio*, perdita di memoria (senza demenza)*, encefalopatia*, sindrome encefalopatica posteriore reversibile#, neurotossicità, disturbi convulsivi*, nevralgia post-erpetica, disturbi del linguaggio*, sindrome delle gambe senza riposo, emicrania, sciatica, disturbi dell'attenzione, alterazione dei riflessi*, parosmia |
|
| Raramente |
Emorragia cerebrale*, emorragia intracranica (inclusa subaracnoidea)*, edema cerebrale, attacco ischemico transitorio, coma, alterazione del sistema nervoso autonomo, neuropatia autonoma, paralisi del nervo cranico*, paralisi*, paresi*, presincope, sindrome da interessamento del tronco encefalico, disturbo cerebrovascolare, lesione delle radici nervose, iperattività psicomotoria, compressione del midollo spinale, altri disturbi cognitivi, disfunzioni motorie, altri disturbi del sistema nervoso, radicolite, salivazione, ipotonia, sindrome di Guillain-Barré#, polineuropatia demielinizzante# |
|
| Patologie dell'occhio |
Spesso |
Edema oculare*, alterazione della vista*, congiuntivite* |
| Non spesso |
Emorragia oculare*, infezioni delle palpebre*, orzaiolo#, blefarite#, infiammazione oculare*, diplopia, secchezza oculare*, irritazione oculare*, dolore oculare, aumento della lacrimazione, secrezioni oculari |
|
| Raramente |
Lesione della cornea*, esoftalmo, retinite, scotoma, altre malattie dell'occhio (e delle palpebre), dacrioadenite acquisita, fotofobia, fotopsia, neuropatia del nervo ottico#, vari gradi di peggioramento della vista (fino alla cecità)* |
|
| Patologie dell'orecchio e del labirinto |
Spesso |
Vertigine* |
| Non spesso |
Disacusia (incluso tinnito)*, riduzione dell'udito (fino alla sordità), disagio auricolare* |
|
| Raramente |
Emorragia auricolare, nevrite vestibolare, altre malattie dell'orecchio |
|
| Patologie cardiache |
Non spesso |
Tamponamento cardiaco#, shock cardiopolmonare*, fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), insufficienza cardiaca (inclusa ventricolare sinistra e destra)*, aritmia*, tachicardia*, palpitazioni, angina pectoris, pericardite (incluso essudato pericardico), cardiomiopatia*, disfunzione ventricolare*, bradicardia |
| Raramente |
Flutter atriale, infarto del miocardio*, blocco atrioventricolare*, disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), flutter/fibrillazione, angina instabile, alterazioni delle valvole cardiache*, insufficienza dell'arteria coronaria, arresto del nodo senoatriale |
|
| Patologie vascolari |
Spesso |
Ipotensione*, ipotensione ortostatica, ipertensione* |
| Non spesso |
Alterazione della circolazione cerebrale#, trombosi venosa profonda*, emorragia*, tromboflebite (inclusa superficiale), collasso vascolare (incluso shock ipovolemico), flebite, vampate di calore*, ematoma (incluso paranefritico)*, alterazione della circolazione periferica*, vasculite, iperemia (inclusa oculare)* |
|
| Raramente |
Embolia periferica, edema linfatico, pallore, eritromelalgia, dilatazione dei vasi, decolorazione dei vasi, insufficienza venosa |
|
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Spesso |
Dispnea*, epistassi, infezioni delle vie respiratorie inferiori/superiori*, tosse* |
| Non spesso |
Embolia polmonare, versamento pleurico, edema polmonare (incluso acuto), emorragia alveolare polmonare#, broncospasmo, broncopneumopatia cronica ostruttiva*, ipossiemia*, peggioramento della pervietà delle vie respiratorie*, ipossia, pleurite*, singhiozzo, rinite, disfonia, respiro sibilante |
|
| Raramente |
Insufficienza polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, apnea, pneumotorace, collasso polmonare, ipertensione polmonare, emottisi, iperventilazione polmonare, ortopnea, pneumonite, alcalosi respiratoria, tachipnea, fibrosi polmonare, disturbi bronchiali*, ipocapnia*, pneumonite interstiziale, infiltrazione polmonare, sensazione di costrizione alla gola, secchezza della gola, aumento della secrezione delle vie respiratorie superiori, irritazione della gola, sindrome da tosse delle vie respiratorie superiori |
|
| Patologie gastrointestinali |
Molto spesso |
Nausea e vomito*, diarrea*, stitichezza |
| Spesso |
Emorragia gastrointestinale (inclusa delle mucose)*, dispepsia, stomatite*, meteorismo, dolore orofaringeo*, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nell'area della milza)*, malattie della cavità orale*, flatulenza |
|
| Non spesso |
Pancreatite (inclusa cronica)*, vomito con sangue, gonfiore delle labbra*, ostruzione intestinale (inclusa del tenue, ileo)*, disagio addominale, ulcere orali*, enterite*, gastrite*, emorragia gengivale, malattia da reflusso gastroesofageo*, colite (inclusa da Clostridium difficile)*, colite ischemica#, infiammazione del tratto gastrointestinale*, disfagia, sindrome dell'intestino irritabile, altri disturbi gastrointestinali, patina linguale, alterazione della motilità gastrointestinale*, malattie delle ghiandole salivari* |
|
| Raramente |
Pancreatite acuta, peritonite*, gonfiore della lingua*, ascite, esofagite, cheiliti, incontinenza fecale, atonia dello sfintere anale, fecaloma*, ulcere e perforazioni gastrointestinali*, iperplasia gengivale, megacolon, secrezioni rettali, formazione di vescicole in orofaringe*, dolore alle labbra, parodontite, ragade anale, alterazione del ritmo delle evacuazioni, proctalgie, evacuazioni anomale |
|
| Patologie epatiche e biliari |
Spesso |
Alterazione dei livelli degli enzimi epatici* |
| Non spesso |
Epatotossicità (inclusi disturbi epatici), epatite*, colestasi |
|
| Raramente |
Insufficienza epatica, epatomegalia, sindrome di Budd-Chiari, epatite da citomegalovirus, emorragia epatica, calcolosi biliare |
|
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Spesso |
Eruzione cutanea*, prurito*, eritema, secchezza della pelle |
| Non spesso |
Eritema multiforme, orticaria, dermatosi neutrofila febbrile acuta, eruzioni cutanee tossiche, necrolisi epidermica tossica#, sindrome di Stevens-Johnson#, dermatite*, malattie dei capelli*, petecchie, ecchimosi, irritazione cutanea, porpora, indurimento della pelle*, psoriasi, iperidrosi, sudorazione notturna, piaghe da decubito#, acne*, vesciche*, alterazione della pigmentazione della pelle*. |
|
| Raramente |
Reazioni cutanee, infiltrazione linfocitaria di Jessner, sindrome eritrodismestesica palmare-piantale, emorragia sottocutanea, livedo reticolare, indurimento della pelle, papule, reazioni di fotosensibilità, seborrea, sudore freddo, altri disturbi della pelle, eritrosi, ulcere cutanee, malattie delle unghie. |
|
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Molto spesso |
Dolore muscoloscheletrico*. |
| Spesso |
Crampi muscolari*, dolore agli arti, debolezza muscolare. |
|
| Non spesso |
Scosse muscolari, gonfiore articolare, artrite*, rigidità articolare, miopatie*, sensazione di pesantezza. |
|
| Raramente |
Rabdomiolisi, disfunzione dell'articolazione temporo-mandibolare, fistola, versamento articolare, dolore alla mascella, malattie ossee, infezioni e infiammazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*, cisti sinoviale. |
|
| Patologie renali e urinarie |
Spesso |
Insufficienza renale*. |
| Non spesso |
Insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica*, infezioni delle vie urinarie*, segni e sintomi di disturbi delle vie urinarie*, ematuria*, ritenzione urinaria, disturbi della minzione*, proteinuria, azotemia, oliguria*, poliuria. |
|
| Raramente |
Irritazione della vescica urinaria. |
|
| Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie |
Non spesso |
Emorragia vaginale, dolore genitale*, disfunzione erettile. |
| Raramente |
Disturbi testicolari*, prostatite, disturbi delle ghiandole mammarie nelle donne, sensibilità delle appendici testicolari, infiammazione delle appendici testicolari, dolore pelvico, ulcere vulvari. |
|
| Malformazioni congenite, familiari e genetiche |
Raramente |
Aplasia, malformazioni del tratto gastrointestinale, ictiosi. |
| Disturbi generali e condizioni inerenti al sito di somministrazione |
Molto spesso |
Piressia*, affaticamento, astenia. |
| Spesso |
Edemi (inclusi periferici), brividi, dolore*, febbre*. |
|
| Non spesso |
Alterazione dello stato generale di salute*, edema del volto*, reazioni nel sito di iniezione*, malattie delle mucose*, dolore al torace, alterazione della deambulazione, sensazione di freddo, extravasazione*, complicanze legate al catetere*, sensazione di sete*, disagio al torace, sensazione di variazione della temperatura corporea*, dolore legato all'iniezione*. |
|
| Raramente |
Esito fatale (incluso improvviso), insufficienza multiorgano, emorragie nel sito di somministrazione*, ernia (inclusa iatale)*, peggioramento della guarigione*, infiammazione, flebite nel sito di iniezione*, dolore, ulcera, irritazione, dolore non cardiaco retrosternale, dolore nel sito di inserzione del catetere, sensazione di corpo estraneo. |
|
| Esami di laboratorio |
Spesso |
Diminuzione del peso corporeo. |
| Non spesso |
Iperbilirubinemia*, deviazione dei livelli proteici dalla norma*, aumento del peso corporeo, alterazione dell'emocromo*, aumento del livello della proteina C-reattiva. |
|
| Raramente |
Deviazione dalla norma dei gas ematici*, deviazione dell'ECG (inclusa prolungazione dell'intervallo QT)*, deviazione dalla norma del rapporto internazionale normalizzato*, aumento dell'acidità gastrica, aumento del grado di aggregazione piastrinica, aumento del livello della troponina I, identificazione di virus in test sierologici*, alterazione dell'analisi delle urine*. |
|
| Complicanze procedurali |
Non spesso |
Cadute, confusione mentale. |
| Raramente |
Reazioni trasfusionali, fratture*, tremore*, lesioni al volto, lesioni articolari*, ustioni, rottura della pelle, dolore procedurale, lesioni da radiazioni*. |
|
| Procedure chirurgiche e mediche |
Raramente |
Attivazione dei macrofagi. |
*Raggruppamento di due o più termini MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities].
#Da fonti post-marketing.
ªPeggioramento dello stato del paziente – termine generale definito come perdita di peso superiore al 5%, riduzione dell'appetito, scarsa alimentazione e mancanza di attività fisica, spesso associato a disidratazione, depressione, disfunzione immunitaria e bassi livelli di colesterolo. Il peggioramento dello stato del paziente non è una malattia o un sindrome specifica; più probabilmente, si tratta di manifestazioni aspecifiche di una condizione fisica, mentale o psicosociale sottostante.
Mantle cell lymphoma.
Il profilo di sicurezza del bortezomib in 240 pazienti con linfoma a cellule del mantello che hanno ricevuto bortezomib alla dose di 1,3 mg/m² in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP), e in 242 pazienti che hanno ricevuto rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (R-CHOP), è stato in generale simile al profilo di sicurezza nei pazienti con mieloma multiplo; le principali differenze sono riportate di seguito. Ulteriori reazioni avverse osservate con l'uso di bortezomib nella terapia combinata (VcR-CAP) sono state infezione da virus dell'epatite B (< 1%) e ischemia miocardica (1,3%). La frequenza simile negli eventi nei due gruppi di trattamento suggerisce che tali reazioni avverse non sono legate esclusivamente al bortezomib. L'uso di bortezomib nei pazienti con linfoma a cellule del mantello è stato associato a una frequenza ≥ 5% maggiore di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione arteriosa, piressia, polmonite, stomatite e disturbi dei capelli, rispetto all'uso nei pazienti con mieloma multiplo.
Le reazioni avverse con frequenza ≥ 1%, con frequenza simile o superiore nel gruppo trattato con VcR-CAP, che potenzialmente o probabilmente erano correlate ai farmaci inclusi nella terapia combinata VcR-CAP, sono riportate nella Tabella 8. Sono inoltre riportate le reazioni avverse osservate nel gruppo VcR-CAP e giudicate dai ricercatori come possibilmente o probabilmente correlate al bortezomib, sulla base dell'esperienza di utilizzo nei pazienti con mieloma multiplo. Le reazioni avverse sono raggruppate per sistemi/organi e frequenza di insorgenza. La frequenza è definita come: molto comune (> 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 8
| Sistemi corporei |
Frequenza |
Reazione avversa |
| Infezioni e infestazioni |
Molto frequente |
Pneumonia*. |
| Frequente |
Setticemia (incluso shock settico)*, herpes zoster (incluso disseminato e con complicanze oculari), infezione da herpesvirus*, infezioni batteriche*, infezioni delle vie respiratorie superiori/inferiori*, infezione fungina*, herpes semplice*. |
|
| Non comune |
Epatite B, infezioni*, broncopolmonite. |
|
| Ematopoietico e sistema linfatico |
Molto frequente |
Trombocitopenia*, neutropenia febbrile, neutropenia*, leucopenia*, anemia*, linfopenia*. |
| Non comune |
Pancitopenia*. |
|
| Sistema immunitario |
Frequente |
Ipersensibilità*. |
| Non comune |
Reazione anafilattica. |
|
| Metabolismo e nutrizione |
Molto frequente |
Diminuzione dell'appetito. |
| Frequente |
Ipotassiemia*, alterazioni della glicemia*, iponatriemia*, diabete mellito*, ritenzione idrica. |
|
| Non comune |
Sindrome da lisi tumorale. |
|
| Psichiatrici |
Frequente |
Disturbi del sonno*. |
| Sistema nervoso |
Molto frequente |
Neuropatia periferica sensoriale, disestesia*, neuralgia*. |
| Frequente |
Neuropatie*, neuropatia motoria*, perdita di coscienza (inclusa sincope), encefalopatia*, capogiri*, disgeusia*, neuropatia autonomica. |
|
| Non comune |
Disturbi del sistema nervoso autonomo. |
|
| Organo della vista |
Frequente |
Disturbi della vista*. |
| Orecchio e labirinto |
Frequente |
Disacusia (incluso tinnito)*. |
| Non comune |
Vertigini*, perdita dell'udito (fino alla sordità). |
|
| Cardiaco |
Frequente |
Fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), aritmia*, insufficienza cardiaca (inclusa del ventricolo sinistro e destro)*, ischemia miocardica, disfunzione ventricolare*. |
| Non comune |
Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno). |
|
| Vascolare |
Frequente |
Ipertensione*, ipotensione*, ipotensione ortostatica. |
| Apparato respiratorio, torace e mediastino |
Frequente |
Dispnea*, tosse*, singhiozzo. |
| Non comune |
Sindrome da distress respiratorio acuto, embolia polmonare, polmonite, ipertensione polmonare, edema polmonare (incluso acuto). |
|
| Apparato gastrointestinale |
Molto frequente |
Nausea e vomito*, diarrea*, stomatite*, costipazione. |
| Frequente |
Emorragia gastrointestinale (inclusa delle mucose)*, distensione addominale, dispepsia, dolore orofaringeo*, gastrite*, ulcere orali*, disagio addominale, disfagia, infiammazione del tratto gastrointestinale*, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nell'area della milza)*, malattie della bocca*. |
|
| Non comune |
Colite (inclusa indotta da Clostridium difficile)*. |
|
| Fegato e vie biliari |
Frequente |
Epatotossicità (incluso disturbi epatici). |
| Non comune |
Insufficienza epatica. |
|
| Pelle e tessuto sottocutaneo |
Molto frequente |
Malattie dei capelli*. |
| Frequente |
Prurito*, dermatite*, eruzioni cutanee*. |
|
| Apparato muscoloscheletrico e connettivo |
Frequente |
Crampi muscolari*, dolore muscoloscheletrico*, dolore agli arti. |
| Renale e urinario |
Frequente |
Infezioni delle vie urinarie*. |
| Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione |
Molto frequente |
Piressia*, affaticamento, astenia. |
| Frequente |
Edema (incluso periferico), brividi, reazioni nel sito di iniezione*, febbre*. |
|
| Esami di laboratorio |
Frequente |
Iperbilirubinemia*, alterazioni dei livelli proteici*, perdita di peso, aumento di peso. |
*Raggruppamento di due o più termini MedDRA.
Descrizione delle singole reazioni avverse.
Reattività del virus Herpes zoster.
Mieloma multiplo. La profilassi antivirale è stata somministrata al 26% dei pazienti trattati con la combinazione di bortezomib, melfalan e prednisone. L’incidenza di herpes zoster in questo gruppo è stata del 17% nei pazienti che non hanno ricevuto profilassi antivirale, rispetto al 3% nei pazienti che hanno ricevuto profilassi antivirale. Linfoma a cellule della mantella. La profilassi antivirale è stata somministrata a 137 pazienti su 240 (57% dei pazienti) trattati con bortezomib in terapia combinata secondo lo schema VcR-CAP. L’herpes zoster in questo gruppo si è verificato nel 10,7% dei pazienti che non hanno ricevuto profilassi antivirale, rispetto al 3,6% dei pazienti che hanno ricevuto profilassi antivirale.
Reattività e infezione da virus dell’epatite B (HBV).
Linfoma a cellule della mantella. Sono stati riportati casi di infezione da epatite B con esito fatale nell’0,8% dei pazienti (n = 2) nel gruppo trattato con lo schema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) e nello 0,4% dei pazienti (n = 1) che hanno ricevuto bortezomib in terapia combinata secondo lo schema VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone). L’incidenza complessiva di epatite B è risultata simile in entrambi i gruppi di trattamento (0,8% nel gruppo VcR-CAP contro l’1,2% nel gruppo R-CHOP).
Neuropatia periferica durante il trattamento combinato.
Mieloma multiplo. Negli studi in cui bortezomib è stato utilizzato come terapia induttiva in combinazione con desametasone (studio IFM-2005-01) e con desametasone e talidomide (studio MMY-3010), è stata osservata neuropatia periferica (vedere tabella 9).
Tabella 9.
Frequenza di insorgenza della neuropatia periferica (PN) durante il trattamento induttivo, per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della PN.
| Indici di neuropatia periferica |
IFM-2005-01 |
MMY-3010 |
||
| VDDx (N = 239) |
VcDx (N = 239) |
TDx (N = 126) |
VcTDx (N = 130) |
|
| Frequenza di NP (%) |
||||
| Tutti i gradi di NP |
3 |
15 |
12 |
45 |
| NP ≥ grado II |
1 |
10 |
2 |
31 |
| NP ≥ grado III |
˂ 1 |
5 |
0 |
5 |
| Sospensione del trattamento a causa di NP (%) |
˂ 1 |
2 |
1 |
5 |
VDDx — vincristina, doxorubicina, desametasone; VcDx — bortezomib, desametasone; TDx — talidomide, desametasone; VcTDx — bortezomib, talidomide, desametasone.
La neuropatia periferica comprende: neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica e polineuropatia.
Linfoma a cellule del mantello. Nella tabella 10 è riportata la frequenza di neuropatia periferica osservata nello studio LYM-3002 con bortezomib in associazione a rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CAP).
Tabella 10.
Frequenza di casi di neuropatia periferica (PN) nello studio sull’uso di bortezomib nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della PN.
| Indici di neuropatia periferica |
VcR-CAP (N = 240) |
R-CHOP (N = 242) |
| Frequenza di NP (%) |
||
| Tutti i gradi di NP |
30 |
29 |
| NP ≥ grado II |
18 |
9 |
| NP ≥ grado III |
8 |
4 |
| Sospensione del trattamento a causa di NP (%) |
2 |
<1 |
VcR-CAP — bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP — rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone.
La neuropatia periferica comprende: neuropatia sensoriale periferica, neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica e neuropatia sensorimotoria periferica.
Pazienti anziani con linfoma a cellule della mantella
Nel gruppo trattato con VcR-CAP, l'età del 42,9% dei pazienti era compresa tra 65 e 74 anni e del 10,4% era ≥ 75 anni. Sebbene i pazienti di età superiore a 75 anni tollerassero peggiormente l'applicazione di entrambi i regimi terapeutici, la frequenza di reazioni avverse gravi è stata del 68% nel gruppo VcR-CAP rispetto al 42% nel gruppo R-CHOP.
Differenze note nel profilo di sicurezza del bortezomib con somministrazione endovenosa e sottocutanea.
Nello studio di Fase III, nei pazienti ai quali il bortezomib è stato somministrato per via sottocutanea, la frequenza di reazioni avverse di grado III di tossicità o superiore indotte dal trattamento è stata inferiore del 13% rispetto ai pazienti ai quali il bortezomib è stato somministrato per via endovenosa, e la frequenza di interruzione del trattamento con bortezomib è stata inferiore del 5%. La frequenza complessiva di diarrea, dolore addominale inferiore, dolore addominale, stati astenici, infezioni delle vie respiratorie superiori e neuropatie periferiche è stata inferiore del 12-15% nel gruppo con somministrazione sottocutanea rispetto al gruppo con somministrazione endovenosa. Inoltre, la frequenza di neuropatie periferiche di grado III o superiore è stata inferiore del 10% e la frequenza di interruzione della terapia a causa di neuropatia periferica è stata inferiore dell'8%. Nel 6% dei pazienti si sono verificate reazioni nel sito di somministrazione sottocutanea, prevalentemente arrossamento. In media, i sintomi sono scomparsi entro 6 giorni; la modifica della dose è stata necessaria in 2 pazienti.
In 2 pazienti (1%) si sono verificate reazioni gravi: 1 caso di prurito e 1 caso di arrossamento. La frequenza di eventi fatali durante il trattamento è stata del 5% nel gruppo con somministrazione sottocutanea e del 7% nel gruppo con somministrazione endovenosa. La frequenza di eventi fatali dovuti alla progressione della malattia è stata del 18% nel gruppo con somministrazione sottocutanea e del 9% nel gruppo con somministrazione endovenosa.
Trattamento ripetuto in pazienti con recidiva di mieloma multiplo.
In uno studio sul trattamento con bortezomib come terapia ripetuta, che ha coinvolto 130 pazienti con recidiva di mieloma multiplo che in precedenza avevano mostrato almeno una risposta parziale al trattamento contenente bortezomib, le reazioni avverse di ogni grado di gravità che si sono verificate in almeno il 25% dei pazienti comprendevano principalmente trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarrea (35%) e stitichezza (28%). La neuropatia periferica di ogni grado di gravità e la neuropatia periferica di grado ≥ III si sono verificate rispettivamente nel 40% e nell'8,5% dei pazienti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale al Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell'Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua
Durata della conservazione.
3 anni.
Dopo la ricostituzione, il medicinale può essere conservato a una temperatura non superiore a 25 °C, in ambiente con illuminazione normale, nel flacone o nella siringa originali per un massimo di 8 ore.
Condizioni di conservazione.
Conservare nell'imballaggio originale, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Incompatibilità.
Non mescolare questo medicinale con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».
Confezione.
1 mg in un flacone. 1 flacone in un imballaggio di cartone.
Categoria di rilascio.
Sotto prescrizione medica.
Produttori.
Sintón Hispania, S.L.
Sintón s.r.o.
Indirizzo del produttore e sede operativa.
C/ Castello, no1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.
Brnenska 32/sr. 597, Blansko, 67801, Repubblica Ceca.