Бортезомиб
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства БортезоВиста (BortezoVista)
Состав:
действующее вещество: бортезомиб;
1 флакон содержит бортезомиба 2,5 мг;
вспомогательное вещество: маннит (Е 421).
Лекарственная форма. Порошок для приготовления раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный таблетированный порошок или порошок в стеклянном флаконе с пробкой и диском контроля первого вскрытия.
Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб. Код АТХ L01XG01.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобную активность 26S протеасомы в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой крупный белковый комплекс, участвующий в расщеплении ключевых белков. Этот путь играет основную роль в регуляции оборота специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Ингибирование 26S протеасомы приводит к подавлению протеолиза, а также запускает каскад реакций, ведущих к апоптозу.
Бортезомиб обладает высокой селективностью в отношении протеасомы. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не ингибирует ни один из большого числа проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее к протеасоме, чем к другим ферментам. Кинетика ингибирования протеасомы была определена in vitro; бортезомиб диссоциировал с протеасомой с периодом полувыведения 20 минут и, таким образом, показал, что ингибирование протеасомы бортезомибом является обратимым. Подавляя протеасому, бортезомиб влияет на опухолевые клетки множеством путей, включая изменение регуляторных белков, контролирующих клеточный цикл, и активацию ядерного фактора NF-kB. Ингибирование протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие «клетка — клетка» и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микроокружением костного мозга.
Экспериментальные исследования показали, что бортезомиб токсичен для многих типов раковых клеток и что опухолевые клетки более чувствительны к индуцированному бортезомибом апоптозу, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб замедляет рост многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.
Данные исследований in vitro, ex vivo и на животных моделях указывают на то, что бортезомиб усиливает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, страдающих остеолитической болезнью на поздней стадии, при лечении бортезомибом.
Фармакокинетика.
Всасывание. После внутривенного болюсного введения доз 1,0 и 1,3 мг/м² у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина (CrCl) более 50 мл/мин средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови после первой дозы составляла 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующих дозах средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови находилась в диапазоне от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и от 89 до 120 нг/мл — для дозы 1,3 мг/м².
После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой (n = 14 в группе внутривенного введения и n = 17 в группе подкожного введения) общий системный эффект после повторного введения (AUClast) был эквивалентен для подкожного и внутривенного способов введения. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое отношение AUClast составило 0,99, 90 % доверительный интервал — 80,18–122,80 %.
Распределение. Средний объём распределения (Vd) бортезомиба находился в диапазоне от 1659 до 3294 литров при однократном или многократном введении доз 1,0 или 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой. Это свидетельствует о том, что бортезомиб значительно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мл связывание препарата с белками крови составляет 83 %. Доля бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависела от концентрации.
Метаболизм. In vitro метаболизм бортезомиба осуществляется в основном ферментами цитохрома Р450: CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Основным путём метаболизма является деборирование с образованием двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию с образованием других метаболитов. Деборированные метаболиты неактивны как ингибиторы 26S протеасомы.
Выведение. Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Выведение бортезомиба происходит быстрее после введения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/час после первой дозы 1,0 и 1,3 мг/м² соответственно и находился в диапазоне от 15 до 32 л/час и от 18 до 32 л/час — после последующих доз 1,0 и 1,3 мг/м² соответственно.
Особые группы пациентов.
Нарушения функции печени. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в исследовании фазы I в течение первого цикла лечения у 60 пациентов, преимущественно с солидными опухолями и различной степенью нарушения функции печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м².
Лёгкая степень нарушения функции печени не изменяла AUC бортезомиба по сравнению с нормальной функцией печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в процессе лечения.
Нарушения функции почек. Фармакокинетические исследования проводились у пациентов с различной функцией почек, которые были разделены по значению клиренса креатинина (CrCl) на следующие группы: норма (CrCl ≥ 60 мл/мин/1,73 м², n = 12), лёгкие нарушения (CrCl = 40–59 мл/мин/1,73 м², n = 10), умеренные нарушения (CrCl = 20–39 мл/мин/1,73 м², n = 9) и тяжёлые (CrCl < 20 мл/мин/1,73 м², n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7–1,3 мг/м² два раза в неделю. Действие бортезомиба (стандартизованная доза AUC и Cmax) было сопоставимо во всех группах.
Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определялись при его применении 2 раза в неделю внутривенными болюсными инъекциями в дозе 1,3 мг/м² у 104 пациентов детского возраста (2–16 лет) с острым лимфобластным лейкозом или острым миелоидным лейкозом. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, клиренс бортезомиба увеличивается с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое значение (% CV) клиренса составило 7,79 (25 %) л/ч/м², объём распределения в равновесном состоянии — 834 (39 %) л/м², период полувыведения — 100 (44 %) часов. После коррекции на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с учётом площади поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.
Клинические характеристики.
Показания.
- Множественная миелома в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном — лечение пациентов, ранее не получавших терапию и которым нельзя проводить высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).
- Прогрессирующая множественная миелома в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном — лечение пациентов, получавших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, либо пациентов, не являющихся кандидатами для трансплантации (терапия второй линии).
- Множественная миелома в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом — лечение пациентов, ранее не получавших терапию и являющихся кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).
- Мантийноклеточная лимфома в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном — лечение пациентов, ранее не получавших терапию и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любой из вспомогательных субстанций препарата.
Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.
При применении бортезомиба в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих препаратов относительно дополнительных противопоказаний.
Особые меры безопасности.
Общие предупреждения. БортезоВіста — цитотоксическое лекарственное средство. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей. Следует строго соблюдать соответствующие методы асептики при манипуляциях с БортезоВістой, поскольку препарат не содержит консервантов.
Сообщалось о летальных исходах вследствие ошибочного внутритечального введения препарата БортезоВіста. Препарат следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ ВНУТРИТЕЧАЛЬНО.
Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.
Для внутривенного введения перед применением содержимое флакона следует осторожно растворить в 2,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая резиновую пробку с флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора — 4–7. Приготовленный раствор следует визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не использовать. Для подкожного введения перед применением содержимое одного флакона следует осторожно растворить в 1 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая резиновую пробку с флакона. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора — 4–7. Приготовленный раствор следует визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не использовать. Утилизация неиспользованного или просроченного лекарственного средства.
Только для однократного применения. Попадание лекарственного средства во внешнюю среду должно быть сведено к минимуму. Препарат нельзя выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации следует использовать так называемую «систему сбора отходов» при её наличии. Все неиспользованные лекарственные средства или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 слабо влияет на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменений общего распределения препарата.
Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавшие влияние кетоконазола — мощного ингибитора CYP3A4 — на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), показали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 % (90% ДИ [1,032–1,772]) на основании данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, получающих бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).
Исследование влияния омепразола — мощного ингибитора CYP2C19 — на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не выявило значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании. В ходе исследований влияния рифампицина — мощного индуктора CYP3А4 — с участием 6 пациентов было обнаружено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.
В том же исследовании дексаметазон, слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетику бортезомиба, что видно из данных, полученных от 7 пациентов.
Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировало увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %, что не является клинически значимым.
В ходе клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства, были зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, принимающие пероральные антидиабетические препараты, во время лечения препаратом БортезоВіста должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.
Особенности применения.
Если БортезоВисту применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов. При применении талидомида особое внимание следует уделить диагностике беременности и средствам контрацепции.
Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения препарата бортезомиб. БортезоВисту следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ ИНТРАТЕКАЛЬНО.
Желудочно-кишечные осложнения. Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Зарегистрированы случаи кишечной непроходимости (частота определена как нечастая), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.
Гематологические осложнения. Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В ходе исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующим множественным миеломом и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисолоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не леченной лимфомой из мантийной зоны, одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов обычно было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем, наименьшее зарегистрированное количество тромбоцитов составляло около 40 % от исходного уровня в исследованиях применения бортезомиба в виде монотерапии у пациентов с множественным миеломом и 50 % — в исследованиях применения бортезомиба у пациентов с лимфомой из мантийной зоны. У пациентов с прогрессирующим миеломом тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов до начала лечения: при исходном уровне тромбоцитов < 75 000/мкл у 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов было ≤ 25 000/мкл в ходе исследований, включая 14 % с уровнем < 10 000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75 000/мкл только у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25 000/мкл.
У пациентов с лимфомой из мантийной зоны тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), по сравнению с пациентами, получавшими лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисолон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений не менее 3 степени тяжести была схожей в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5 % пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Зарегистрированы случаи желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы препарата БортезоВиста. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до < 25 000/мкл при монотерапии или до ≤ 30 000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднисолоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения БортезоВистой, особенно при умеренной или тяжелой тромбоцитопении и наличии факторов риска кровотечений. В ходе терапии препаратом БортезоВиста необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.
У пациентов с лимфомой из мантийной зоны наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов обычно было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. В ходе исследования применения бортезомиба пациентам с лимфомой из мантийной зоны, колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией повышен риск развития инфекций, их следует контролировать на наличие симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
Реактивация Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, получающим лечение бортезомибом. В ходе III фазы исследований пациентов с ранее не леченным множественным миеломом общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднисолон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднисолон (4 %).
Среди пациентов с лимфомой из мантийной зоны частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7 % в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2 % — в группе лечения по схеме R-CHOP.
Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ).
Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать на наличие клинических признаков и лабораторных показателей в ходе и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Также следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вирусом Джона Каннингема, вызывающей ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших лечение бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, ранее или одновременно с бортезомибом получали иммуносупрессивную терапию. Большинство случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов на наличие новых или ухудшающихся неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При подозрении на ПМЛ следует направить пациента к врачу с опытом лечения ПМЛ и провести необходимое диагностическое обследование. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует прекратить.
Периферическая нейропатия (ПН). Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако зарегистрированы случаи тяжелой моторной нейропатии, с сенсорной периферической нейропатией или без нее. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения бортезомибом.
Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов на наличие симптомов нейропатии, таких как жжение, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатический болевой синдром или слабость.
В ходе III фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % — в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и у 16 % пациентов в группе внутривенного применения. При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологическое обследование; может потребоваться коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный. Нейропатию необходимо лечить поддерживающими мерами. Необходим регулярный контроль за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологическое обследование пациентов, получающих бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.
Помимо периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.
Судороги. Известны нечастые случаи развития судорог у пациентов с судорожными припадками или с эпилепсией в анамнезе. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, необходима особая осторожность.
Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она имеет слабую или умеренную степень тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии до начала лечения бортезомибом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего числа пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией препарата бортезомиб, механизм ее развития неизвестен. Возможно, она связана с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугублять основное заболевание, включая диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и получающих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных лекарственных средств. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу при появлении головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.
Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES). Зарегистрированы случаи развития PRES у пациентов, получавших лечение бортезомибом. PRES — редкое обратимое неврологическое расстройство, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование головного мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение препаратом БортезоВиста следует прекратить.
Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба зарегистрированы случаи развития или ухудшения течения уже существующей застойной сердечной недостаточности и/или снижения фракции выброса левого желудочка. Развитие признаков и симптомов сердечной недостаточности может сопровождаться задержкой жидкости в организме. Пациенты с факторами риска или с заболеваниями сердца должны находиться под наблюдением.
Показатели ЭКГ. В клинических исследованиях наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT. Причина их не была установлена.
Нарушения функции легких. У пациентов, получавших бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальный исход. Перед началом лечения рекомендуется провести рентгенологическое обследование с целью получения информации о начальном состоянии легких и последующего сравнения в случае возможного нарушения функции легких, вызванного лечением.
При появлении новых или ухудшении существующих легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего применения лекарственного средства. В клинических исследованиях два пациента (из двух), получавших высокие дозы цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии в комбинации с даунорубицином и бортезомибом при рецидивной острой миелоидной лейкемии, умерли от СОДН в начале курса лечения. Поэтому данный специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.
Нарушения функции почек. У пациентов с множественным миеломом часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов.
Нарушения функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться. Таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.
Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, получавших лечение бортезомибом одновременно с другими лекарственными средствами, и у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба.
Синдром лизиса опухоли. Поскольку бортезомиб является цитотоксическим агентом, способным быстро уничтожать опухолевые плазматические клетки, существует риск развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска входят в первую очередь пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов и принятие необходимых мер.
Предупреждения относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача при применении бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при сочетании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.
Перед началом лечения бортезомибом следует скорректировать функцию печени при ее нарушении и соблюдать осторожность при применении лекарственных средств у пациентов, принимающих пероральные гипогликемические средства.
Потенциально иммунокомплекс-опосредованные реакции. Иммунокомплекс-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.
Применение в период беременности или лактации.
Контрацепция у женщин и мужчин.
Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.
Беременность.
Клинических данных по применению бортезомиба у беременных нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены.
В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимально переносимых дозах не оказывал влияния на эмбриональное развитие животных в период органогенеза. Исследования пренатального и постнатального развития у животных не проводились. БортезоВиста не рекомендуется применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует его применения. Если бортезомиб применяют во время беременности или если беременность наступает в ходе лечения препаратом, пациентку следует проинформировать о потенциальном вредном воздействии на плод.
Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для применения во время беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, получающим бортезомиб в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией следует также обращаться к инструкции по медицинскому применению талидомида.
Период лактации.
Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, однако для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.
Фертильность.
Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводилось.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение лекарственного средства очень часто может быть связано с утомлением, часто — с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто — с обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами при возникновении этих симптомов.
Способ применения и дозы.
Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.
Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие по меньшей мере одну линию терапии).
Монотерапия.
Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но без полной ремиссии, рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более восьми циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов.
Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению применения препарата БортезоВиста в качестве монотерапии.
В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатии, лечение бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м² снизить до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² снизить до 0,7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или вновь проявляются при применении сниженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риска.
Невралгическая боль и/или периферическая нейропатия.
При появлении невралгической боли и/или периферической нейропатии дозу лекарственного средства следует изменить (см. таблицу 1). Пациентам с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб применяют только после тщательной оценки соотношения польза/риск.
Таблица 1
Рекомендуемое* изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатии.
| Тяжесть нейропатии |
Изменение дозы и частоты введения |
| I степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций |
Доза и режим введения не требуют коррекции |
| I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)** |
Снизить дозу до 1 мг/м2 или изменить режим лечения бортезомибом до 1,3 мг/м2 1 раз в неделю |
| II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)*** |
Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0,7 мг/м2 1 раз в неделю. |
| IV степень (последствия, угрожающие жизни; требуется немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия |
Отменить применение бортезомиба |
* На основании изменений дозировок на стадиях II и III исследований множественной миеломы и в постмаркетинговый период.
** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т.д.
*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, пребывание вне постели и т.д.
Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.
Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов.
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м² на 4-й день цикла лечения бортезомибом путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба.
Следует применять до восьми циклов такой комбинированной терапии при условии, что заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение не менее двух циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более восьми циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после восьми циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока оно хорошо переносится и сохраняется ответ на терапию.
Комбинированная терапия с дексаметазоном.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата БортезоВіста должно пройти не менее 72 часов.
Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения БортезоВістой.
Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырёх циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырёх дополнительных циклов. За дополнительной информацией по дексаметазону необходимо обращаться к инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии для пациентов с прогрессирующей множественной миеломой.
См. рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии, приведённые выше. Нелеченная множественная миелома у пациентов, которым не планируется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Комбинированная терапия с мельфаланом и преднизоном.
Препарат БортезоВіста необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мельфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1–4 препарат вводят 2 раза в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5–9 лекарственное средство вводят 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз препарата должно пройти не менее 72 часов.
Мельфалан и преднизон применяют перорально в 1–4-й дни первого недели каждого цикла.
Таблица 2
Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мельфаланом и преднизоном.
| Бортезомиб 2 раза в неделю (циклы 1–4) |
||||||||||||||||||||
| Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
||||||||||||||
| Бортезомиб (1,3 мг/м²) |
1-й |
-- |
-- |
4-й день |
8-й день |
11-й день |
Перерыв |
22-й день |
25-й день |
29-й день |
32-й день |
Перерыв |
||||||||
| M (9 мг/м²) P (60 мг/м²) |
1-й день |
2-й день |
3-й день |
4-й день |
-- |
-- |
Перерыв |
-- |
-- |
-- |
-- |
Перерыв |
||||||||
| Бортезомиб 1 раз в неделю (циклы 5–9) |
||||||||||||||||||||
| Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
||||||||||||||
| Бортезомиб (1,3 мг/м²) |
1-й день |
-- |
-- |
-- |
8-й день |
Перерыв |
22-й день |
29-й день |
Перерыв |
|||||||||||
| M (9 мг/м²) P (60 мг/м²) |
1-й день |
2-й день |
3-й день |
4-й день |
-- |
Перерыв |
-- |
-- |
Перерыв |
|||||||||||
М — мелфалан, Р — преднизон.
Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии мелфаланом и преднизоном.
Перед началом нового цикла лечения:
- количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×109/л,
абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×109/л, - негематологическая токсичность должна снизиться до степени 1 или до исходного уровня.
Таблица 3
Коррекция дозы при последующих циклах терапии бортезомибом в комбинации с мелфаланом и преднизоном.
| Токсичность |
Изменение дозы или прекращение лечения |
| Гематологическая токсичность в ходе цикла:
|
Рассмотреть вопрос о снижении дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле |
≤ 30 × 109/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75 × 109/л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня) |
Отложить введение дозы бортезомиба |
|
Дозу бортезомиба следует снизить на один уровень (с 1,3 до 1 мг/м2 или с 1 до 0,7 мг/м2) |
| Негематологическая токсичность ≥ III степени. |
Лечение препаратом БортезоВіста следует отложить до облегчения симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. Затем БортезоВісту можно снова вводить с уменьшением дозы на один уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При невропатической боли, возникшей после применения бортезомиба, и/или периферической нейропатии следует удерживать или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1. |
За дополнительной информацией о мелфалане и преднисоне следует обращаться к инструкциям по применению этих лекарственных средств.
Нелеченная множественная миелома у пациентов, которым планируется трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).
Комбинированная терапия с дексаметазоном.
Рекомендуемая доза БортезоВиста составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата БортезоВиста должно пройти не менее 72 часов.
Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения БортезоВистой.
Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.
Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.
Рекомендуемая доза препарата БортезоВиста составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12–28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз БортезоВиста должно пройти не менее 72 часов.
Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения БортезоВистой.
Талидомид применяют перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14-й дни цикла; при хорошей переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15–28-й дни цикла; далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).
Применять 4 цикла лечения. Пациентам с частичным ответом на терапию рекомендуется пройти дополнительно 2 цикла лечения.
Таблица 4
Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с нелечененной множественной миеломой, которым планируется трансплантация гематопоэтических стволовых клеток.
| Бортезомиб + Dx |
Циклы 1–4 |
||||||
| Неделя |
1 |
2 |
3 |
||||
| Бортезомиб (1,3 мг/м2) |
день 1, 4 |
день 8, 11 |
перерыв |
||||
| Dx (40 мг) |
день 1, 2, 3, 4 |
день 8, 9, 10, 11 |
- |
||||
| Бортезомиб + Dx + Т |
Цикл 1 |
||||||
| Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
|||
| Бортезомиб (1,3 мг/м2) |
день 1, 4 |
день 8, 11 |
перерыв |
перерыв |
|||
| Т (50 мг) |
ежедневно |
ежедневно |
- |
- |
|||
| Т (100 мг)а |
- |
- |
ежедневно |
ежедневно |
|||
| Dx (40 мг) |
день 1, 2, 3, 4 |
день 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
| Циклы 2–4b |
|||||||
| Бортезомиб (1,3 мг/м2) |
день 1,4 |
день 8, 11 |
перерыв |
перерыв |
|||
| Т (200 мг)а |
ежедневно |
ежедневно |
ежедневно |
ежедневно |
|||
| Dx (40 мг) |
день 1, 2, 3, 4 |
день 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
Dx — дексаметазон; Т — талидомид.
а Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.
b Пациентам, у которых отмечается частичный ответ после четырёх циклов лечения, можно провести до шести циклов лечения.
Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами на трансплантацию.
Для коррекции дозы при развитии нейропатий см. таблицу 1.
Если необходимо применение лекарственного средства БортезоВиста с другими химиотерапевтическими средствами, по вопросам коррекции дозы при развитии токсичности следует обращаться к инструкциям по применению этих лекарственных средств. Нелеченная мантийноклеточная лимфома.
Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (режим лечения VcR-CAP)
Рекомендуемая доза БортезоВиста составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз БортезоВиста должно пройти не менее 72 часов. Применять шесть циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение впервые был продемонстрирован в течение шестого цикла лечения, рекомендуется провести два дополнительных цикла терапии.
Лекарственные средства, применяемые внутривенными инфузиями в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения БортезоВиста: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид — 750 мг/м², доксорубицин — 50 мг/м².
Преднисон применяют перорально в дозе 100 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения БортезоВиста.
Рекомендации по коррекции дозирования для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой
Перед началом нового цикла лечения:
- количество тромбоцитов должно быть ≥ 100 000 кл/мкл;
- абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл;
- количество тромбоцитов должно быть ≥ 75 000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезёнки;
- уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл;
- негематологическая токсичность должна вернуться до степени I или до исходного уровня.
Следует приостановить лечение БортезоВиста при появлении любой негематологической токсичности ≥ степени III (за исключением нейропатии), связанной с применением БортезоВиста, или гематологической токсичности ≥ степени III. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.
Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.
Таблица 5
Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой.
| Токсичность |
Изменение дозы или приостановление лечения |
| Гематологическая токсичность |
|
| Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов < 10000 кл/мкл. |
Следует приостановить лечение БортезоВистой на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение БортезоВисты. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл), лечение БортезоВистой можно возобновить с уменьшением дозы на один уровень (с 1,3 до 1 мг/м² или с 1 до 0,7 мг/м²). |
| Если количество тромбоцитов составляет < 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет < 750 кл/мкл в день применения БортезоВисты (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения). |
Отложить введение дозы БортезоВисты. |
| Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением БортезоВисты. |
Лечение препаратом БортезоВиста следует приостановить до облегчения симптомов до II степени тяжести или лучше. Затем БортезоВисту можно снова вводить с уменьшением дозы на один уровень (с 1,3 до 1 мг/м² или с 1 до 0,7 мг/м²). В случае невропатической боли, вызванной БортезоВистой, и/или периферической нейропатии следует удерживать или изменять дозу БортезоВисты, как указано в таблице 1. |
Если БортезоВисту применяют с другими цитостатическими средствами, см. также инструкции по применению этих лекарственных средств в отношении коррекции дозы при возникновении токсичности.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста.
На настоящий момент нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.
Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которым планируется проведение лечения высокодозной химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, не проводилось. Поэтому нельзя дать рекомендации по коррекции дозы для этой группы пациентов.
В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченной мантийноклеточной лимфомой возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 года и 10,4 % — ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте 75 лет и старше хуже переносили лечение в обеих группах (режимы VcR-CAP и R-CHOP).
Пациенты с нарушениями функции печени.
Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам со средними и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение БортезоВистой с дозы 0,7 мг/м² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м² или уменьшением дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата пациентом.
Таблица 6
Рекомендации по изменению начальных доз БортезоВисты пациентам с нарушениями функции печени.
| Степень нарушения функции печени* |
Уровень билирубина |
Уровни АСТ |
Коррекция начальной дозы |
| Легкая |
≤ 1,0 × ВГН |
> ВГН |
Не требуется |
| > 1,0–1,5× ВГН |
любые |
Не требуется |
|
| Умеренная |
> 1,5–3× ВГН |
любые |
Снижение дозы БортезоВиста до 0,7 мг/м² в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м² или снижение дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости лекарственного средства. |
| Тяжелая |
> 3 × ВГН |
любые |
АСТ — аспартатаминотрансфераза; ВГН — верхняя граница нормы.
* На основании классификации степеней тяжести нарушения функции печени (лёгкая, умеренная и тяжёлая) Рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака [США].
Пациенты с нарушениями функции почек.
Почечная недостаточность лёгкой и умеренной степени тяжести (ClКр > 20 мл/мин/1,73 м²) не влияет на фармакокинетику бортезомиба, поэтому коррекция дозы не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжёлая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (ClКр < 20 мл/мин/1,73 м²). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.Способ применения.
БортезоВисту применяют путём внутривенного или подкожного введения. Случайные внутритечные введения препарата приводили к летальному исходу. Внутривенно.
Раствор непосредственно после приготовления вводят в виде 3–5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз БортезоВисты должно пройти не менее 72 часов. Подкожно.
Раствор непосредственно после приготовления вводят подкожно под углом 45–90°, выбирая участки на бедрах (левом или правом) или на животе (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата.
Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор БортезоВисты с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить БортезоВисту внутривенно.
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата БортезоВиста у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных, доступных на данный момент, недостаточно, чтобы сформулировать рекомендации по дозировке для детей.
Передозировка.
Симптомы. У пациентов превышение рекомендованной дозы более чем в два раза сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом.
Лечение. Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и/или инотропные лекарственные средства) и температуру тела.
Побочные реакции.
Как тяжелые побочные реакции при лечении бортезомибом редко сообщалось о сердечной недостаточности, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных нарушениях и редко — о вегетативной нейропатии. Наиболее часто встречающимися побочными реакциями при лечении бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.
Множественная миелома.
Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются потенциально связанными с применением бортезомиба. Данные о побочных реакциях получены от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентов получали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м². В общей сложности бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы у 3974 пациентов. Побочные реакции сгруппированы по органам и системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговый период.
Таблица 7
| Системы органов |
Частота |
Побочная реакция |
| Инфекции и инвазии |
Часто |
Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с офтальмическими осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция* |
| Нечасто |
Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпетическая инфекция*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция* |
|
| Редко |
Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости |
|
| Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) |
Редко |
Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, микозная грибовица, доброкачественное новообразование* |
| Со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* |
| Часто |
Лейкопения*, лимфопения* |
|
| Нечасто |
Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия# |
|
| Редко |
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромботическая микроангиопатия (включая тромбоцитопеническую пурпуру), другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация |
|
| Со стороны иммунной системы |
Нечасто |
Ангионевротический отек#, гиперчувствительность* |
| Редко |
Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплекс-опосредованные реакции III типа |
|
| Со стороны эндокринной системы |
Нечасто |
Синдром Кушинга*, гипертиреоз*, нарушение секреции антидиуретического гормона |
| Редко |
Гипотиреоз |
|
| Со стороны обмена веществ, метаболизма |
Очень часто |
Снижение аппетита |
| Часто |
Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение уровня глюкозы крови*, гипокальциемия*, нарушение уровня ферментов* |
|
| Нечасто |
Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациентаª*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушение уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости |
|
| Редко |
Гипермагниемия*, ацидоз, нарушение электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя |
|
| Со стороны психики |
Часто |
Расстройства настроения и чувств*, тревожное расстройство*, нарушения сна* |
| Нечасто |
Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение |
|
| Редко |
Суицидальные идеи*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо |
|
| Со стороны нервной системы |
Очень часто |
Нейропатии*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* |
| Часто |
Моторная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль* |
|
| Нечасто |
Тремор, сенсомоторная периферическая нейропатия, дискенезия*, нарушение координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, расстройства речи*, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушения внимания, нарушение рефлексов*, паросмия |
|
| Редко |
Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушение вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, пресинкопе, синдром поражения ствола головного мозга, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена-Барре#, демиелинизирующая полинейропатия# |
|
| Со стороны органов зрения |
Часто |
Отек глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит* |
| Нечасто |
Глазные кровотечения*, инфекции век*, халязион#, блефарит#, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, боль в глазах, повышенное слезотечение, выделения из глаз |
|
| Редко |
Повреждение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретенный дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, нейропатия зрительного нерва#, различные степени ухудшения зрения (до слепоты)* |
|
| Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата |
Часто |
Вертиго* |
| Нечасто |
Дизакузия (в т.ч. тиннит)*, снижение слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах* |
|
| Редко |
Ушное кровотечение, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха |
|
| Со стороны сердца |
Нечасто |
Тампонада сердца#, кардиолегочный шок*, фибрилляция сердца (в т.ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия |
| Редко |
Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т.ч. кардиогенный шок), трепетание/мерцание, нестабильная стенокардия, нарушения клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла |
|
| Со стороны сосудистой системы |
Часто |
Гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия* |
| Нечасто |
Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит, приливы крови*, гематома (в т.ч. парафренальная)*, нарушение периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)* |
|
| Редко |
Эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность |
|
| Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения |
Часто |
Одышка*, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей*, кашель* |
| Нечасто |
Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочный внутрисосудистый кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание легких*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание |
|
| Редко |
Легочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные расстройства*, гипокапния*, интерстициальная пневмония, инфильтрация легких, ощущение сдавления в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей |
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Тошнота и рвота*, диарея*, запор |
| Часто |
Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, боль в ротоглотке*, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки)*, заболевания полости рта*, метеоризм |
|
| Нечасто |
Панкреатит (в т.ч. хронический)*, рвота с примесью крови, отек губ*, непроходимость желудочно-кишечного тракта (в т.ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т.ч. вызванный Clostridium difficile)*, ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, налёт на языке, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта*, заболевания слюнных желез* |
|
| Редко |
Острый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные дефекации |
|
| Со стороны печени и желчевыводящих путей |
Часто |
Изменение уровней печеночных ферментов* |
| Нечасто |
Гепатотоксичность (в т.ч. расстройства со стороны печени), гепатит*, холестаз |
|
| Редко |
Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Чиари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, желчнокаменная болезнь |
|
| Со стороны кожи и подкожных тканей |
Часто |
Высыпания*, зуд*, эритема, сухость кожи |
| Нечасто |
Многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит*, заболевания волос*, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, уплотнение кожи*, псориаз, гипергидроз, ночное потоотделение, пролежни#, акне*, пузыри*, нарушение пигментации кожи*. |
|
| Редко |
Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индурация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей. |
|
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани |
Очень часто |
Боль в мышцах и костях*. |
| Часто |
Спазмы мышц*, боль в конечностях, мышечная слабость. |
|
| Нечасто |
Подергивания мышц, отек суставов, артрит*, скованность суставов, миопатии*, ощущение тяжести. |
|
| Редко |
Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, фистула, выпот в сустав, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаления мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста. |
|
| Со стороны почек и мочевыводящей системы |
Часто |
Почечная недостаточность*. |
| Нечасто |
Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, нарушения мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, полиурия. |
|
| Редко |
Раздражение мочевого пузыря. |
|
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
Нечасто |
Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция. |
| Редко |
Расстройства яичек*, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы. |
|
| Врожденные, семейные и генетические расстройства |
Редко |
Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз. |
| Общие расстройства и реакции в месте введения |
Очень часто |
Лихорадка*, утомление, астения. |
| Часто |
Отеки (в т.ч. периферические), озноб, боль*, жар*. |
|
| Нечасто |
Нарушение общего физического состояния*, отек лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистых оболочек*, боль в груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения, связанные с катетером*, ощущение жажды*, дискомфорт в груди, ощущение изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией*. |
|
| Редко |
Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в т.ч. пищеводного отверстия диафрагмы)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела. |
|
| Лабораторные показатели |
Часто |
Снижение массы тела. |
| Нечасто |
Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонение в анализе крови*, повышение уровня С-реактивного белка. |
|
| Редко |
Отклонение от нормы газов крови*, отклонение на электрокардиограмме (в т.ч. удлинение интервала QT)*, отклонение от нормы международного нормализованного отношения*, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, выявление вирусов в серологических реакциях*, отклонение в анализе мочи*. |
|
| Процедурные осложнения |
Нечасто |
Падения, спутанность сознания. |
| Редко |
Трансфузионные реакции, переломы*, дрожь*, повреждение лица, повреждение суставов*, ожоги, разрыв кожи, болезненность процедуры, радиационные поражения*. |
|
| Хирургические и медицинские процедуры |
Редко |
Активация макрофагов. |
*Группирование двух и более терминов MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности].
#Источники пострегистрационного наблюдения.
ªУхудшение состояния пациента — общий термин, определяемый как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.
Мантийноклеточная лимфома.
Профиль безопасности бортезомиба у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP), и 242 пациентов, получавших ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R-CHOP), в целом был схож с профилем безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия указаны ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (˂ 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о том, что связь этих побочных реакций обусловлена не только бортезомибом. Применение бортезомиба у пациентов с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, лихорадки, пневмонии, стоматита и заболеваний волос более чем на 5 % по сравнению с применением у пациентов с множественной миеломой.
Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, с такой же или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, которые, возможно или вероятно, были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в группе лечения по схеме VcR-CAP и, по оценке исследователей, возможно или вероятно связанные с бортезомибом, с учётом опыта применения при исследованиях у пациентов с множественной миеломой. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.
Таблица 8
| Системы органов |
Частота |
Побочная реакция |
| Инфекции и инвазии |
Очень часто |
Пневмония*. |
| Часто |
Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с осложнениями со стороны глаз), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес*. |
|
| Редко |
Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония. |
|
| Со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения*. |
| Редко |
Панцитопения*. |
|
| Со стороны иммунной системы |
Часто |
Гиперчувствительность*. |
| Редко |
Анафилактическая реакция. |
|
| Со стороны обмена веществ, метаболизма |
Очень часто |
Снижение аппетита. |
| Часто |
Гипокалиемия*, нарушение уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости. |
|
| Редко |
Синдром лизиса опухоли. |
|
| Со стороны психики |
Часто |
Нарушения сна*. |
| Со стороны нервной системы |
Очень часто |
Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*. |
| Часто |
Невропатии*, моторная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. синкопе), энцефалопатия*, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия. |
|
| Редко |
Нарушения вегетативной нервной системы. |
|
| Со стороны органов зрения |
Часто |
Нарушение зрения*. |
| Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата |
Часто |
Дизакузия (в т.ч. тиннитус)*. |
| Редко |
Вертиго*, снижение слуха (вплоть до глухоты). |
|
| Со стороны сердца |
Часто |
Фибрилляция сердца (в т.ч. предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков*. |
| Редко |
Сердечно-сосудистые нарушения (в т.ч. кардиогенный шок). |
|
| Со стороны сосудистой системы |
Часто |
Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия. |
| Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения |
Часто |
Одышка*, кашель*, икота. |
| Редко |
Острый респираторный дистресс-синдром, лёгочная эмболия, пневмонит, лёгочная гипертензия, отёк лёгких (включая острый). |
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор. |
| Часто |
Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, боль в ротоглотке*, гастрит*, язвы полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки)*, заболевания полости рта*. |
|
| Редко |
Колит (в т.ч. вызванный Clostridium difficile)*. |
|
| Со стороны печени и желчевыводящих путей |
Часто |
Гепатотоксичность (в т.ч. нарушения функции печени). |
| Редко |
Печеночная недостаточность. |
|
| Со стороны кожи и подкожных тканей |
Очень часто |
Заболевания волос*. |
| Часто |
Зуд*, дерматит*, сыпь*. |
|
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
Часто |
Мышечные спазмы*, боль в мышцах и костях*, боль в конечностях. |
| Со стороны почек и мочевыделительной системы |
Часто |
Инфекции мочевыводящих путей*. |
| Общие нарушения и реакции в месте введения |
Очень часто |
Лихорадка*, утомление, астения. |
| Часто |
Отёки (в т.ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, жар*. |
|
| Лабораторные показатели |
Часто |
Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, снижение массы тела, увеличение массы тела. |
*Группирование двух и более терминов MedDRA.
Описание отдельных побочных реакций.
Реактивация вируса Herpes zoster.
Множественная миелома. Противовирусную профилактику проводили 26 % пациентов, которые применяли комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднисоном. Частота случаев опоясывающего герпеса в этой группе составляла 17 % у пациентов, которые не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3 % у пациентов, которые применяли противовирусные средства. Мантийноклеточная лимфома. Противовирусную профилактику проводили у 137 пациентов из 240 (57 % пациентов), которые применяли бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий герпес в этой группе наблюдался у 10,7 % пациентов, которые не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, которые применяли противовирусные средства.
Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ).
Мантийноклеточная лимфома. Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом у 0,8 % пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон), и у 0,4 % пациентов (n = 1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднисон). Общая частота случаев гепатита В была схожей в обеих группах лечения (0,8 % в группе VcR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP).
Периферическая нейропатия в ходе комбинированного лечения.
Множественная миелома. В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном и талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. таблицу 9).
Таблица 9.
Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН.
| Показатели периферической нейропатии |
IFM-2005-01 |
MMY-3010 |
||
| VDDx (N = 239) |
VcDx (N = 239) |
TDx (N = 126) |
VcTDx (N = 130) |
|
| Частота ПН (%) |
||||
| Все степени ПН |
3 |
15 |
12 |
45 |
| ≥ II степени ПН |
1 |
10 |
2 |
31 |
| ≥ III степени ПН |
˂1 |
5 |
0 |
5 |
| Прерывание лечения из-за ПН (%) |
˂1 |
2 |
1 |
5 |
VDDx — винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx — бортезомиб, дексаметазон; TDx — талидомид, дексаметазон; VcTDx — бортезомиб, талидомид, дексаметазон.
Периферическая нейропатия включает: периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.
Мантийноклеточная лимфома. В таблице 10 приведена частота возникновения периферической нейропатии, наблюдавшейся в исследовании LYM-3002 при применении бортезомиба в сочетании с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (R-CAP).
Таблица 10.
Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН.
| Показатели периферической нейропатии |
VcR-CAP (N = 240) |
R-CHOP (N = 242) |
| Частота ПН (%) |
||
| Все степени ПН |
30 |
29 |
| ≥ II степени ПН |
18 |
9 |
| ≥ III степени ПН |
8 |
4 |
| Прерывание лечения из-за ПН (%) |
2 |
˂1 |
VcR-CAP — бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднисон; R-CHOP — ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон.
Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.
Пациенты пожилого возраста с mantle cell-лимфомой
В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 года, а 10,4 % — ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте 75 лет и старше хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьёзных побочных реакций составлял 68 % в группе VcR-CAP по сравнению с 42 % в группе R-CHOP.
Известные различия профиля безопасности бортезомиба при внутривенном и подкожном введении
В ходе исследования III фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, боли в животе, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12–15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже на 10 %, а частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии — на 8 %. У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы требовалась у 2 пациентов.
У 2 пациентов (1 %) были серьёзные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения. Частота летальных случаев в ходе лечения составляла 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота летальных случаев вследствие прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.
Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы
В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие по меньшей мере у 25 % пациентов, преимущественно включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдалась у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua
Срок годности. 3 года.
После растворения лекарственное средство можно хранить при температуре не выше 25 °С в помещении с нормальным освещением в оригинальном флаконе или шприце в течение не более 8 часов.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке, в защищённом от света месте, при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.
Несовместимость. Не следует смешивать это лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».
Упаковка.
По 2,5 мг во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производители.
Sintоn Испания, С.Л.
Sintоn s.r.o.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Улица К/Кастелло, no1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.
Брненска 32/ср. 597, Блански, 67801, Чешская Республика.