Bortezomib

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento BortezoVista (BortezoVista)

Composición:

Principio activo: bortezomib;

1 frasco contiene 2,5 mg de bortezomib;

Sustancia auxiliar: manitol (E 421).

Forma farmacéutica. Polvo para concentrado para solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: tableta liofilizada o polvo blanco o casi blanco, en frasco de vidrio con tapón y disco de control de primera apertura.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Otros agentes antineoplásicos. Inhibidores del proteasoma. Bortezomib. Código ATC L01X G01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El bortezomib es un inhibidor del proteasoma que suprime la actividad tipo quimotripsina del proteasoma 26S en células de mamíferos. El proteasoma 26S es un complejo proteico grande que participa en la degradación de proteínas clave. Esta vía desempeña un papel fundamental en la regulación del recambio de proteínas específicas, manteniendo así la homeostasis celular. La inhibición del proteasoma 26S provoca la supresión de la proteólisis y desencadena una cascada de reacciones que conducen al apoptosis.

El bortezomib es altamente selectivo para el proteasoma. A una concentración de 10 µM, el bortezomib no inhibe ninguno de los numerosos receptores y proteasas evaluados, y es más de 1500 veces más selectivo para el proteasoma que para otras enzimas. La cinética de inhibición del proteasoma se ha calculado in vitro; el bortezomib se disocia del proteasoma con una vida media de 20 minutos, demostrando así que la inhibición del proteasoma por bortezomib es reversible. Al inhibir el proteasoma, el bortezomib afecta a las células cancerosas a través de múltiples vías, incluyendo la alteración de proteínas reguladoras que controlan el ciclo celular y la activación del factor nuclear NF-kB. La inhibición del proteasoma conduce a la detención del ciclo celular y al apoptosis. NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos del desarrollo tumoral, incluyendo el crecimiento y supervivencia celular, angiogénesis, interacciones célula-célula y metástasis. En el mieloma, el bortezomib afecta la capacidad de las células de mieloma para interactuar con el microentorno de la médula ósea.

Los estudios experimentales han demostrado que el bortezomib es tóxico para muchos tipos de células cancerosas y que las células tumorales son más susceptibles al apoptosis inducido por bortezomib que las células normales. In vivo, el bortezomib provoca una disminución del crecimiento de múltiples tumores humanos experimentales, incluyendo el mieloma múltiple.

Los datos de estudios in vitro, ex vivo y en modelos animales indican que el bortezomib aumenta la diferenciación y actividad de los osteoblastos y suprime la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple que también padecían enfermedad osteolítica en estadio avanzado y que recibieron tratamiento con bortezomib.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración intravenosa en bolo de dosis de 1,0 y 1,3 mg/m² en 11 pacientes con mieloma múltiple y depuración de creatinina (CrCl) superior a 50 ml/min, la concentración máxima media del bortezomib en plasma tras la primera dosis fue de 57 y 112 ng/ml, respectivamente. En dosis posteriores, la concentración máxima media del bortezomib en plasma osciló entre 67 y 106 ng/ml para la dosis de 1,0 mg/m² y entre 89 y 120 ng/ml para la dos游戏副本 de 1,3 mg/m².

Tras la administración intravenosa en bolo o subcutánea de 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple (n = 14 en el grupo intravenoso y n = 17 en el grupo subcutáneo), la exposición sistémica total tras dosis repetidas (AUClast) fue equivalente entre la vía subcutánea e intravenosa. La concentración máxima en plasma (Cmax) tras la administración subcutánea (20,4 ng/ml) fue menor que tras la administración intravenosa (223 ng/ml). La relación geométrica media de AUClast fue de 0,99, con un intervalo de confianza del 90 % comprendido entre 80,18 y 122,80 %.

Reparto. El volumen medio de distribución (Vd) del bortezomib oscila entre 1659 y 3294 litros tras administración única o múltiple de 1,0 o 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple, lo que indica una amplia distribución del fármaco en tejidos periféricos. A concentraciones de bortezomib entre 0,01 y 1,0 µg/ml, la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas es del 83 %. La fracción de bortezomib unida a proteínas plasmáticas no depende de la concentración.

Metabolismo. In vitro, el metabolismo del bortezomib se realiza principalmente por enzimas del citocromo P450, especialmente CYP3A4, CYP2C19 y CYP1A2. La vía principal del metabolismo es la desborilación, que genera dos metabolitos que posteriormente se hidroxilan a otros metabolitos. Los metabolitos desborilados son inactivos como inhibidores del proteasoma 26S.

Eliminación. La vida media media (T1/2) del bortezomib tras administración múltiple oscila entre 40 y 193 horas. El bortezomib se elimina más rápidamente tras la primera dosis en comparación con dosis posteriores. El aclaramiento sistémico medio fue de 102 y 112 l/hora tras la primera dosis de 1,0 y 1,3 mg/m², respectivamente, y varió entre 15 y 32 l/hora y entre 18 y 32 l/hora tras dosis posteriores de 1,0 y 1,3 mg/m², respectivamente.

Grupos especiales de pacientes.

Alteraciones hepáticas. El impacto de las alteraciones hepáticas sobre la farmacocinética del bortezomib se evaluó en un estudio de Fase I durante el primer ciclo de tratamiento en 60 pacientes, principalmente con tumores sólidos y con distintos grados de alteración hepática; las dosis de bortezomib variaron entre 0,5 y 1,3 mg/m².

Un grado leve de alteración hepática no modificó el AUC del bortezomib en comparación con pacientes con función hepática normal. Los valores medios del AUC del bortezomib aumentaron aproximadamente un 60 % en pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado y grave. Para estos pacientes se recomienda ajuste de dosis y un monitoreo cuidadoso durante el tratamiento.

Alteraciones renales. Se realizaron estudios farmacocinéticos en pacientes con distintos grados de función renal, clasificados según el aclaramiento de creatinina (CrCl) en los siguientes grupos: normal (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m², n = 12), leve (CrCl = 40-59 ml/min/1,73 m², n = 10), moderada (CrCl = 20-39 ml/min/1,73 m², n = 9) y grave (CrCl < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). También se incluyeron pacientes en diálisis que recibieron la dosis tras la diálisis (n = 8). Se administró bortezomib intravenosamente en dosis de 0,7-1,3 mg/m² dos veces por semana. La exposición al bortezomib (AUC y Cmax ajustadas por dosis) fue comparable en todos los grupos.

Edad. Los parámetros farmacocinéticos del bortezomib se evaluaron tras su administración dos veces por semana mediante inyecciones intravenosas en bolo de 1,3 mg/m² en 104 pacientes pediátricos (2-16 años) con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda. Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento del bortezomib aumenta con el incremento de la superficie corporal. El aclaramiento medio geométrico (% CV) fue de 7,79 (25 %) l/h/m², el volumen de distribución en estado estacionario fue de 834 (39 %) l/m² y la vida media fue de 100 (44 %) horas. Tras ajustar por superficie corporal, otros parámetros demográficos como edad, peso corporal y sexo no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre el aclaramiento del bortezomib. Los valores del aclaramiento del bortezomib en niños, ajustados por superficie corporal, fueron comparables a los observados en adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Mieloma múltiple, en combinación con melfalán y prednisona, tratamiento para pacientes que no han recibido tratamiento previo y para quienes no se puede realizar quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (tratamiento de primera línea).
• Mieloma múltiple progresivo, como monoterapia o en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada o dexametasona, tratamiento para pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento y que han sido sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas o que no son candidatos para trasplante (tratamiento de segunda línea).
• Mieloma múltiple, en combinación con dexametasona o dexametasona y talidomida, tratamiento para pacientes que no han recibido tratamiento previo y que son candidatos para quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción).
• Linfoma de células del manto, en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona, tratamiento para pacientes que no han recibido tratamiento previo y que no son candidatos para trasplante de células madre hematopoyéticas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al bortezomib, boro o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Enfermedades pulmonares difusas infiltrativas agudas y enfermedades pericárdicas agudas.

Cuando se administre bortezomib en combinación con otros medicamentos, véanse las instrucciones de uso médico de dichos medicamentos para conocer contraindicaciones adicionales.

Precauciones especiales.

Advertencias generales. BortezoVista es un medicamento citotóxico. Por tanto, debe tenerse precaución al manipularlo y administrarlo. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para prevenir el contacto con la piel. Debe seguirse estrictamente la técnica aséptica adecuada al manipular BortezoVista, ya que el medicamento no contiene conservantes.

Se han notificado casos fatales debido a la administración intratecal accidental del medicamento BortezoVista. El medicamento debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea. NO ADMINISTRAR POR VÍA INTRATECAL.

Instrucciones para la preparación de la solución. La preparación de la solución debe realizarse únicamente por personal médico cualificado.

Para la administración intravenosa, antes de su uso, el contenido del vial debe disolverse cuidadosamente en 2,5 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %, utilizando una jeringa de tamaño adecuado, sin retirar el tapón de goma del vial. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos. Tras la disolución, 1 ml de solución contiene 1 mg de bortezomib. La solución obtenida debe ser transparente e incolora, con un pH entre 4 y 7. La solución preparada debe examinarse visualmente antes de su uso para comprobar la ausencia de partículas y su incoloridad. Si se observan partículas o cambios de color, no debe utilizarse la solución. Para la administración subcutánea, antes de su uso, el contenido de un vial debe disolverse cuidadosamente en 1 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %, utilizando una jeringa de tamaño adecuado, sin retirar el tapón de goma del vial. La disolución se completa en menos de 2 minutos. Tras la disolución, 1 ml de solución contiene 2,5 mg de bortezomib. La solución obtenida debe ser transparente e incolora, con un pH entre 4 y 7. La solución preparada debe examinarse visualmente antes de su uso para comprobar la ausencia de partículas y su incoloridad. Si se observan partículas o cambios de color, no debe utilizarse la solución. Eliminación del medicamento no utilizado o caducado.

Solo para uso individual. Debe minimizarse la liberación del medicamento al medio ambiente. No debe desecharse el medicamento por aguas residuales ni en la basura doméstica. Para su eliminación debe utilizarse un sistema de recogida de residuos, si está disponible. Todos los medicamentos no utilizados o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Estudios in vitro han demostrado que el bortezomib es un inhibidor débil de los isoenzimas del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dado que el CYP2D6 tiene escasa influencia en el metabolismo del bortezomib, no se espera que haya cambios en la distribución general del fármaco en metabolizadores lentos de esta enzima.

Estudios de interacción medicamentosa que evaluaron el efecto de la ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa), mostraron un aumento promedio del 35 % en el AUC del bortezomib (IC90% [1,032 a 1,772]) basado en datos de 12 pacientes. Por tanto, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes que reciben bortezomib junto con inhibidores potentes del CYP3A4 (como ketoconazol, ritonavir).

El estudio del efecto del omeprazol, un inhibidor potente del CYP2C19, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) no mostró un impacto significativo en la farmacocinética del bortezomib en 17 pacientes incluidos en el estudio. En estudios sobre el efecto de la rifampicina, un inductor potente del CYP3A4, con participación de 6 pacientes, se observó una reducción promedio del 45 % en el AUC del bortezomib (tras administración intravenosa). Por tanto, no se recomienda la administración concomitante de bortezomib con inductores potentes del CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y extracto de hipérico), ya que la eficacia del bortezomib podría reducirse.

En el mismo estudio, la dexametasona, un inductor débil del CYP3A4, no alteró significativamente la farmacocinética del bortezomib, según datos obtenidos de 7 pacientes.

Estudios de interacción medicamentosa y del efecto del melfalán y la prednisona sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) en 21 pacientes mostraron un aumento promedio del 17 % en el AUC del bortezomib, lo cual no es clínicamente relevante.

Durante estudios clínicos en pacientes con diabetes mellitus que recibían hipoglucemiantes orales, se han registrado casos de hipoglucemia e hiperglucemia. Los pacientes que toman medicamentos antidiabéticos orales deben controlar sus niveles de glucosa en sangre durante el tratamiento con BortezoVista y ajustar la dosis de los medicamentos antidiabéticos según sea necesario.

Características de uso.

Si se utiliza Borthezovistu en combinación con otros medicamentos, antes de iniciar el tratamiento se debe consultar las instrucciones para uso médico de dichos medicamentos. Si se administra talidomida, debe prestarse especial atención al diagnóstico de embarazo y a los métodos anticonceptivos.

Aplicación intratecal. Se han notificado casos fatales por administración intratecal accidental del medicamento bortezomib. Borthezovistu debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea. NO ADMINISTRAR POR VÍA INTRATECAL.
Complicaciones gastrointestinales. El tratamiento con bortezomib puede provocar muy frecuentemente toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos. Se han registrado casos de obstrucción intestinal (frecuencia clasificada como no frecuente); por lo tanto, los pacientes con estreñimiento deben estar bajo vigilancia médica.

Complicaciones hematológicas. Muy frecuentemente, durante la terapia con bortezomib se observa toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia). En estudios sobre el uso de bortezomib en pacientes con mieloma múltiple recurrente, y en el uso de bortezomib como parte de terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP) en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, una de las reacciones más comunes de toxicidad hematológica fue trombocitopenia reversible. La cantidad de plaquetas generalmente alcanzaba su nivel más bajo al día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y regresaba a niveles basales antes del inicio de un nuevo ciclo. No se observó trombocitopenia acumulativa. En promedio, la cifra más baja registrada de plaquetas fue aproximadamente del 40 % respecto al nivel inicial en estudios de bortezomib como monoterapia en pacientes con mieloma múltiple, y del 50 % en estudios con pacientes con linfoma de células del manto. En pacientes con mieloma progresivo, la gravedad de la trombocitopenia estuvo relacionada con el recuento de plaquetas previo al tratamiento: con un nivel inicial de plaquetas < 75 000/µL, el 90 % de 21 pacientes tuvieron un recuento de plaquetas ≤ 25 000/µL durante el estudio, incluyendo un 14 % con < 10 000/µL; mientras que con un nivel inicial de plaquetas > 75 000/µL, solo el 14 % de 309 pacientes tuvieron un recuento ≤ 25 000/µL.

En pacientes con linfoma de células del manto, la trombocitopenia de grado ≥ 3 fue más frecuente en el grupo que recibió bortezomib (VcR-CAP) que en el grupo que recibió tratamiento según el esquema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). La frecuencia total de hemorragias de todos los grados de gravedad, así como de hemorragias de grado ≥ 3, fue similar en ambos grupos. En el grupo VcR-CAP, el 22,5 % de los pacientes requirió transfusión de concentrado de plaquetas, en comparación con el 2,9 % en el grupo R-CHOP. Se han notificado casos de hemorragias gastrointestinales e intracraneales asociadas con el uso de bortezomib. Por lo tanto, el recuento de plaquetas debe controlarse antes de cada dosis de Borthezovistu. Debe suspenderse la terapia con bortezomib si el recuento de plaquetas disminuye a < 25 000/µL durante monoterapia o a ≤ 30 000/µL durante su uso combinado con melfalán y prednisona. Debe evaluarse la relación beneficio/riesgo del tratamiento con Borthezovistu, especialmente en caso de trombocitopenia moderada o grave y en presencia de factores de riesgo de hemorragia. Durante el tratamiento con Borthezovistu, debe realizarse con frecuencia un hemograma completo con recuento de fórmula leucocitaria y conteo de plaquetas. Debe considerarse la posibilidad de transfusión de concentrado de plaquetas si clínicamente está justificado.

En pacientes con linfoma de células del manto se observaron casos de neutropenia reversible entre ciclos de tratamiento, sin evidencia de neutropenia acumulativa. El recuento de leucocitos generalmente alcanzaba su nivel más bajo al día 11 de cada ciclo y regresaba a niveles basales antes del inicio de un nuevo ciclo. Durante un estudio sobre el uso de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, el 78 % de los pacientes del grupo VcR-CAP y el 61 % del grupo R-CHOP recibieron factor estimulante de colonias. Dado que los pacientes con neutropenia tienen un riesgo aumentado de infecciones, deben vigilarse por síntomas de infección y tomarse las medidas terapéuticas adecuadas. Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, debe considerarse el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se retrasa varias veces, debe considerarse la administración profiláctica del factor estimulante de colonias de granulocitos.

Reactivación de Herpes zoster. Debe considerarse la necesidad de profilaxis antiviral en pacientes que reciben tratamiento con bortezomib. En estudios de fase III en pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente, la frecuencia total de reactivación del virus Herpes zoster (herpes zóster) fue mayor en el grupo que recibió bortezomib + melfalán + prednisona (14 %) en comparación con el grupo que recibió melfalán + prednisona (4 %).

Entre los pacientes con linfoma de células del manto, la frecuencia de herpes zóster fue del 6,7 % en el grupo VcR-CAP y del 1,2 % en el grupo R-CHOP.

Reactivación e infección por virus de la hepatitis B (VHB).
Antes de iniciar el tratamiento con rituximab en combinación con bortezomib, debe realizarse un análisis para detectar VHB en pacientes con factores de riesgo. Los portadores de VHB y los pacientes con antecedentes de hepatitis B deben vigilarse cuidadosamente por signos clínicos y parámetros de laboratorio durante y después del tratamiento combinado con rituximab y bortezomib. También debe considerarse la posibilidad de profilaxis antiviral.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Muy raramente se han notificado casos de infección por el virus de John Cunningham que causó LMP con desenlace fatal en pacientes tratados con bortezomib. Los pacientes diagnosticados con LMP habían recibido terapia inmunosupresora previamente o simultáneamente con bortezomib. La mayoría de los casos de LMP se diagnosticaron dentro de los primeros 12 meses tras iniciar el tratamiento con bortezomib. Los pacientes deben examinarse regularmente para detectar la aparición o empeoramiento de síntomas neurológicos nuevos, que podrían indicar LMP, lo cual debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Si se sospecha LMP, el paciente debe derivarse a un médico con experiencia en el tratamiento de LMP y realizarse los exámenes diagnósticos necesarios. Si se confirma el diagnóstico de LMP, el tratamiento con bortezomib debe suspenderse.

Neuropatía periférica (NP). El tratamiento con bortezomib se asocia muy frecuentemente con neuropatía periférica, principalmente sensorial. Sin embargo, se han notificado casos de neuropatía motora grave, con o sin neuropatía periférica sensorial. Generalmente, la frecuencia de desarrollo de neuropatía periférica alcanza su máximo en el quinto ciclo de tratamiento con bortezomib.

Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes por síntomas de neuropatía, tales como sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, malestar, dolor neuropático o debilidad.

En un estudio de fase III que comparó la administración intravenosa con la subcutánea de bortezomib, la frecuencia de neuropatía periférica de grado II fue del 24 % en el grupo subcutáneo y del 41 % en el grupo intravenoso. La neuropatía periférica de grado III ocurrió en el 6 % de los pacientes en el grupo subcutáneo y en el 16 % en el grupo intravenoso. Ante la aparición o empeoramiento de neuropatía periférica, los pacientes deben someterse a un examen neurológico; puede ser necesaria una corrección de la dosis, del régimen de administración o un cambio en la vía de administración a subcutánea. La neuropatía debe tratarse con medidas de soporte. Es necesario un seguimiento regular de los síntomas de neuropatía inducida por el tratamiento, así como un examen neurológico en pacientes que reciben bortezomib en combinación con medicamentos asociados con neuropatía (como talidomida); debe considerarse la necesidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Además de la neuropatía periférica, puede ocurrir un impacto de la neuropatía autonómica en ciertas reacciones adversas, como hipotensión postural y estreñimiento agudo con obstrucción intestinal. La información sobre la neuropatía autonómica y su impacto en estas reacciones adversas es limitada.
Convulsiones. Se han notificado casos no frecuentes de convulsiones en pacientes con antecedentes de convulsiones o epilepsia. Es necesaria especial precaución al tratar pacientes con factores de riesgo para convulsiones.

Hipotensión. La terapia con bortezomib frecuentemente se asocia con hipotensión postural/ortostática. En la mayoría de los casos, es de grado leve o moderado y ocurre durante todo el tratamiento. Los pacientes que desarrollaron hipotensión ortostática con bortezomib (intravenoso) no presentaron síntomas previos de hipotensión ortostática antes del tratamiento. La mayoría de los pacientes requirieron tratamiento para hipotensión ortostática, y un número menor experimentó episodios de pérdida de conciencia. La hipotensión ortostática/postural no estuvo claramente relacionada con la infusión en bolo de bortezomib; su mecanismo no es conocido. Posiblemente esté relacionado con neuropatía autonómica. La neuropatía autonómica puede estar asociada con el uso de bortezomib o este puede agravar una condición subyacente, incluyendo neuropatía diabética o amiloide. Debe tenerse precaución al tratar pacientes con antecedentes de pérdida de conciencia, uso de medicamentos con efecto hipotensor o deshidratación secundaria a diarrea o vómitos. En caso de hipotensión ortostática, se recomienda hidratación, administración de glucocorticoides y/o simpaticomiméticos; si es necesario, debe reducirse la dosis de medicamentos hipotensores. Los pacientes deben instruirse sobre la necesidad de consultar al médico ante mareos, sensación de desmayo o pérdida de conciencia.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). Se han notificado casos de PRES en pacientes tratados con bortezomib. PRES es un trastorno neurológico reversible y raro, cuyos síntomas incluyen convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, letargo, confusión mental, ceguera y otras alteraciones neurológicas y visuales. Para confirmar el diagnóstico, se debe realizar una tomografía cerebral, preferiblemente con resonancia magnética (RM). Si se presenta PRES, debe suspenderse el tratamiento con Borthezovistu.

Insuficiencia cardíaca. Con el uso de bortezomib se han notificado casos de desarrollo o empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva preexistente y/o disminución del volumen de eyección del ventrículo izquierdo. El desarrollo de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca puede deberse a retención de líquidos. Los pacientes con factores de riesgo o enfermedad cardíaca deben vigilarse estrechamente.

Parámetros del ECG. Se han observado casos aislados de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos. La causa no se ha establecido.

Alteraciones funcionales pulmonares. En pacientes que recibieron bortezomib, raramente se han observado casos de enfermedades pulmonares difusas agudas de infiltración, de etiología desconocida, como neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Algunos de estos casos tuvieron desenlace fatal. Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda realizar una radiografía de tórax para obtener una referencia basal y compararla en caso de alteraciones pulmonares potencialmente relacionadas con el tratamiento.

Ante la aparición de síntomas pulmonares nuevos o empeoramiento de los existentes (como tos, disnea), debe realizarse un diagnóstico rápido y tomarse las medidas terapéuticas adecuadas. Debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo del uso continuado del medicamento. En estudios clínicos, dos pacientes (de dos) que recibieron altas dosis de citarabina (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas junto con daunorrubicina y bortezomib en leucemia mieloide aguda recurrente fallecieron por SDRA al inicio del curso de tratamiento. Por lo tanto, no se recomienda este régimen específico de administración simultánea con altas dosis de citarabina (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas.

Alteraciones funcionales renales. En pacientes con mieloma múltiple, con frecuencia se observan alteraciones funcionales renales. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes.
Alteraciones funcionales hepáticas. Bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. En pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado o grave, la concentración de bortezomib puede aumentar. Estos pacientes deben tratarse con dosis reducidas y vigilarse cuidadosamente por signos de toxicidad.

Reacciones hepáticas. Raramente se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda en pacientes tratados con bortezomib junto con otros medicamentos y en pacientes con condiciones médicas graves concomitantes. También se han notificado casos de elevación de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis, que desaparecieron tras la suspensión de bortezomib.

Síndrome de lisis tumoral. Dado que bortezomib es un agente citotóxico que puede destruir rápidamente células plasmáticas tumorales, existe riesgo de complicaciones relacionadas con el síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con mayor masa tumoral antes del inicio del tratamiento están en mayor riesgo. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes y la adopción de las medidas necesarias.

Precauciones sobre el uso concomitante de otros medicamentos. Los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia médica al recibir bortezomib junto con inhibidores potentes del CYP3A4. Debe tenerse precaución al combinar bortezomib con sustratos del CYP3A4 o del CYP2C9.

Antes de iniciar el tratamiento con bortezomib, debe corregirse la función hepática si está alterada y debe tenerse precaución en pacientes que toman medicamentos hipoglucemiantes orales.

Reacciones potencialmente mediadas por inmunocomplejos. Reacciones mediadas por inmunocomplejos, como enfermedad del suero, poliartritis con erupción cutánea y glomerulonefritis proliferativa, se han observado raramente. Borthezovistu debe suspenderse ante la aparición de reacciones graves.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en mujeres y hombres.
Hombres y mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de finalizarlo.
Embarazo.
No existen datos clínicos sobre el uso de bortezomib durante el embarazo. Las propiedades teratogénicas de bortezomib no han sido completamente estudiadas.

En estudios preclínicos, bortezomib en dosis máximas toleradas no afectó el desarrollo embrionario de animales durante la organogénesis. No se realizaron estudios sobre desarrollo pre y postnatal en animales. Borthezovistu no se recomienda durante el embarazo, excepto cuando el estado clínico de la mujer requiera su uso. Si bortezomib se administra durante el embarazo o si el embarazo ocurre durante el tratamiento, el paciente debe informarse sobre el posible efecto perjudicial para el feto.

La talidomida es un medicamento con efecto teratogénico conocido en humanos, que causa malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales. La talidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad fértil. Los pacientes que reciben bortezomib en combinación con talidomida deben cumplir con los requisitos para prevención del embarazo. Para información adicional, consulte también las instrucciones para uso médico de talidomida.

Período de lactancia.
No se sabe si bortezomib pasa a la leche materna, pero para prevenir efectos adversos graves en el lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con bortezomib.

Fertilidad.
No se han realizado estudios sobre el efecto de bortezomib sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Bortezomib tiene un efecto moderado sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. El uso del medicamento muy frecuentemente puede asociarse con fatiga, frecuentemente con mareos, hipotensión ortostática/postural o alteraciones visuales, y raramente con síncope. Por lo tanto, los pacientes deben ser cautelosos al conducir vehículos o manejar maquinaria, y deben evitar estas actividades si presentan tales síntomas.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. La preparación de la solución debe ser realizada únicamente por personal médico calificado.

Mieloma múltiple progresivo (pacientes que han recibido al menos una línea de terapia).

Monoterapia.

La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un descanso de 10 días (días 12 a 21). Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Tras alcanzar una respuesta clínica completa, se recomienda realizar dos ciclos adicionales de tratamiento. A los pacientes con respuesta parcial al tratamiento, pero sin remisión completa, se recomienda continuar la terapia con bortezomib, pero no más de ocho ciclos en total. Entre las administraciones de dosis consecutivas de bortezomib deben transcurrir al menos 72 horas.

Recomendaciones para la ajuste de dosis y reinicio del tratamiento con BortezVista como monoterapia.

Ante la aparición de cualquier efecto tóxico no hematológico de grado III o toxicidad hematológica de grado IV, excepto neuropatía, el tratamiento con bortezomib debe suspenderse. Tras la desaparición de los síntomas de toxicidad, el tratamiento con bortezomib puede reiniciarse a una dosis reducida en un 25 % (reducir la dosis de 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; reducir la dosis de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Si los síntomas de toxicidad no desaparecen o reaparecen durante la administración de la dosis reducida, se debe considerar la posibilidad de interrumpir definitivamente el tratamiento con bortezomib, salvo que los beneficios esperados superen claramente los riesgos.

Dolor neuropático y/o neuropatía periférica.

En caso de aparición de dolor neuropático y/o neuropatía periférica, la dosis del medicamento debe ajustarse (ver tabla 1). Bortezomib debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de neuropatía grave, únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

Tabla 1

Ajuste de dosis recomendado* ante el desarrollo de neuropatía inducida por bortezomib.

* Basado en cambios de dosis en estudios de Fase II y III en mieloma múltiple y en el período poscomercialización.

** La actividad instrumental de la vida diaria incluye la preparación de alimentos, compras, uso del teléfono, etc.

*** El autocuidado diario incluye bañarse, vestirse/desvestirse, comer, usar el baño, tomar medicamentos, estar fuera de la cama, etc.

Terapia combinada con doxorrubicina liposomal pegilada.

La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un descanso de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

La doxorrubicina liposomal pegilada se administra a una dosis de 30 mg/m² en el día 4 del ciclo de tratamiento con bortezomib mediante infusión intravenosa de 1 hora, tras la inyección de bortezomib.

Se debe continuar hasta ocho ciclos de esta terapia combinada si la enfermedad no progresa y los pacientes toleran bien el tratamiento. Los pacientes que alcancen una remisión completa pueden continuar el tratamiento durante al menos dos ciclos más tras alcanzar dicha remisión, incluso si esto requiere más de ocho ciclos. Los pacientes cuyos niveles de paraproteína continúen descendiendo tras ocho ciclos también pueden continuar el tratamiento mientras este sea tolerado y se observe respuesta al mismo.

Terapia combinada con dexametasona.

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corpor combustible, administrada por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un descanso de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de Bortezomib VISTA debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

La dexametasona se administra por vía oral a una dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento con Bortezomib VISTA.

Los pacientes que muestren respuesta al tratamiento o estabilización de la enfermedad tras cuatro ciclos pueden continuar con esta combinación durante un máximo de cuatro ciclos adicionales. Para obtener información adicional sobre la dexametasona, consulte el prospecto de este medicamento. Recomendaciones para el ajuste de dosis en la terapia combinada para pacientes con mieloma múltiple progresivo.

Véanse las recomendaciones para el ajuste de la dosis de bortezomib en monoterapia, indicadas anteriormente. Mieloma múltiple no tratado en pacientes para los que no se prevé trasplante de células madre hematopoyéticas.

Terapia combinada con melfalano y prednisona.

El medicamento Bortezomib VISTA debe administrarse por vía intravenosa o subcutánea en combinación con melfalano por vía oral y prednisona por vía oral durante nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas (véase la tabla 2). En los ciclos 1-4, el medicamento se administra dos veces por semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5-9, el medicamento se administra una vez por semana (días 1, 8, 22 y 29). Entre las administraciones consecutivas del medicamento debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

El melfalano y la prednisona se administran por vía oral en los días 1-4 de la primera semana de cada ciclo.

Tabla 2

Régimen de dosificación recomendado de bortezomib en combinación con melfalano y prednisona.

M — melfalán, P — prednisona.

Recomendaciones para la ajuste de la dosis y reanudación de la terapia combinada con melfalán y prednisona.

Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:

• el recuento de plaquetas debe ser ≥ 70×10⁹/l,
• el recuento absoluto de neutrófilos debe ser ≥ 1,0×10⁹/l,
• la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.

Tabla 3

Ajuste de la dosis durante los ciclos siguientes del tratamiento con bortezomib en combinación con melfalán y prednisona.

Para obtener información adicional sobre melfalán y prednisona, consulte las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Mieloma múltiple no tratado en pacientes candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción).

Terapia combinada con dexametasona.

La dosis recomendada de BortezoVista es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un intervalo de 10 días (días 12 a 21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de BortezoVista deben transcurrir al menos 72 horas.

La dexametasona se administra por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con BortezoVista.

Se recomienda aplicar 4 ciclos de tratamiento con esta combinación.

Terapia combinada con dexametasona y talidomida.

La dosis recomendada de BortezoVista es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un intervalo de 17 días (días 12 a 28). Este período de 4 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de BortezoVista deben transcurrir al menos 72 horas.

La dexametasona se administra por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con BortezoVista.

La talidomida se administra por vía oral a una dosis de 50 mg/día durante los días 1 a 14 del ciclo; si el medicamento es bien tolerado, la dosis debe aumentarse a 100 mg/día durante los días 15 a 28 del ciclo. A partir del segundo ciclo, la dosis puede aumentarse hasta 200 mg/día (ver tabla 4).

Se recomienda aplicar 4 ciclos de tratamiento. A los pacientes que presenten al menos una respuesta parcial al tratamiento se recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia.

Tabla 4

Esquema de dosificación recomendado de bortezomib en combinación con dexametasona y talidomida para pacientes con mieloma múltiple no tratado, candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas.

Dx — dexametasona; T — talidomida.

a Aumentar la dosis de talidomida hasta 100 mg a partir de la tercera semana del primer ciclo, si se tolera la dosis de 50 mg, y hasta 200 mg si se tolera la dosis de 100 mg.

b A los pacientes que presenten una respuesta parcial tras cuatro ciclos de tratamiento, se puede administrar hasta un máximo de seis ciclos de tratamiento.

Recomendaciones sobre la adaptación de la dosis en pacientes candidatos al trasplante.

Para la adaptación de la dosis en caso de aparición de neuropatías, véase la tabla 1.

Si es necesario utilizar BortesoVista junto con otros medicamentos quimioterápicos, para obtener información sobre la adaptación de la dosis ante la aparición de toxicidad, debe consultarse la información de uso de dichos medicamentos.

Linfoma de células del manto no tratado previamente.

Terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP)

La dosis recomendada de BortesoVista es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, por vía intravenosa o subcutánea, dos veces por semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas constituye un ciclo de tratamiento. Debe transcurrir al menos 72 horas entre dosis consecutivas de BortesoVista. Se deben administrar seis ciclos de tratamiento. A los pacientes en los que la respuesta al tratamiento se evidencie por primera vez durante el sexto ciclo, se recomienda recibir dos ciclos adicionales de terapia.

Los medicamentos que se administran mediante infusiones intravenosas el día 1 de cada ciclo de tratamiento de tres semanas con BortesoVista son: rituximab a una dosis de 375 mg/m², ciclofosfamida a 750 mg/m² y doxorrubicina a 50 mg/m².

La prednisona se administra por vía oral a una dosis de 100 mg/m² los días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento con BortesoVista.

Recomendaciones sobre la adaptación de la dosis en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente

Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento:

• la cifra de plaquetas debe ser ≥ 100.000 cél/µl;
• la cifra absoluta de neutrófilos debe ser ≥ 1.500 cél/µl;
• la cifra de plaquetas debe ser ≥ 75.000 cél/µl en pacientes con infiltración de médula ósea o secuestro esplénico;
• el nivel de hemoglobina debe ser ≥ 8 g/dL;
• la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.

Debe suspenderse el tratamiento con BortesoVista ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica ≥ grado III (excepto neuropatía) relacionada con su uso, o ante la aparición de toxicidad hematológica ≥ grado III. Las recomendaciones sobre la adaptación de las dosis se indican en la tabla 5.

Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, pueden emplearse factores estimulantes de colonias de granulocitos. Si se ha retrasado varias veces el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento, debe considerarse la posibilidad de utilizar de forma profiláctica un factor estimulante de colonias de granulocitos. Debe evaluarse la necesidad de transfusión de concentrado de plaquetas para tratar la trombocitopenia.

Tabla 5

Adaptación de la dosis durante el tratamiento en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente.

Si se administra BortezoVist con otros agentes quimioterápicos, véanse también las instrucciones de uso de esos medicamentos respecto al ajuste de dosis en caso de aparición de toxicidad.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada.

Actualmente no existen datos que indiquen la necesidad de ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más.

No se han realizado estudios sobre la administración de bortezomib en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple no tratado previamente, para quienes se prevé un tratamiento con quimioterapia de alta dosis seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas. Por tanto, no pueden darse recomendaciones sobre el ajuste de dosis para este grupo de pacientes.

En un estudio con bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, el rango de edad de 42,9 % de los pacientes fue de 65 a 74 años y el 10,4 % tenía ≥ 75 años. Los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento en ambos grupos (regímenes VcR-CAP y R-CHOP).

Pacientes con alteración de la función hepática.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve. En pacientes con alteración hepática moderada o grave, el tratamiento con BortezoVist debe iniciarse con una dosis de 0,7 mg/m² durante el primer ciclo de tratamiento, aumentando progresivamente la dosis hasta 1,0 mg/m² o reduciéndola hasta 0,5 mg/m², según la tolerabilidad del medicamento por parte del paciente.

Tabla 6

Recomendaciones para el cambio de las dosis iniciales de BortezoVist en pacientes con alteración de la función hepática.

AST: aspartato aminotransferasa; LSN: límite superior normal.

* Según la clasificación de grados de insuficiencia hepática (leve, moderada y grave) del Grupo de Trabajo sobre Disfunción Orgánica del Instituto Nacional del Cáncer [EE. UU.].

Pacientes con alteración de la función renal.

La insuficiencia renal de leve a moderada (CLcr > 20 ml/min/1,73 m²) no influye sobre la farmacocinética del bortezomib, por lo que no se requiere ajuste posológico en este grupo de pacientes. No se conoce el efecto de la insuficiencia renal grave sobre la farmacocinética del bortezomib (CLcr < 20 ml/min/1,73 m²). Dado que la diálisis puede reducir la concentración de bortezomib, el medicamento debe administrarse después del procedimiento de diálisis. Vía de administración.

BortezoVista se administra mediante inyección intravenosa o subcutánea. La administración intratecal accidental del medicamento ha provocado resultados fatales. Vía intravenosa.

La solución inmediatamente después de su preparación se administra mediante inyección intravenosa en bolo durante 3-5 segundos a través de un catéter venoso periférico o central, que tras la inyección debe lavarse con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %. Entre la administración de dosis sucesivas de BortezoVista deben transcurrir al menos 72 horas. Vía subcutánea.

La solución inmediatamente después de su preparación se administra mediante inyección subcutánea en un ángulo de 45-90°, eligiendo zonas en los muslos (izquierdo o derecho) o en el abdomen (izquierda o derecha). Debe alternarse el sitio de inyección del medicamento.

Si tras las inyecciones subcutáneas aparecen reacciones adversas en el lugar de inyección, puede administrarse la solución de BortezoVista con una concentración menor por vía subcutánea (1 mg/ml en lugar de 2,5 mg/ml) o bien administrar BortezoVista por vía intravenosa.

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia del medicamento BortezoVista en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos disponibles hasta la fecha son insuficientes para establecer recomendaciones posológicas en la población pediátrica.

Sobredosificación.

Síntomas. En pacientes, la superación de la dosis recomendada en más del doble se ha asociado con una caída aguda de la presión arterial y trombocitopenia con resultado fatal.

Tratamiento. No se conoce un antídoto específico para el bortezomib. En caso de sobredosificación, se recomienda un control riguroso de los parámetros hemodinámicos (terapia de infusión, fármacos vasopresores y/o inotrópicos) y de la temperatura corporal.

Reacciones adversas.

Como reacciones adversas graves, durante el tratamiento con bortezomib se han notificado de forma infrecuente insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), trastornos pulmonares difusos infiltrativos agudos y, raramente, neuropatía autonómica. Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con bortezomib son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, debilidad, fiebre, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluyendo la sensorial), cefalea, parastesia, disminución del apetito, disnea, erupción cutánea, herpes zóster y mialgia.

Miéloma múltiple.

Las reacciones adversas indicadas en la tabla 7 se consideran posiblemente relacionadas con la administración de bortezomib. Los datos sobre estas reacciones adversas proceden de 5476 pacientes, de los cuales 3996 recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m². En total, bortezomib fue administrado a 3974 pacientes para el tratamiento del miéloma múltiple. Las reacciones adversas se han agrupado según sistemas orgánicos y frecuencia de aparición. La frecuencia se definió como: muy frecuente (> 1/10), frecuente (≥ 1/100 — < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 — < 1/100), rara (≥ 1/10000 — < 1/1000), muy rara (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. También se incluyen reacciones adversas que no se observaron durante los estudios clínicos, pero que se han notificado en el período poscomercialización.

Tabla 7

*Agrupación de dos o más términos de MedDRA [Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria].

#De fuentes poscomercialización.

ªDeterioro del estado general: término general definido como pérdida de peso superior al 5 %, disminución del apetito, mala nutrición e inactividad física, frecuentemente asociado con deshidratación, depresión, disfunción inmunitaria y niveles bajos de colesterol. El deterioro del estado general no es una enfermedad ni un síndrome específico; más bien, representa manifestaciones inespecíficas de un estado físico, mental o psicosocial subyacente.

Linoma de células del manto.

El perfil de seguridad del bortezomib en 240 pacientes con linfoma de células del manto que recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m² en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (VcR-CAP), y en 242 pacientes que recibieron rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP), fue generalmente similar al perfil de seguridad observado en pacientes con mieloma múltiple; las principales diferencias se indican a continuación. Las reacciones adversas adicionales observadas con el uso de bortezomib en terapia combinada (VcR-CAP) fueron infección por virus de la hepatitis B (< 1 %) e isquemia miocárdica (1,3 %). La frecuencia similar de estos eventos en ambos grupos de tratamiento sugiere que estas reacciones adversas no están relacionadas únicamente con el bortezomib. El uso de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto se asoció con una mayor frecuencia (≥ 5 %) de reacciones adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía sensorial periférica, hipertensión arterial, fiebre, neumonía, estomatitis y trastornos del cabello, en comparación con su uso en pacientes con mieloma múltiple.

Las reacciones adversas con frecuencia ≥ 1 %, de frecuencia similar o mayor en el grupo tratado con el régimen VcR-CAP, que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con los medicamentos incluidos en la terapia combinada VcR-CAP, se presentan en la Tabla 8. También se incluyen las reacciones adversas observadas en el grupo tratado con VcR-CAP que, según evaluación de los investigadores, posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con el bortezomib, basándose en la experiencia previa con estudios en pacientes con mieloma múltiple. Las reacciones adversas se agrupan por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. La frecuencia se definió como: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) e infrecuentes (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Tabla 8

*Agrupación de dos o más términos MedDRA.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Reactivación del virus Herpes zoster.

Mieloma múltiple. La profilaxis antiviral se administró al 26 % de los pacientes que recibieron la combinación de bortezomib con melfalano y prednisona. La frecuencia de casos de herpes zóster en este grupo fue del 17 % en los pacientes que no recibieron agentes antivirales, en comparación con el 3 % en los pacientes que recibieron agentes antivirales. Linfoma de células del manto. La profilaxis antiviral se administró a 137 de 240 pacientes (57 % de los pacientes) que recibieron bortezomib como parte de la terapia combinada según el régimen VcR-CAP. El herpes zóster se observó en el 10,7 % de los pacientes que no recibieron agentes antivirales, en comparación con el 3,6 % de los pacientes que sí los recibieron.

Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB).

Linfoma de células del manto. Se notificaron casos de infección por hepatitis B con desenlace fatal en el 0,8 % de los pacientes (n = 2) en el grupo que recibió tratamiento según el régimen R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), y en el 0,4 % de los pacientes (n = 1) que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona). La frecuencia general de casos de hepatitis B fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,8 % en el grupo VcR-CAP frente al 1,2 % en el grupo R-CHOP).

Neuropatía periférica durante el tratamiento combinado.

Mieloma múltiple. En estudios en los que bortezomib se utilizó como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01) y con dexametasona y talidomida (estudio MMY-3010), se observó neuropatía periférica (ver tabla 9).

Tabla 9.

Frecuencia de aparición de neuropatía periférica (NP) durante el tratamiento de inducción según el grado de toxicidad y la necesidad de interrumpir el tratamiento por NP.

VDDx — vincristina, doxorrubicina, dexametasona; VcDx — bortezomib, dexametasona; TDx — talidomida, dexametasona; VcTDx — bortezomib, talidomida, dexametasona.

La neuropatía periférica incluye: neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía.

Linfoma de células del manto. En la Tabla 10 se muestra la frecuencia de neuropatía periférica observada en el estudio LYM-3002 con bortezomib junto con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (R-CAP).

Tabla 10.

Frecuencia de casos de neuropatía periférica (NP) en el estudio de uso de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, según grado de toxicidad y necesidad de interrumpir el tratamiento debido a NP.

VcR-CAP — bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona; R-CHOP — rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.

La neuropatía periférica incluye: neuropatía periférica sensorial, neuropatía periférica, neuropatía periférica motora y neuropatía periférica sensoriomotora.

Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto

En el grupo tratado con el régimen VcR-CAP, el 42,9 % de los pacientes tenía entre 65 y 74 años, y el 10,4 % tenía ≥ 75 años. Aunque los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento con ambos regímenes, la frecuencia de reacciones adversas graves fue del 68 % en el grupo VcR-CAP en comparación con el 42 % en el grupo R-CHOP.

Diferencias conocidas en el perfil de seguridad del bortezomib al administrarse por vía intravenosa y subcutánea.

En un estudio de fase III, en pacientes que recibieron bortezomib por vía subcutánea, la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado III o superior fue un 13 % menor en comparación con los pacientes que recibieron bortezomib por vía intravenosa, y también fue un 5 % menor la frecuencia de interrupciones del tratamiento con bortezomib. La frecuencia general de diarrea, dolor abdominal inferior, dolor abdominal, estados de astenia, infecciones de las vías respiratorias superiores y neuropatías periféricas fue un 12-15 % menor en el grupo de administración subcutánea en comparación con el grupo de administración intravenosa. Asimismo, la frecuencia de neuropatías periféricas de grado III o superior fue un 10 % menor, y la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica fue un 8 % menor. En el 6 % de los pacientes se observaron reacciones en el sitio de inyección subcutánea, principalmente enrojecimiento. En promedio, los síntomas desaparecieron en 6 días, y fue necesaria una modificación de la dosis en 2 pacientes.

En 2 pacientes (1 %) se presentaron reacciones graves: 1 caso de prurito y 1 caso de enrojecimiento. La frecuencia de eventos letales durante el tratamiento fue del 5 % en el grupo de administración subcutánea y del 7 % en el grupo de administración intravenosa. La frecuencia de eventos letales debidos a progresión de la enfermedad fue del 18 % en el grupo de administración subcutánea y del 9 % en el grupo de administración intravenosa.

Tratamiento de reinducción en pacientes con recidiva de mieloma múltiple.

En un estudio sobre el uso de bortezomib como tratamiento de reinducción, que incluyó a 130 pacientes con recidiva de mieloma múltiple que previamente habían respondido al menos parcialmente a un tratamiento que incluía bortezomib, las reacciones adversas de todos los grados de gravedad que ocurrieron en al menos el 25 % de los pacientes incluyeron principalmente trombocitopenia (55 %), neuropatía (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) y estreñimiento (28 %). La neuropatía periférica de todos los grados de gravedad y la neuropatía periférica de grado ≥ III se observaron en el 40 % y el 8,5 % de los pacientes, respectivamente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Plazo de caducidad. 3 años.

Después de la reconstitución, el medicamento puede conservarse a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar con iluminación normal, en el frasco o jeringa original durante un máximo de 8 horas.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original, en un lugar protegido de la luz, a una temperatura no superior a 25 ºC. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades. No debe mezclarse este medicamento con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Modo de administración y dosis».

Envase.

2,5 mg por frasco. 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricantes.

Sintón Hispania, S.L.

Sintón s.r.o.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Calle C/Castello, no1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.

Brnenska 32/sr. 597, Blansko, 67801, República Checa.