Bortezomib
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE BortezoVista (BortezoVista)
Composizione:
Principio attivo: bortezomib;
1 flaconcino contiene bortezomib 2,5 mg;
Eccipiente: mannitolo (E 421).
Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: compressa liofilizzata bianca o quasi bianca o polvere in flaconcino di vetro con tappo e disco di controllo dell'apertura.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Altri agenti antineoplastici. Inibitori del proteasoma. Bortezomib. Codice ATC L01XG01.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione. Bortezomib è un inibitore del proteasoma che inibisce l'attività simile alla chimotripsina del proteasoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteasoma 26S è un complesso proteico di grandi dimensioni coinvolto nella degradazione delle proteine chiave. Questa via svolge un ruolo fondamentale nella regolazione del turnover di proteine specifiche, mantenendo così l'omeostasi cellulare. L'inibizione del proteasoma 26S porta all'inibizione della proteolisi e attiva una serie di reazioni che conducono all'apoptosi.
Bortezomib è altamente selettivo per il proteasoma. Alla concentrazione di 10 µM, bortezomib non inibisce nessuno dei numerosi recettori e proteasi testati ed è più di 1500 volte più selettivo per il proteasoma rispetto ad altri enzimi. La cinetica di inibizione del proteasoma è stata calcolata in vitro; bortezomib si dissocia dal proteasoma con un'emivita di 20 minuti, dimostrando quindi che l'inibizione del proteasoma da parte di bortezomib è reversibile. Inibendo il proteasoma, bortezomib agisce sulle cellule tumorali attraverso molteplici meccanismi, inclusa la modulazione di proteine regolatrici che controllano il ciclo cellulare e l'attivazione del fattore nucleare kappa-B (NF-kB). L'inibizione del proteasoma porta all'arresto del ciclo cellulare e all'apoptosi. NF-kB è un fattore di trascrizione la cui attivazione è necessaria per molti aspetti dello sviluppo tumorale, inclusi la crescita e la sopravvivenza cellulare, l'angiogenesi, l'interazione "cellula-cellula" e le metastasi. Nel mieloma multiplo, bortezomib influenza la capacità delle cellule mielomatose di interagire con il microambiente del midollo osseo.
Studi sperimentali hanno dimostrato che bortezomib è tossico per molti tipi di cellule tumorali e che le cellule tumorali sono più sensibili all'apoptosi indotta da bortezomib rispetto alle cellule normali. In vivo, bortezomib rallenta la crescita di molti tumori umani sperimentali, inclusi il mieloma multiplo.
Dati provenienti da studi in vitro, ex vivo e da modelli animali indicano che bortezomib aumenta la differenziazione e l'attività degli osteoblasti e inibisce la funzione degli osteoclasti. Questi effetti sono stati osservati in pazienti con mieloma multiplo che avevano anche malattia osteolitica in fase avanzata e che assumevano bortezomib.
Farmacocinetica.
Assorbimento. Dopo somministrazione endovenosa in bolo di dosi pari a 1,0 e 1,3 mg/m² in 11 pazienti con mieloma multiplo e clearance della creatinina (CrCl) superiore a 50 ml/min, la concentrazione plasmatica media massima (Cmax) di bortezomib dopo la prima dose è stata rispettivamente di 57 e 112 ng/ml. Con dosi successive, la Cmax media plasmatica di bortezomib è risultata compresa tra 67 e 106 ng/ml per la dose di 1,0 mg/m² e tra 89 e 120 ng/ml per la dose di 1,3 mg/m².
Dopo somministrazione endovenosa in bolo o sottocutanea alla dose di 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo (n = 14 nel gruppo endovenoso e n = 17 nel gruppo sottocutaneo), l'esposizione sistemica totale dopo somministrazione ripetuta (AUClast) è risultata equivalente tra via sottocutanea e endovenosa. La concentrazione massima plasmatica (Cmax) dopo somministrazione sottocutanea (20,4 ng/ml) è risultata inferiore rispetto a quella dopo somministrazione endovenosa (223 ng/ml). Il rapporto geometrico medio dell'AUClast è stato pari a 0,99, con un intervallo di confidenza al 90% compreso tra 80,18 e 122,80%.
Distribuzione. Il volume di distribuzione medio (Vd) di bortezomib varia tra 1659 e 3294 litri dopo somministrazione singola o multipla di 1,0 o 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo. Questo indica una significativa distribuzione di bortezomib nei tessuti periferici. Alle concentrazioni di bortezomib comprese tra 0,01 e 1,0 µg/ml, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è pari all'83%. La frazione di bortezomib legata alle proteine del plasma non dipende dalla concentrazione.
Metabolismo. In vitro, il metabolismo di bortezomib avviene principalmente tramite gli enzimi del citocromo P450, in particolare CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. Il principale percorso metabolico è la de-borilazione, che porta alla formazione di due metaboliti, successivamente idrossilati in altri metaboliti. I metaboliti de-borilati sono inattivi come inibitori del proteasoma 26S.
Eliminazione. L'emivita media (T1/2) di bortezomib dopo somministrazione ripetuta varia da 40 a 193 ore. Bortezomib viene eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto alle dosi successive. La clearance totale media è stata di 102 e 112 l/ora rispettivamente dopo la prima dose di 1,0 e 1,3 mg/m², e compresa tra 15 e 32 l/ora e tra 18 e 32 l/ora rispettivamente dopo le dosi successive di 1,0 e 1,3 mg/m².
Popolazioni speciali.
Disfunzione epatica. L'impatto della disfunzione epatica sulla farmacocinetica di bortezomib è stato valutato in uno studio di Fase I durante il primo ciclo di trattamento, coinvolgente 60 pazienti prevalentemente affetti da tumori solidi e con diversi gradi di compromissione epatica; le dosi di bortezomib sono variate da 0,5 a 1,3 mg/m².
Un lieve grado di disfunzione epatica non ha modificato l'AUC di bortezomib rispetto ai valori osservati con funzione epatica normale. I valori medi dell'AUC di bortezomib sono aumentati di circa il 60% nei pazienti con disfunzione epatica di grado moderato e grave. Per questi pazienti si raccomanda un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio durante il trattamento.
Disfunzione renale. Studi di farmacocinetica sono stati condotti in pazienti con diversa funzionalità renale, suddivisi in base al valore del clearance della creatinina (CrCL) nei seguenti gruppi: normale (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m², n = 12), lieve compromissione (CrCL = 40–59 ml/min/1,73 m², n = 10), compromissione moderata (CrCL = 20–39 ml/min/1,73 m², n = 9) e grave (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). Sono stati inclusi nello studio anche pazienti in dialisi che hanno ricevuto la dose dopo la dialisi (n = 8). Ai pazienti è stata somministrata per via endovenosa una dose di bortezomib compresa tra 0,7 e 1,3 mg/m² due volte alla settimana. L'esposizione a bortezomib (AUC e Cmax standardizzati per dose) è risultata comparabile in tutti i gruppi.
Età. I parametri farmacocinetici di bortezomib sono stati valutati in 104 pazienti pediatrici (2–16 anni) con leucemia linfoblastica acuta o leucemia mieloide acuta, trattati con bortezomib 1,3 mg/m² somministrato due volte alla settimana per via endovenosa in bolo. Secondo i dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione, il valore di clearance di bortezomib aumenta con l'aumentare della superficie corporea. La clearance media geometrica (% CV) era di 7,79 (25%) l/ora/m², il volume di distribuzione a stato stazionario era di 834 (39%) l/m² e l'emivita era di 100 (44%) ore. Dopo correzione per la superficie corporea, altri parametri demografici come età, peso corporeo e sesso non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sulla clearance di bortezomib. I valori di clearance di bortezomib nei bambini, corretti per superficie corporea, sono risultati comparabili a quelli negli adulti.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
- Mieloma multiplo, in combinazione con melfalan e prednisone, trattamento per pazienti precedentemente non trattati e per i quali non è possibile effettuare chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (trattamento di prima linea).
- Mieloma multiplo in progressione, come monoterapia o in combinazione con doxorubicina liposomiale peghilata o desametasone, trattamento per pazienti che hanno ricevuto almeno un ciclo di terapia e che hanno subito trapianto di cellule staminali ematopoietiche o che non sono candidati al trapianto (trattamento di seconda linea).
- Mieloma multiplo, in combinazione con desametasone o desametasone e talidomide, trattamento per pazienti precedentemente non trattati e candidati alla chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva).
- Linfoma a cellule del mantello, in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone, trattamento per pazienti precedentemente non trattati e non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al bortezomib, al boro o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Malattie polmonari infiltrative diffuse acute e malattie pericardiche acute.
Nel caso di utilizzo di bortezomib in combinazione con altri medicinali, consultare il foglio illustrativo di tali medicinali per ulteriori controindicazioni.
Precauzioni particolari di sicurezza.
Avvertenze generali. Bortezomib è un agente citotossico. È pertanto necessario adottare precauzioni durante la sua ricostituzione e somministrazione. Si raccomanda l'uso di guanti e abbigliamento protettivo per evitare il contatto con la pelle. È necessario seguire rigorosamente le appropriate tecniche asettiche durante le manipolazioni di Bortezomib, poiché il medicinale non contiene conservanti.
Sono stati riportati esiti letali a seguito di errata somministrazione intratecale di Bortezomib. Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o sottocutanea. NON SOMMINISTRARE PER VIA INTRATECALE.
Istruzioni per la preparazione della soluzione. La ricostituzione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.
Per la somministrazione endovenosa, prima dell'uso, il contenuto della fiala deve essere disciolto con attenzione in 2,5 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% per iniezioni, utilizzando una siringa di dimensioni adeguate, senza rimuovere il tappo di gomma dalla fiala. La polvere liofilizzata si scioglie in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore, con pH compreso tra 4 e 7. La soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso per verificare l'assenza di particelle e di variazioni di colore. Se sono presenti particelle o se il colore è alterato, la soluzione non deve essere utilizzata. Per la somministrazione sottocutanea, prima dell'uso, il contenuto di una fiala deve essere disciolto con attenzione in 1 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% per iniezioni, utilizzando una siringa di dimensioni adeguate, senza rimuovere il tappo di gomma dalla fiala. La ricostituzione avviene in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 2,5 mg di bortezomib. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore, con pH compreso tra 4 e 7. La soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso per verificare l'assenza di particelle e di variazioni di colore. Se sono presenti particelle o se il colore è alterato, la soluzione non deve essere utilizzata.
Smaltimento del medicinale non utilizzato o scaduto.
Solo per uso singolo. È necessario ridurre al minimo il rilascio del medicinale nell'ambiente esterno. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, deve essere utilizzato un sistema di raccolta speciale, se disponibile. Tutti i medicinali non utilizzati o i rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Studi in vitro hanno dimostrato che il bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450 — 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Poiché il CYP2D6 ha un ruolo minimo nel metabolismo del bortezomib, non si prevedono variazioni nella distribuzione complessiva del farmaco nei metabolizzatori lenti di questo enzima.
Uno studio sull'interazione tra farmaci, che ha valutato l'effetto del chetocanazolo, un potente inibitore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa), ha mostrato un aumento medio dell'AUC del bortezomib del 35% (IC90% [1,032 - 1,772]) basato sui dati di 12 pazienti. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che ricevono bortezomib in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 (come chetocanazolo, ritonavir).
Uno studio sull'effetto dell'omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) non ha evidenziato un impatto significativo sulla farmacocinetica del bortezomib in 17 pazienti arruolati nello studio. In uno studio sull'effetto della rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, condotto su 6 pazienti, è stato osservato una riduzione media dell'AUC del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) del 45%. Pertanto, l'uso concomitante di bortezomib con potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e estratto di erba di San Giovanni) non è raccomandato, poiché l'efficacia del bortezomib potrebbe essere ridotta.
Nello stesso studio, il desametasone, un debole induttore del CYP3A4, non ha modificato in modo significativo la farmacocinetica del bortezomib, come evidenziato dai dati di 7 pazienti.
Uno studio sull'interazione tra farmaci e sull'effetto del melfalan e del prednisone sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) in 21 pazienti ha mostrato un aumento medio dell'AUC del bortezomib del 17%, che non è clinicamente rilevante.
Durante gli studi clinici, in pazienti con diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali, sono stati riportati episodi di ipo- e iperglicemia. I pazienti in trattamento con farmaci antidiabetici orali devono monitorare il livello di glucosio nel sangue e adeguare la dose dei farmaci antidiabetici durante il trattamento con Bortezomib.
Caratteristiche di impiego.
Se Bortezomib viene somministrato in associazione con altri medicinali, prima dell'inizio del trattamento si deve consultare il foglio illustrativo di tali medicinali. Se viene somministrato talidomide, particolare attenzione deve essere posta alla diagnosi di gravidanza e ai metodi contraccettivi.
Somministrazione intratecale. Sono stati riportati casi letali a causa di errata somministrazione intratecale di bortezomib. Bortezomib deve essere somministrato solo per via endovenosa o sottocutanea. NON SOMMINISTRARE PER VIA INTRATECALE.
Complicanze gastrointestinali. Il trattamento con bortezomib può molto spesso causare tossicità gastrointestinale, inclusi nausea, diarrea, stipsi e vomito. Sono stati riportati casi di ostruzione intestinale (frequenza definita come non comune); pertanto i pazienti con stipsi devono essere tenuti sotto stretta osservazione medica.
Complicanze ematologiche. Molto spesso durante la terapia con bortezomib si osserva tossicità ematologica (trombocitopenia, neutropenia e anemia). Negli studi clinici di somministrazione di bortezomib a pazienti con mieloma multiplo recidivante e di bortezomib in terapia combinata con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicicina e prednisone (schema VcR-CAP) a pazienti con linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattati, una delle reazioni ematologiche tossiche più comuni è stata la trombocitopenia reversibile. Il conteggio delle piastrine è generalmente minimo all'11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e ritorna al livello basale prima dell'inizio di un nuovo ciclo. Non è stata osservata trombocitopenia cumulativa. In media, il conteggio minimo misurato delle piastrine è stato pari al 40% del valore iniziale negli studi di monoterapia con bortezomib per il mieloma multiplo e al 50% negli studi di bortezomib per il linfoma a cellule del mantello. Nei pazienti con mieloma progressivo, la gravità della trombocitopenia era correlata al conteggio delle piastrine pre-trattamento: con un livello iniziale di piastrine < 75.000/µL, nel 90% dei 21 pazienti il conteggio delle piastrine è stato ≤ 25.000/µL durante gli studi, di cui nel 14% < 10.000/µL; mentre con un livello iniziale di piastrine > 75.000/µL, solo nel 14% dei 309 pazienti il conteggio delle piastrine è stato ≤ 25.000/µL.
Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, la trombocitopenia di grado ≥ 3 si è verificata più frequentemente nel gruppo che riceveva bortezomib (schema VcR-CAP) rispetto al gruppo trattato con lo schema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicicina, vincristina e prednisone). La frequenza complessiva di emorragie di qualsiasi grado di gravità, così come di emorragie di grado almeno 3, è risultata simile in entrambi i gruppi. Nel gruppo VcR-CAP, il 22,5% dei pazienti ha richiesto trasfusione di piastrine rispetto al 2,9% nel gruppo R-CHOP. Sono stati riportati casi di emorragie gastrointestinali e intracraniche associate all’uso di bortezomib. Pertanto, il conteggio delle piastrine deve essere monitorato prima di ogni dose di Bortezomib. La terapia con bortezomib deve essere sospesa se il conteggio delle piastrine scende al di sotto di 25.000/µL in monoterapia o a ≤ 30.000/µL quando somministrato in combinazione con melfalan e prednisone. Deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio del trattamento con Bortezomib, specialmente in caso di trombocitopenia moderata o grave e in presenza di fattori di rischio di emorragia. Durante il trattamento con Bortezomib, è necessario effettuare frequentemente emocoagulogramma completo con formula leucocitaria e conteggio delle piastrine. Deve essere considerata la trasfusione di piastrine se clinicamente indicata.
Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello sono stati osservati episodi di neutropenia reversibile tra i cicli di trattamento, senza neutropenia cumulativa. Il conteggio dei leucociti è generalmente minimo all'11° giorno di ogni ciclo di trattamento e ritorna al livello basale prima dell'inizio di un nuovo ciclo. In uno studio clinico di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, il 78% dei pazienti nel gruppo VcR-CAP e il 61% nel gruppo R-CHOP hanno ricevuto un fattore stimolante delle colonie. Poiché i pazienti con neutropenia presentano un rischio aumentato di infezioni, devono essere monitorati per sintomi infettivi e devono essere adottate misure terapeutiche adeguate. Per il trattamento della tossicità ematologica, si deve considerare l'uso del fattore stimolante delle colonie granulocitaria. Se l'inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve considerare l'uso profilattico del fattore stimolante delle colonie granulocitaria.
Reattività di Herpes zoster. Si deve considerare la necessità di profilassi antivirale nei pazienti trattati con bortezomib. Negli studi di fase III su pazienti con mieloma multiplo non trattato precedentemente, la frequenza complessiva di riattivazione del virus Herpes zoster (herpes zoster) è risultata più alta nel gruppo che riceveva bortezomib + melfalan + prednisone (14%) rispetto al gruppo che riceveva melfalan + prednisone (4%).
Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, la frequenza di herpes zoster è stata del 6,7% nel gruppo VcR-CAP e dell'1,2% nel gruppo R-CHOP.
Reattività e infezione da virus dell'epatite B (HBV).
Prima dell'inizio del trattamento con rituximab in combinazione con bortezomib, si deve effettuare un test per l'HBV nei pazienti con fattori di rischio. I portatori di HBV e i pazienti con anamnesi di epatite B devono essere attentamente monitorati per segni clinici e alterazioni di laboratorio durante e dopo il trattamento combinato con rituximab e bortezomib. Si deve considerare anche la possibilità di profilassi antivirale.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Molto raramente sono stati riportati casi di infezione da virus JC che hanno causato PML con esito fatale in pazienti trattati con bortezomib. I pazienti in cui è stata diagnosticata PML avevano ricevuto terapia immunosoppressiva in precedenza o contemporaneamente a bortezomib. La maggior parte dei casi di PML è stata diagnosticata entro i primi 12 mesi dall'inizio del trattamento con bortezomib. I pazienti devono essere regolarmente monitorati per l'insorgenza di nuovi sintomi neurologici o il peggioramento di sintomi preesistenti, che potrebbero indicare PML, da considerare nella diagnosi differenziale delle malattie del sistema nervoso centrale (SNC). In caso di sospetto di PML, il paziente deve essere indirizzato a un medico esperto nella gestione della PML e devono essere effettuati gli esami diagnostici necessari. Se la diagnosi di PML è confermata, il trattamento con bortezomib deve essere interrotto.
Neuropatia periferica (NP). Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato a neuropatia periferica, prevalentemente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria, con o senza neuropatia sensoriale periferica. Generalmente, la frequenza di sviluppo della neuropatia periferica raggiunge il massimo al quinto ciclo di trattamento con bortezomib.
Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per sintomi di neuropatia, come sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, disagio, dolore neuropatico o debolezza.
In uno studio di fase III che ha confrontato la somministrazione endovenosa con quella sottocutanea di bortezomib, la frequenza di neuropatia periferica di grado II è stata del 24% nel gruppo sottocutaneo e del 41% in quello endovenoso. La neuropatia periferica di grado III si è verificata nel 6% dei pazienti nel gruppo sottocutaneo e nel 16% nel gruppo endovenoso. In caso di insorgenza o peggioramento della neuropatia periferica, i pazienti devono essere sottoposti a visita neurologica; potrebbe essere necessaria una modifica della dose, dello schema di somministrazione o un passaggio alla via sottocutanea. La neuropatia deve essere trattata con misure di supporto. È necessario un monitoraggio regolare per sintomi di neuropatia indotta dal trattamento e una valutazione neurologica nei pazienti trattati con bortezomib in combinazione con medicinali associati a neuropatia (come talidomide); si deve considerare la necessità di ridurre la dose o interrompere il trattamento.
Oltre alla neuropatia periferica, è possibile un coinvolgimento della neuropatia autonomiche in alcune reazioni avverse, come ipotensione ortostatica e stipsi acuta con ostruzione intestinale. Le informazioni sulla neuropatia autonomiche e il suo impatto su queste reazioni avverse sono limitate.
Convulsioni. Sono noti casi non comuni di convulsioni in pazienti con anamnesi di convulsioni o epilessia. Nella terapia di pazienti con fattori di rischio per convulsioni è necessaria particolare cautela.
Ipotensione. La terapia con bortezomib è spesso associata a ipotensione posturale/ortostatica. Nella maggior parte dei casi è di grado lieve o moderato e si verifica durante tutto il trattamento. I pazienti che hanno sviluppato ipotensione ortostatica con bortezomib (endovenoso) non avevano sintomi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. La maggior parte dei pazienti ha richiesto trattamento per ipotensione ortostatica, mentre un numero minore ha avuto episodi di perdita di coscienza. L'ipotensione ortostatica/posturale non è stata chiaramente associata all'infusione in bolo di bortezomib; il meccanismo alla base non è noto. Potrebbe essere correlato a neuropatia autonomiche. La neuropatia autonomiche può essere indotta da bortezomib o bortezomib può aggravare condizioni preesistenti, come neuropatia diabetica o amiloidea. Si deve usare cautela nel trattare pazienti con anamnesi di perdita di coscienza, in terapia con medicinali ipotensivi, o in caso di disidratazione dovuta a diarrea o vomito. In caso di ipotensione ortostatica, si raccomanda idratazione, somministrazione di glucocorticoidi e/o simpaticomimetici; se necessario, si deve ridurre la dose dei medicinali ipotensivi. I pazienti devono essere istruiti a consultare il medico in caso di vertigini, sensazione di svenimento o perdita di coscienza.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Sono stati riportati casi di PRES in pazienti trattati con bortezomib. La PRES è un disturbo neurologico raro e reversibile, i cui sintomi includono convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, letargia, confusione mentale, cecità e altri disturbi neurologici e visivi. Per confermare la diagnosi si raccomanda una TC cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM). In caso di insorgenza di PRES, il trattamento con Bortezomib deve essere interrotto.
Scompenso cardiaco. Con l'uso di bortezomib sono stati riportati casi di insorgenza o peggioramento di scompenso cardiaco congestizio preesistente e/o riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. L'insorgenza di segni e sintomi di scompenso cardiaco può essere causata da ritenzione idrica. I pazienti con fattori di rischio o patologie cardiache devono essere tenuti sotto stretta osservazione.
Parametri ECG. Sono stati osservati singoli casi di allungamento dell'intervallo QT negli studi clinici. La causa non è stata stabilita.
Disturbi polmonari. Nei pazienti trattati con bortezomib, raramente sono stati riportati casi di malattie polmonari infiltrative diffuse acute di eziologia sconosciuta, come polmonite, pneumonite interstiziale, infiltrazione polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale. Prima dell'inizio del trattamento si raccomanda un esame radiologico per ottenere informazioni sullo stato basale dei polmoni e per confronto in caso di potenziale alterazione funzionale polmonare indotta dal trattamento.
In caso di insorgenza di nuovi sintomi polmonari o peggioramento di sintomi preesistenti (come tosse, dispnea), si deve effettuare rapidamente una diagnosi e adottare misure terapeutiche adeguate. Devono essere attentamente valutati i benefici e i rischi del proseguimento del trattamento. Negli studi clinici, due pazienti (su due) trattati con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) in infusione continua 24 ore al giorno, in combinazione con daunorubicina e bortezomib per leucemia mieloide acuta recidivante, sono deceduti per ARDS all'inizio del ciclo di trattamento. Pertanto, questo specifico regime di somministrazione concomitante ad alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) in infusione continua 24 ore al giorno non è raccomandato.
Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con mieloma multiplo si osservano spesso alterazioni della funzionalità renale. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti.
Alterazioni della funzionalità epatica. Il bortezomib è metabolizzato dagli enzimi epatici. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la concentrazione di bortezomib può aumentare. Tali pazienti devono ricevere dosi ridotte e devono essere attentamente monitorati per segni di tossicità.
Reazioni epatiche. Sono stati riportati raramente casi di insufficienza epatica acuta in pazienti trattati con bortezomib in associazione con altri medicinali e in pazienti con gravi condizioni mediche concomitanti. Sono stati inoltre riportati casi di aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite, che si sono risolti dopo l’interruzione di bortezomib.
Sindrome da lisi tumorale. Poiché bortezomib è un agente citotossico che può uccidere rapidamente le cellule plasmatiche tumorali, esiste il rischio di complicanze correlate alla sindrome da lisi tumorale. I pazienti con elevata massa tumorale prima del trattamento sono particolarmente a rischio. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti e l’adozione di misure preventive.
Avvertenze per l’uso concomitante di altri medicinali. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando bortezomib viene somministrato con potenti inibitori del CYP3A4. Si deve usare cautela nell’associare bortezomib a substrati del CYP3A4 o del CYP2C9.
Prima dell’inizio del trattamento con bortezomib, si devono correggere eventuali alterazioni della funzionalità epatica e si deve usare cautela nei pazienti che assumono ipoglicemizzanti orali.
Reazioni potenzialmente mediate da immunocomplessi. Reazioni mediate da immunocomplessi, come malattia da siero, poliartrite con eruzioni cutanee e glomerulonefrite proliferativa, si sono verificate raramente. Bortezomib deve essere interrotto in caso di reazioni gravi.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Contraccezione in uomini e donne.
Uomini e donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo la fine del trattamento.
Gravidanza.
Non esistono dati clinici sull’uso di bortezomib in donne in gravidanza. Le proprietà teratogene di bortezomib non sono state completamente studiate.
Negli studi preclinici, bortezomib alle dosi massime tollerate non ha influenzato lo sviluppo embrionale negli animali durante l’organogenesi. Studi di sviluppo pre- e postnatale negli animali non sono stati condotti. Bortezomib non è raccomandato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui lo stato clinico della donna richieda il suo uso. Se bortezomib viene somministrato durante la gravidanza o se la gravidanza insorge durante il trattamento, il paziente deve essere informato del potenziale effetto dannoso sul feto.
Talidomide è un medicinale con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi malformazioni congenite a rischio di vita. Talidomide è controindicato durante la gravidanza e in donne in età fertile. I pazienti che assumono bortezomib in combinazione con talidomide devono seguire le indicazioni per la prevenzione della gravidanza. Per ulteriori informazioni, si deve consultare anche il foglio illustrativo di talidomide.
Allattamento.
Non è noto se bortezomib passi nel latte materno, ma per prevenire effetti avversi gravi nel neonato, non è raccomandato allattare durante il trattamento con bortezomib.
Fertilità.
Non sono stati condotti studi sull’effetto di bortezomib sulla fertilità.
Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Bortezomib ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. L’uso del medicinale è molto spesso associato a affaticamento, spesso a vertigini, ipotensione ortostatica/posturale o disturbi della vista, raramente a svenimenti. Pertanto, i pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o utilizzano macchinari e devono evitare tali attività in caso di comparsa di questi sintomi.
Modalità e dosi di somministrazione.
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nell'uso di agenti antineoplastici. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.
Mieloma multiplo in evoluzione (pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia).
Monoterapia.
La dose raccomandata di bortezomib per adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, somministrata per via endovenosa o sottocutanea due volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. In caso di risposta clinica completa, si raccomanda di effettuare altri due cicli aggiuntivi di trattamento. Ai pazienti con risposta parziale al trattamento, ma senza remissione completa, si raccomanda di continuare la terapia con bortezomib, per un massimo di otto cicli. Tra somministrazioni consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.
Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose e la ripresa del trattamento con Bortezomib come monoterapia.
In caso di sviluppo di qualsiasi effetto tossico non ematologico di grado III o tossicità ematologica di grado IV, ad eccezione della neuropatia, il trattamento con bortezomib deve essere sospeso. Dopo la scomparsa dei sintomi di tossicità, il trattamento con bortezomib può essere ripreso a una dose ridotta del 25% (ridurre la dose da 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; ridurre la dose da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Se i sintomi di tossicità non scompaiono o ricompaiono durante la somministrazione della dose ridotta, si dovrà valutare l'opportunità di interrompere il trattamento con bortezomib, a meno che i benefici non superino chiaramente i rischi.
Dolore neuropatico e/o neuropatia periferica.
In caso di insorgenza di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica, la dose del medicinale deve essere modificata (vedere tabella 1). Bortezomib deve essere somministrato ai pazienti con anamnesi di neuropatia grave solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.
Tabella 1
Modifica raccomandata* della dose in caso di insorgenza di neuropatia indotta da bortezomib.
| Gravità della neuropatia |
Modifica della dose e della frequenza di somministrazione |
| Grado I (asintomatica; riduzione dei riflessi tendinei profondi o pararestesia) senza dolore o perdita di funzione |
Non è necessaria alcuna modifica della dose o del regime di somministrazione |
| Grado I con dolore o Grado II (sintomi di intensità moderata; limitazione delle attività quotidiane strumentali)** |
Ridurre la dose a 1 mg/m² oppure cambiare il regime di trattamento con Bortezomib a 1,3 mg/m² una volta alla settimana |
| Grado II con dolore o Grado III (sintomi gravi; limitazione dell’autocura quotidiana)*** |
Sospendere l’uso di Bortezomib fino alla scomparsa dei sintomi di tossicità. Successivamente riprendere il trattamento riducendo la dose a 0,7 mg/m² una volta alla settimana. |
| Grado IV (conseguenze che mettono in pericolo la vita; richiede intervento immediato) e/o neuropatia vegetativa grave |
Interrompere definitivamente l’uso di Bortezomib |
* Sulla base delle modifiche della dose negli studi di Fase II e III sulla mieloma multiplo e nel periodo post-marketing.
** L'attività strumentale della vita quotidiana comprende la preparazione dei pasti, gli acquisti, l'uso del telefono, ecc.
*** L'assistenza personale quotidiana comprende il bagno, vestirsi/svestirsi, mangiare, usare il bagno, assumere farmaci, stare in posizione eretta, ecc.
Terapia combinata con doxorubicicina liposomiale pegilata.
La dose raccomandata di bortezomib per adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane è considerato un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.
La doxorubicicina liposomiale pegilata viene somministrata alla dose di 30 mg/m² nel giorno 4 del ciclo di trattamento con bortezomib mediante infusione endovenosa di 1 ora, dopo l'iniezione di bortezomib.
Si raccomanda di applicare fino a otto cicli di questa terapia combinata se la malattia non progredisce e i pazienti tollerano bene il trattamento. I pazienti che raggiungono una remissione completa possono continuare il trattamento per almeno altri due cicli dopo aver raggiunto la risposta completa, anche qualora ciò richieda più di otto cicli di trattamento. I pazienti in cui i livelli di paraproteina continuano a diminuire dopo otto cicli possono inoltre continuare il trattamento finché viene tollerato e si osserva una risposta al trattamento.
Terapia combinata con desametasone.
La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane è considerato un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive del medicinale Bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.
Il desametasone viene somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 del ciclo di trattamento con Bortezomib.
I pazienti che mostrano risposta al trattamento o stabilizzazione della malattia dopo quattro cicli possono continuare il trattamento con questa combinazione per un massimo di quattro cicli aggiuntivi. Per ulteriori informazioni sul desametasone, consultare il foglio illustrativo di questo medicinale. Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose della terapia combinata nei pazienti con mieloma multiplo recidivante.
Vedere le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose di bortezomib in monoterapia riportate sopra. Mieloma multiplo non trattato in pazienti ai quali non è previsto il trapianto di cellule staminali emopoietiche.
Terapia combinata con melfalan e prednisone.
Il medicinale Bortezomib deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea in combinazione con melfalan orale e prednisone orale per nove cicli di trattamento della durata di 6 settimane ciascuno (vedere tabella 2). Nei cicli 1-4, il medicinale viene somministrato 2 volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nei cicli 5-9, il medicinale viene somministrato 1 volta alla settimana (giorni 1, 8, 22 e 29). Tra le somministrazioni consecutive del medicinale devono trascorrere almeno 72 ore.
Il melfalan e il prednisone vengono somministrati per via orale nei giorni 1-4 della prima settimana di ogni ciclo.
Tabella 2
Schema posologico raccomandato di bortezomib in associazione con melfalan e prednisone.
| Bortezomib 2 volte alla settimana (cicli 1-4) |
||||||||||||||||||||
| Settimana |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
||||||||||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
1° |
-- |
-- |
4° giorno |
8° giorno |
11° giorno |
Pausa |
22° giorno |
25° giorno |
29° giorno |
32° giorno |
Pausa |
||||||||
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1° giorno |
2° giorno |
3° giorno |
4° giorno |
-- |
-- |
Pausa |
-- |
-- |
-- |
-- |
Pausa |
||||||||
| Bortezomib 1 volta alla settimana (cicli 5-9) |
||||||||||||||||||||
| Settimana |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
||||||||||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
1° giorno |
-- |
-- |
-- |
8° giorno |
Pausa |
22° giorno |
29° giorno |
Pausa |
|||||||||||
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1° giorno |
2° giorno |
3° giorno |
4° giorno |
-- |
Pausa |
-- |
-- |
Pausa |
|||||||||||
M — melfalan, P — prednisone.
Raccomandazioni per la modifica della dose e il ripristino della terapia combinata con melfalan e prednisone.
Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:
- il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 70×109/l, il conteggio assoluto dei neutrofili deve essere ≥ 1,0×109/l,
- la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.
Tabella 3
Modifica della dose durante i cicli successivi di terapia con bortezomib in combinazione con melfalan e prednisone.
| Tossicità |
Modifica della dose o interruzione del trattamento |
| Tossicità ematologica durante il ciclo:
|
Valutare la riduzione della dose di melfalan del 25% nel ciclo successivo |
≤ 30 × 109/l o il numero assoluto di neutrofili ≤ 0,75 × 109/l nel giorno di somministrazione di bortezomib (eccetto il giorno 1) |
Sospendere la somministrazione della dose di bortezomib |
|
La dose di bortezomib deve essere ridotta di un livello (da 1,3 a 1 mg/m2 oppure da 1 a 0,7 mg/m2) |
| Tossicità non ematologica ≥ grado III. |
Il trattamento con Bortezomib deve essere sospeso fino al miglioramento dei sintomi al livello basale o al grado I di gravità. Successivamente, Bortezomib può essere ripreso con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 oppure da 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). Nel caso di dolore neuropatico insorto dopo l’uso di bortezomib e/o neuropatia periferica, la dose di bortezomib deve essere sospesa o modificata come indicato nella tabella 1. |
Per ulteriori informazioni su melfalan e prednisone, si rimanda al foglio illustrativo di questi medicinali.
Mieloma multiplo non trattato in pazienti candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva).
Terapia combinata con desametasone.
La dose raccomandata di Bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di Bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.
Il desametasone viene somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con Bortezomib.
Si raccomandano 4 cicli di trattamento con questa combinazione.
Terapia combinata con desametasone e talidomide.
La dose raccomandata di Bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 17 giorni (giorni 12-28). Questo periodo di 4 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di Bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.
Il desametasone viene somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con Bortezomib.
La talidomide viene somministrata per via orale alla dose di 50 mg al giorno nei giorni 1-14 del ciclo; se ben tollerata, la dose deve essere aumentata a 100 mg al giorno nei giorni 15-28 del ciclo. A partire dal secondo ciclo, la dose può essere ulteriormente aumentata fino a 200 mg al giorno (vedere tabella 4).
Si raccomandano 4 cicli di trattamento. Ai pazienti che mostrano almeno una risposta parziale al trattamento, si consiglia di effettuare ulteriori 2 cicli di terapia.
Tabella 4
Regime di dose raccomandato di bortezomib in associazione con desametasone e talidomide nei pazienti con mieloma multiplo non trattato, candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
| Bortezomib + Dx |
Cicli 1–4 |
||||||
| Settimana |
1 |
2 |
3 |
||||
| Bortezomib (1,3 mg/m2) |
giorno 1, 4 |
giorno 8, 11 |
pausa |
||||
| Dx (40 mg) |
giorno 1, 2, 3, 4 |
giorno 8, 9, 10, 11 |
- |
||||
| Bortezomib + Dx + T |
Ciclo 1 |
||||||
| Settimana |
1 |
2 |
3 |
4 |
|||
| Bortezomib (1,3 mg/m2) |
giorno 1, 4 |
giorno 8, 11 |
pausa |
pausa |
|||
| T (50 mg) |
quotidianamente |
quotidianamente |
- |
- |
|||
| T (100 mg)a |
- |
- |
quotidianamente |
quotidianamente |
|||
| Dx (40 mg) |
giorno 1, 2, 3, 4 |
giorno 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
| Cicli 2–4b |
|||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m2) |
giorno 1,4 |
giorno 8, 11 |
pausa |
pausa |
|||
| T (200 mg)a |
quotidianamente |
quotidianamente |
quotidianamente |
quotidianamente |
|||
| Dx (40 mg) |
giorno 1, 2, 3, 4 |
giorno 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
Dx — desametasone; T — talidomide.
a Aumentare la dose di talidomide a 100 mg dalla terza settimana del primo ciclo se tollerata la dose di 50 mg, e a 200 mg se tollerata la dose di 100 mg.
b Ai pazienti che mostrano una risposta parziale dopo quattro cicli di trattamento, può essere somministrato un massimo di sei cicli di trattamento.
Raccomandazioni per la modifica della dose nei pazienti candidati al trapianto.
Per la modifica della dose in caso di neuropatie, vedere la tabella 1.
Se è necessario somministrare Bortezomib con altri agenti chemioterapici, per informazioni sulla modifica della dose in caso di tossicità, consultare il foglio illustrativo di tali medicinali. Linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattato.
Terapia combinata con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema di trattamento VcR-CAP)
La dose raccomandata di Bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di Bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore. Somministrare sei cicli di trattamento. Ai pazienti in cui la risposta al trattamento si manifesta per la prima volta durante il sesto ciclo, si raccomanda di ricevere due cicli aggiuntivi di terapia.
I medicinali somministrati per infusione endovenosa nel giorno 1 di ogni ciclo di trattamento di 3 settimane con Bortezomib sono: rituximab alla dose di 375 mg/m², ciclofosfamide a 750 mg/m², doxorubicina a 50 mg/m².
Il prednisone viene somministrato per via orale alla dose di 100 mg/m² nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni ciclo di trattamento con Bortezomib.
Raccomandazioni per la modifica della dose nei pazienti con linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattato
Prima dell’inizio di un nuovo ciclo di trattamento:
- la conta piastrinica deve essere ≥ 100.000 cell/mm³ e la conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500 cell/mm³;
- la conta piastrinica deve essere ≥ 75.000 cell/mm³ nei pazienti con infiltrazione del midollo osseo o sequestro splenico;
- livello di emoglobina ≥ 8 g/dL;
- la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.
È necessario sospendere il trattamento con Bortezomib in caso di comparsa di qualsiasi tossicità non ematologica ≥ grado III (esclusa la neuropatia) correlata all’uso di Bortezomib, o di tossicità ematologica ≥ grado III. Per le raccomandazioni sulla modifica della dose, vedere la tabella 5.
Per il trattamento della tossicità ematologica, possono essere utilizzati fattori stimolanti le colonie di granulociti. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve prendere in considerazione l’uso profilattico di un fattore stimolante le colonie di granulociti. Si deve valutare la necessità di trasfusione di concentrato piastrinico per il trattamento della trombocitopenia.
Tabella 5
Modifica della dose durante il trattamento per i pazienti con linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattato.
| Tossicità |
Modifica della dose o interruzione del trattamento |
| Tossicità ematologica |
|
| Neutropenia di grado ≥ III associata a febbre, neutropenia di grado IV che persiste per più di 7 giorni, conta piastrinica ˂ 10000 cell/mm³. |
Si deve interrompere il trattamento con Bortezomib fino a un massimo di 2 settimane, finché il conteggio assoluto dei neutrofili non si ripristini a ≥ 750 cell/mm³ e la conta piastrinica a ≥ 25000 cell/mm³. Se dopo questo periodo la tossicità non migliora (i parametri ematici non tornano ai valori indicati sopra), si deve interrompere l'uso di Bortezomib. Se la tossicità migliora (il conteggio assoluto dei neutrofili si ripristina a ≥ 750 cell/mm³ e la conta piastrinica a ≥ 25000 cell/mm³), il trattamento con Bortezomib può essere ripreso riducendo la dose di un livello (da 1,3 a 1 mg/m² oppure da 1 a 0,7 mg/m²). |
| Se la conta piastrinica è ˂ 25000 cell/mm³ oppure il conteggio assoluto dei neutrofili è ˂ 750 cell/mm³ nel giorno di somministrazione di Bortezomib (eccetto il 1° giorno di ogni ciclo di trattamento). |
Rimandare la somministrazione di Bortezomib. |
| Tossicità non ematologica di grado ≥ III associata all'uso di Bortezomib. |
Il trattamento con Bortezomib deve essere sospeso fino alla riduzione dei sintomi a un grado di gravità ≤ II. Successivamente, Bortezomib può essere ripreso con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 a 1 mg/m² oppure da 1 a 0,7 mg/m²). Nel caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica indotti da Bortezomib, si deve sospendere o modificare la dose di Bortezomib come indicato nella tabella 1. |
Se Bortezomib viene utilizzato in associazione con altri agenti chemioterapici, vedere anche le istruzioni per l'uso di tali medicinali riguardo alla modifica della dose in caso di insorgenza di tossicità.
Gruppi particolari di pazienti.
Pazienti anziani.
Attualmente non sono disponibili dati che indichino la necessità di aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
Non sono stati condotti studi sull'uso di bortezomib in pazienti anziani con mieloma multiplo non precedentemente trattato, per i quali è previsto un trattamento chemioterapico ad alto dosaggio seguito da trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Pertanto, non possono essere fornite raccomandazioni specifiche riguardo all'aggiustamento della dose per questa categoria di pazienti.
In uno studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattato, il 42,9% dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% aveva un'età pari o superiore a 75 anni. I pazienti di età pari o superiore a 75 anni hanno tollerato peggio il trattamento in entrambi i gruppi (regimi VcR-CAP e R-CHOP).
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.
Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, il trattamento con Bortezomib deve essere iniziato con una dose di 0,7 mg/m² durante il primo ciclo di trattamento, seguito da un graduale aumento della dose fino a 1,0 mg/m² oppure da una riduzione della dose a 0,5 mg/m², a seconda della tollerabilità del medicinale da parte del paziente.
Tabella 6
Raccomandazioni per la modifica della dose iniziale di Bortezomib nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.
| Grado di compromissione epatica* |
Livello di bilirubina |
Livelli di AST |
Adattamento della dose iniziale |
| Leggero |
≤ 1,0 × ULN |
> ULN |
Non richiesto |
| > 1,0–1,5× ULN |
qualsiasi |
Non richiesto |
|
| Moderato |
> 1,5–3× ULN |
qualsiasi |
Ridurre la dose di Bortezomib a 0,7 mg/m² nel primo ciclo di trattamento. Successivamente aumentare la dose a 1,0 mg/m² o ridurla a 0,5 mg/m² in base alla tollerabilità del medicinale. |
| Grave |
> 3 × ULN |
qualsiasi |
AST – aspartato aminotransferasi; LSN – limite superiore della norma.
* Sulla base della classificazione dei gradi di gravità del danno epatico (lieve, moderato e grave) del gruppo di lavoro sulle disfunzioni d'organo dell'Istituto Nazionale del Cancro [Stati Uniti].
Pazienti con compromissione renale.
L'insufficienza renale da lieve a moderata (CrCL > 20 ml/min/1,73 m²) non influenza la farmacocinetica di bortezomib, pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose per questo gruppo di pazienti. Non è noto se l'insufficienza renale grave influisca sulla farmacocinetica di bortezomib (CrCL < 20 ml/min/1,73 m²). Poiché la dialisi può ridurre la concentrazione di bortezomib, il medicinale deve essere somministrato dopo la procedura di dialisi.Modalità di somministrazione.
Bortezomib viene somministrato per via endovenosa o sottocutanea. Somministrazioni intratecali accidentali del medicinale hanno causato esiti letali. Endovenosa.
La soluzione subito dopo la preparazione deve essere somministrata mediante iniezione endovenosa bolus della durata di 3-5 secondi attraverso un catetere venoso periferico o centrale, che va successivamente lavato con soluzione fisiologica allo 0,9% per iniezioni. Tra le somministrazioni di dosi consecutive di Bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore. Sottocutanea.
La soluzione subito dopo la preparazione deve essere somministrata per via sottocutanea con un angolo di 45-90°, scegliendo aree sulle cosce (sinistra o destra) o sull'addome (a sinistra o a destra). È necessario alternare i siti di iniezione del medicinale.
Se si verificano reazioni avverse locali dopo iniezioni sottocutanee, è possibile somministrare la soluzione di Bortezomib a concentrazione inferiore per via sottocutanea (1 mg/ml invece di 2,5 mg/ml) oppure somministrare Bortezomib per via endovenosa.
Popolazione pediatrica.
La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale Bortezomib nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono insufficienti per stabilire raccomandazioni posologiche nei bambini.
Sovradosaggio.
Sintomi. Nei pazienti, il superamento della dose raccomandata di oltre il doppio è stato associato a ipotensione arteriosa acuta e trombocitopenia con esito letale.
Trattamento. Non è noto alcun antidoto specifico per bortezomib. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei parametri emodinamici (terapia infusionale, farmaci vasopressori e/o inotropi) e della temperatura corporea.
Effetti indesiderati.
Come effetti indesiderati gravi, durante il trattamento con bortezomib sono state segnalate raramente insufficienza cardiaca, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), disturbi polmonari infiltrativi diffusi acuti e molto raramente neuropatia autonomica. Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con bortezomib sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, debolezza, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), cefalea, parestesia, riduzione dell'appetito, dispnea, eruzioni cutanee, herpes zoster e mialgia.
Miéloma multiplo.
Gli effetti indesiderati riportati nella Tabella 7 sono considerati possibilmente correlati all'uso di bortezomib. I dati su questi effetti indesiderati provengono da 5476 pazienti, di cui 3996 hanno ricevuto bortezomib alla dose di 1,3 mg/m². In totale, bortezomib è stato somministrato a 3974 pazienti per il trattamento del mieloma multiplo. Gli effetti indesiderati sono stati raggruppati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto comune (> 1/10), comune (≥ 1/100 - < 1/10), non comune (≥ 1/1000 - < 1/100), raro (≥ 1/10000 - < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Sono inclusi anche effetti indesiderati non osservati negli studi clinici, ma segnalati nel periodo post-marketing.
Tabella 7
| Sistemi e apparati |
Frequenza |
Reazione avversa |
| Infezioni e infestazioni |
Comune |
Herpes zoster (inclusi forme disseminate e con complicanze oculari), polmonite*, herpes semplice*, infezione fungina* |
| Non comune |
Infezioni*, infezioni batteriche*, infezioni virali*, sepsi (incluso shock settico)*, broncopolmonite, infezione da herpesvirus*, meningoencefalite erpetica#, batteriemia (inclusa stafilococcica), orzaiolo, influenza, cellulite, infezioni associate a dispositivi di somministrazione, infezioni della cute*, infezioni dell'orecchio*, infezione stafilococcica, infezione dentale* |
|
| Raro |
Meningite (inclusa quella batterica), infezione da virus di Epstein-Barr, herpes genitale, tonsillite, mastoidite, sindrome post-virale da affaticamento |
|
| Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione incerta (inclusi cisti e polipi) |
Raro |
Neoplasia maligna, leucemia a plasmacellule, carcinoma del rene, crescita tumorale, micosi fungoide, neoplasia benigna* |
| Sistema emolinfopoietico |
Molto comune |
Trombocitopenia*, neutropenia*, anemia* |
| Comune |
Leucopenia*, linfopenia* |
|
| Non comune |
Pancitopenia*, neutropenia febbrile, coagulopatia*, leucocitosi*, linfoadenopatia, anemia emolitica# |
|
| Raro |
Sindrome da coagulazione intravasale disseminata, trombocitosi*, sindrome da iperviscosità ematica, trombopatia, microangiopatia trombotica (inclusa purpura trombotica trombocitopenica), altre malattie del sangue e degli organi ematopoietici, diatesi emorragica, infiltrazione linfocitaria |
|
| Sistema immunitario |
Non comune |
Edema angioneurotico#, ipersensibilità* |
| Raro |
Shock anafilattico, amiloidosi, reazioni immunocomplesso-mediate di tipo III |
|
| Sistema endocrino |
Non comune |
Sindrome di Cushing*, ipertiroidismo*, alterazione della secrezione dell'ormone antidiuretico |
| Raro |
Ipotiroidismo |
|
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Molto comune |
Diminuzione dell'appetito |
| Comune |
Disidratazione, ipokaliemia*, iponatriemia*, alterazione della glicemia*, ipocalcemia*, alterazione dei livelli enzimatici* |
|
| Non comune |
Sindrome da lisi tumorale, peggioramento delle condizioni del pazienteª*, ipomagnesiemia*, ipofosfatemia*, iperkaliemia*, ipercalcemia*, ipernatriemia*, alterazione dell'acido urico*, diabete mellito*, ritenzione idrica |
|
| Raro |
Ipermagnesiemia*, acidosi, alterazione dell'equilibrio elettrolitico*, ipervolemia, ipocloremia*, ipovolemia, iperclorermia*, iperfosfatemia*, disturbi metabolici, carenza di vitamina B, carenza di vitamina B12, gotta, aumento dell'appetito, intolleranza all'alcol |
|
| Psichiatrici |
Comune |
Disturbi dell'umore e del sentimento*, disturbo d'ansia*, disturbi del sonno* |
| Non comune |
Disturbo psichico*, allucinazioni*, disturbo psicotico*, confusione mentale*, eccitamento |
|
| Raro |
Idee suicide*, disturbo dell'adattamento, delirio, riduzione del libido |
|
| Sistema nervoso |
Molto comune |
Neuropatie*, neuropatia periferica sensoriale, disestesia*, neuralgia* |
| Comune |
Neuropatia motoria*, perdita di coscienza (incluso sincope), vertigini*, disgeusia*, letargia, cefalea* |
|
| Non comune |
Tremore, neuropatia periferica sensorio-motoria, discinesia*, alterazione della coordinazione e dell'equilibrio*, perdita di memoria (senza demenza)*, encefalopatia*, sindrome encefalopatica posteriore reversibile#, neurotossicità, disturbi convulsivi*, nevralgia post-erpetica, disturbi del linguaggio*, sindrome delle gambe senza riposo, emicrania, sciatica, disturbi dell'attenzione, alterazione dei riflessi*, parosmia |
|
| Raro |
Emorragia cerebrale*, emorragia intracranica (inclusa subaracnoidea)*, edema cerebrale, attacco ischemico transitorio, coma, alterazione del sistema nervoso autonomo, neuropatia autonomica, paralisi del nervo cranico*, paralisi*, paresi*, presincope, sindrome da coinvolgimento del tronco encefalico, alterazione cerebrovascolare, lesione delle radici nervose, iperattività psicomotoria, compressione del midollo spinale, altri disturbi cognitivi, disfunzioni motorie, altri disturbi del sistema nervoso, radicolite, salivazione, ipotensione, sindrome di Guillain-Barré#, polineuropatia demielinizzante# |
|
| Organi della vista |
Comune |
Edema oculare*, alterazione della vista*, congiuntivite* |
| Non comune |
Emorragia oculare*, infezioni delle palpebre*, orzaiolo#, blefarite#, infiammazione oculare*, diplopia, secchezza oculare*, irritazione oculare*, dolore oculare, aumento della lacrimazione, secrezioni oculari |
|
| Raro |
Lesione della cornea*, esoftalmo, retinite, scotoma, altre malattie degli occhi (e delle palpebre), dacrioadenite acquisita, fotofobia, fotopsia, neuropatia del nervo ottico#, vari gradi di peggioramento della vista (fino alla cecità)* |
|
| Orecchio e labirinto |
Comune |
Vertigine* |
| Non comune |
Disacusia (incluso tinnito)*, ipoacusia (fino alla sordità), fastidio all'orecchio* |
|
| Raro |
Emorragia auricolare, nevrite vestibolare, altre malattie dell'orecchio |
|
| Cardiovascolare |
Non comune |
Tamponamento cardiaco#, shock cardiopolmonare*, fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), insufficienza cardiaca (inclusa del ventricolo sinistro e destro)*, aritmia*, tachicardia*, palpitazioni, angina pectoris, pericardite (incluso essudato pericardico), cardiomiopatia*, disfunzione ventricolare*, bradicardia |
| Raro |
Flutter atriale, infarto del miocardio*, blocco atrioventricolare*, disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), flutter/fibrillazione, angina instabile, alterazioni delle valvole cardiache*, insufficienza coronarica, arresto del nodo seno |
|
| Vascolare |
Comune |
Ipotensione*, ipotensione ortostatica, ipertensione* |
| Non comune |
Alterazione della circolazione cerebrale#, trombosi venosa profonda*, emorragia*, tromboflebite (inclusa quella superficiale), collasso vascolare (incluso shock ipovolemico), flebite, afflusso di sangue*, ematoma (incluso paranefritico)*, alterazione della circolazione periferica*, vasculite, iperemia (inclusa oculare)* |
|
| Raro |
Embolia delle arterie periferiche, edema linfatico, pallore, eritromelalgia, dilatazione vascolare, decolorazione vascolare, insufficienza venosa |
|
| Apparato respiratorio, torace e mediastino |
Comune |
Dispnea*, epistassi, infezioni delle vie respiratorie inferiori/superiori*, tosse* |
| Non comune |
Embolia polmonare, versamento pleurico, edema polmonare (incluso acuto), emorragia alveolare polmonare#, broncospasmo, broncopneumopatia cronica ostruttiva*, ipossiemia*, peggioramento della pervietà delle vie respiratorie*, ipossia, pleurite*, singhiozzo, rinorrea, disfonia, respiro sibilante |
|
| Raro |
Insufficienza polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, apnea, pneumotorace, collasso del polmone, ipertensione polmonare, emottisi, iperventilazione polmonare, ortopnea, pneumonite, alcalosi respiratoria, tachipnea, fibrosi polmonare, disturbi bronchiali*, ipocapnia*, polmonite interstiziale, infiltrazione polmonare, sensazione di costrizione alla gola, secchezza alla gola, aumento della secrezione delle vie respiratorie superiori, irritazione della gola, sindrome da tosse delle vie respiratorie superiori |
|
| Apparato gastrointestinale |
Molto comune |
Nausea e vomito*, diarrea*, stitichezza |
| Comune |
Emorragia gastrointestinale (inclusa delle mucose)*, dispepsia, stomatite*, meteorismo, dolore orofaringeo*, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nella regione della milza)*, malattie della bocca*, flatulenza |
|
| Non comune |
Pancreatite (inclusa cronica)*, vomito con sangue, gonfiore delle labbra*, ostruzione gastrointestinale (inclusa ostruzione dell'intestino tenue, ileo)*, malessere addominale, ulcere orali*, enterite*, gastrite*, emorragia gengivale, malattia da reflusso gastroesofageo*, colite (inclusa da Clostridium difficile)*, colite ischemica#, infiammazione del tratto gastrointestinale*, disfagia, sindrome dell'intestino irritabile, altri disturbi gastrointestinali, patina sulla lingua, alterazione della motilità gastrointestinale*, malattie delle ghiandole salivari* |
|
| Raro |
Pancreatite acuta, peritonite*, gonfiore della lingua*, ascite, esofagite, cheiliti, incontinenza fecale, atonia dello sfintere anale, fecaloma*, ulcere e perforazioni gastrointestinali*, iperplasia gengivale, megacolon, secrezioni rettali, formazione di vescicole in orofaringe*, dolore alle labbra, parodontite, ragade anale, alterazione del ritmo delle evacuazioni, proctalgia, evacuazioni anomale |
|
| Fegato e vie biliari |
Comune |
Alterazione dei livelli degli enzimi epatici* |
| Non comune |
Epatotossicità (inclusi disturbi del fegato), epatite*, colestasi |
|
| Raro |
Insufficienza epatica, epatomegalia, sindrome di Budd-Chiari, epatite da citomegalovirus, emorragia epatica, calcolosi biliare |
|
| Pelle e tessuto sottocutaneo |
Comune |
Eruzione cutanea*, prurito*, eritema, secchezza della pelle |
| Non comune |
Eritema multiforme, orticaria, dermatosi neutrofila febbrile acuta, eruzioni cutanee tossiche, necrolisi epidermica tossica#, sindrome di Stevens-Johnson#, dermatite*, malattie dei capelli*, petecchie, ecchimosi, irritazione cutanea, purpura, indurimento della pelle*, psoriasi, iperidrosi, sudorazione notturna, piaghe da decubito#, acne*, vesciche*, alterazione della pigmentazione della pelle*. |
|
| Raro |
Reazioni cutanee, infiltrazione linfocitaria di Jessner, sindrome da eritrodismestesia palmo-plantare, emorragia sottocutanea, livedo reticolare, indurimento della pelle, papule, reazioni da fotosensibilità, seborrea, sudore freddo, altri disturbi della pelle, eritrosi, ulcere cutanee, malattie delle unghie. |
|
| Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo |
Molto comune |
Dolore muscoloscheletrico*. |
| Comune |
Crampi muscolari*, dolore agli arti, debolezza muscolare. |
|
| Non comune |
Scosse muscolari, gonfiore articolare, artrite*, rigidità articolare, miopatie*, sensazione di pesantezza. |
|
| Raro |
Rabdomiolisi, disfunzione dell'articolazione temporo-mandibolare, fistola, versamento articolare, dolore alla mascella, malattie ossee, infezioni e infiammazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*, cisti sinoviale. |
|
| Apparato urinario e renale |
Comune |
Insufficienza renale*. |
| Non comune |
Insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica*, infezioni delle vie urinarie*, segni e sintomi di disturbi delle vie urinarie*, ematuria*, ritenzione urinaria, disturbi della minzione*, proteinuria, azotemia, oliguria*, poliuria. |
|
| Raro |
Irritazione della vescica urinaria. |
|
| Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie |
Non comune |
Sanguinamento vaginale, dolore genitale*, disfunzione erettile. |
| Raro |
Disturbi testicolari*, prostatite, disturbi delle ghiandole mammarie nelle donne, sensibilità delle annessi testicolari, infiammazione delle annessi testicolari, dolore pelvico, ulcere della vulva. |
|
| Malformazioni congenite, familiari e genetiche |
Raro |
Aplasia, malformazioni del tratto gastrointestinale, ichthyosis. |
| Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione |
Molto comune |
Piressia*, affaticamento, astenia. |
| Comune |
Edemi (inclusi periferici), brividi, dolore*, febbre*. |
|
| Non comune |
Alterazione dello stato generale di salute*, edema facciale*, reazioni in sede di iniezione*, malattie delle mucose*, dolore al torace, alterazione della deambulazione, sensazione di freddo, extravasazione*, complicanze legate al catetere*, sensazione di sete*, disagio al torace, sensazione di variazione della temperatura corporea*, dolore correlato all'iniezione*. |
|
| Raro |
Esito fatale (incluso improvviso), insufficienza multiorgano, emorragie in sede di somministrazione*, ernia (inclusa iatale)*, ritardo di guarigione*, infiammazione, flebite in sede di iniezione*, dolore, ulcera, irritazione, dolore non cardiaco retrosternale, dolore in sede di inserimento del catetere, sensazione di corpo estraneo. |
|
| Esami di laboratorio |
Comune |
Diminuzione del peso corporeo. |
| Non comune |
Iperbilirubinemia*, alterazione dei livelli proteici*, aumento del peso corporeo, alterazione dell'analisi del sangue*, aumento della proteina C-reattiva. |
|
| Raro |
Alterazione dei gas ematici*, alterazione dell'elettrocardiogramma (inclusa prolungamento dell'intervallo QT)*, alterazione del rapporto internazionale normalizzato*, aumento dell'acidità gastrica, aumento dell'aggregazione piastrinica, aumento del troponina I, identificazione di virus in reazioni sierologiche*, alterazione dell'analisi delle urine*. |
|
| Complicazioni procedurali |
Non comune |
Cadute, confusione mentale. |
| Raro |
Reazioni trasfusionali, fratture*, tremore*, lesioni al volto, lesioni articolari*, ustioni, lacerazione della pelle, dolore procedurale, lesioni da radiazioni*. |
|
| Procedure chirurgiche e mediche |
Raro |
Attivazione dei macrofagi. |
*Raggruppamento di due o più termini MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities].
#Da fonti post-marketing.
ªPeggioramento delle condizioni del paziente – termine generale definito come perdita di peso superiore al 5%, riduzione dell'appetito, scarsa alimentazione e mancanza di attività fisica, spesso associato a disidratazione, depressione, disfunzione immunitaria e bassi livelli di colesterolo. Il peggioramento delle condizioni del paziente non è una malattia o sindrome specifica; più probabilmente, rappresenta manifestazioni aspecifiche di uno stato fisico, mentale o psicosociale sottostante.
Mantle cell lymphoma.
Il profilo di sicurezza di bortezomib in 240 pazienti con linfoma a cellule del mantello trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m² in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP) e in 242 pazienti trattati con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (R-CHOP) è stato in generale simile al profilo di sicurezza osservato nei pazienti con mieloma multiplo; le principali differenze sono riportate di seguito. Ulteriori reazioni avverse osservate con l'uso di bortezomib nel regime combinato (VcR-CAP) sono state infezione da virus dell'epatite B (< 1%) e ischemia miocardica (1,3%). La frequenza simile negli eventi nelle due braccia di trattamento suggerisce che tali reazioni avverse non sono legate esclusivamente a bortezomib. L'uso di bortezomib nei pazienti con linfoma a cellule del mantello è stato associato a una maggiore incidenza (≥ 5%) di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione arteriosa, piressia, polmonite, stomatite e alterazioni dei capelli, rispetto all'uso nei pazienti con mieloma multiplo.
Le reazioni avverse con frequenza ≥ 1%, con incidenza simile o superiore nel gruppo trattato con VcR-CAP, ritenute possibili o probabili correlate ai farmaci inclusi nel regime combinato VcR-CAP, sono riportate nella Tabella 8. Sono inoltre riportate le reazioni avverse osservate nel gruppo VcR-CAP e giudicate dai ricercatori possibili o probabili correlate a bortezomib, sulla base dell'esperienza d'uso nei pazienti con mieloma multiplo. Le reazioni avverse sono state classificate per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto comune (> 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non nota (non può essere determinata dai dati disponibili). All'interno di ogni categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 8
| Sistemi e organi |
Frequenza |
Reazione avversa |
| Infezioni e infestazioni |
Molto frequente |
Pneumonia*. |
| Frequente |
Setticemia (incluso shock settico)*, herpes zoster (incluso forma disseminata e con complicanze oculari), infezione da herpesvirus*, infezioni batteriche*, infezioni delle vie respiratorie superiori/inferiori*, infezione micotica*, herpes semplice*. |
|
| Non comune |
Epatite B, infezioni*, broncopolmonite. |
|
| Ematologico e sistema linfatico |
Molto frequente |
Trombocitopenia*, neutropenia febbrile, neutropenia*, leucopenia*, anemia*, linfopenia*. |
| Non comune |
Pancitopenia*. |
|
| Sistema immunitario |
Frequente |
Ipersensibilità*. |
| Non comune |
Reazione anafilattica. |
|
| Metabolismo e nutrizione |
Molto frequente |
Perdita di appetito. |
| Frequente |
Ipopotassiemia*, alterazioni della glicemia*, iponatriemia*, diabete mellito*, ritenzione idrica. |
|
| Non comune |
Sindrome da lisi tumorale. |
|
| Psichiatrici |
Frequente |
Disturbi del sonno*. |
| Sistema nervoso |
Molto frequente |
Neuropatia periferica sensoriale, disestesia*, neuralgia*. |
| Frequente |
Neuropatie*, neuropatia motoria*, perdita di coscienza (inclusa sincope), encefalopatia*, capogiri*, disgeusia*, neuropatia autonomica. |
|
| Non comune |
Disturbo del sistema nervoso autonomo. |
|
| Organi della vista |
Frequente |
Disturbi della vista*. |
| Orecchio e labirinto |
Frequente |
Discalculia (incluso tinnito)*. |
| Non comune |
Vertigine*, perdita dell'udito (fino alla sordità). |
|
| Cardiaco |
Frequente |
Fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), aritmia*, insufficienza cardiaca (inclusa del ventricolo sinistro e destro)*, ischemia miocardica, disfunzione ventricolare*. |
| Non comune |
Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno). |
|
| Vascolare |
Frequente |
Ipertensione*, ipotensione*, ipotensione ortostatica. |
| Apparato respiratorio, torace e mediastino |
Frequente |
Dispnea*, tosse*, singhiozzo. |
| Non comune |
Sindrome da distress respiratorio acuto, embolia polmonare, pneumonite, ipertensione polmonare, edema polmonare (incluso acuto). |
|
| Apparato gastrointestinale |
Molto frequente |
Nausea e vomito*, diarrea*, stomatite*, costipazione. |
| Frequente |
Emorragia gastrointestinale (inclusa delle mucose)*, meteorismo, dispepsia, dolore orofaringeo*, gastrite*, ulcere orali*, disagio addominale, disfagia, infiammazione del tratto gastrointestinale*, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nella regione splenica)*, malattie della bocca*. |
|
| Non comune |
Colite (inclusa da Clostridium difficile)*. |
|
| Fegato e vie biliari |
Frequente |
Epato tossicità (incluso disturbi epatici). |
| Non comune |
Insufficienza epatica. |
|
| Pelle e tessuto sottocutaneo |
Molto frequente |
Malattie dei capelli*. |
| Frequente |
Prurito*, dermatite*, eruzione cutanea*. |
|
| Sistema muscoloscheletrico e connettivo |
Frequente |
Spasmi muscolari*, dolore muscoloscheletrico*, dolore agli arti. |
| Renale e urinario |
Frequente |
Infezioni delle vie urinarie*. |
| Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione |
Molto frequente |
Pirexia*, affaticamento, astenia. |
| Frequente |
Edema (incluso periferico), brividi, reazioni in sede di iniezione*, febbre*. |
|
| Esami di laboratorio |
Frequente |
Iperbilirubinemia*, deviazione dei livelli proteici dalla norma*, perdita di peso, aumento di peso. |
*Raggruppamento di due o più termini MedDRA.
Descrizione delle singole reazioni avverse.
Reattività del virus Herpes zoster.
Mieloma multiplo. La profilassi antivirale è stata effettuata nel 26% dei pazienti trattati con la combinazione di bortezomib, melfalan e prednisone. L’incidenza di herpes zoster in questo gruppo è stata del 17% nei pazienti che non hanno ricevuto profilassi antivirale, rispetto al 3% nei pazienti che hanno ricevuto profilassi antivirale. Linfoma a cellule della mantella. La profilassi antivirale è stata effettuata in 137 pazienti su 240 (57% dei pazienti) trattati con bortezomib in combinazione secondo lo schema VcR-CAP. L’herpes zoster in questo gruppo si è verificato nel 10,7% dei pazienti che non hanno ricevuto trattamento antivirale, rispetto al 3,6% nei pazienti che hanno ricevuto trattamento antivirale.
Reattività e infezione da virus dell’epatite B (VHB).
Linfoma a cellule della mantella. Sono stati riportati casi di infezione da epatite B con esito fatale nello 0,8% dei pazienti (n = 2) nel gruppo trattato con lo schema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) e nello 0,4% dei pazienti (n = 1) trattati con bortezomib in combinazione secondo lo schema VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone). L’incidenza complessiva di epatite B è risultata simile in entrambi i gruppi di trattamento (0,8% nel gruppo VcR-CAP rispetto all’1,2% nel gruppo R-CHOP).
Neuropatia periferica durante il trattamento combinato.
Mieloma multiplo. Negli studi in cui il bortezomib è stato utilizzato come trattamento induttivo in combinazione con desametasone (studio IFM-2005-01) e con desametasone e talidomide (studio MMY-3010), è stata osservata neuropatia periferica (vedere tabella 9).
Tabella 9.
Frequenza di insorgenza della neuropatia periferica (PN) durante il trattamento induttivo, per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della PN.
| Indici di neuropatia periferica |
IFM-2005-01 |
MMY-3010 |
||
| VDDx (N = 239) |
VcDx (N = 239) |
TDx (N = 126) |
VcTDx (N = 130) |
|
| Frequenza di NP (%) |
||||
| Tutti i gradi di NP |
3 |
15 |
12 |
45 |
| ≥ Grado II di NP |
1 |
10 |
2 |
31 |
| ≥ Grado III di NP |
˂1 |
5 |
0 |
5 |
| Sospensione del trattamento a causa di NP (%) |
˂1 |
2 |
1 |
5 |
VDDx — vincristina, doxorubicina, desametasone; VcDx — bortezomib, desametasone; TDx — talidomide, desametasone; VcTDx — bortezomib, talidomide, desametasone.
La neuropatia periferica comprende: neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensitiva periferica e polineuropatia.
Linfoma a cellule del mantello. Nella tabella 10 è riportata la frequenza di neuropatia periferica osservata nello studio LYM-3002 con bortezomib in associazione a rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CAP).
Tabella 10.
Frequenza di casi di neuropatia periferica (PN) nello studio sull’uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della PN.
| Indici di neuropatia periferica |
VcR-CAP (N = 240) |
R-CHOP (N = 242) |
| Frequenza di NP (%) |
||
| Tutti i gradi di NP |
30 |
29 |
| NP ≥ grado II |
18 |
9 |
| NP ≥ grado III |
8 |
4 |
| Sospensione del trattamento a causa di NP (%) |
2 |
˂1 |
VcR-CAP — bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP — rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone.
La neuropatia periferica comprende: neuropatia sensoriale periferica, neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica e neuropatia sensorimotoria periferica.
Pazienti anziani con linfoma a cellule della mantella
Nel gruppo di trattamento VcR-CAP, l'età del 42,9 % dei pazienti era compresa tra 65 e 74 anni e del 10,4 % era ≥ 75 anni. Sebbene i pazienti di età pari o superiore a 75 anni tollerassero peggio l'applicazione di entrambi i regimi terapeutici, la frequenza di reazioni avverse gravi era del 68 % nel gruppo VcR-CAP rispetto al 42 % nel gruppo R-CHOP.
Differenze note nel profilo di sicurezza di bortezomib con somministrazione endovenosa e sottocutanea.
Nello studio di Fase III, nei pazienti ai quali era stato somministrato bortezomib per via sottocutanea, la frequenza di reazioni avverse di grado III o superiore indotte dal trattamento era inferiore del 13 % rispetto ai pazienti ai quali era stato somministrato bortezomib per via endovenosa, e la frequenza di interruzione del trattamento con bortezomib era inferiore del 5 %. La frequenza complessiva di diarrea, dolore addominale inferiore, dolore addominale, stati astenici, infezioni delle vie respiratorie superiori e neuropatie periferiche era inferiore del 12-15 % nel gruppo di somministrazione sottocutanea rispetto al gruppo di somministrazione endovenosa. Inoltre, la frequenza di neuropatie periferiche di grado III o superiore era inferiore del 10 % e la frequenza di interruzione della terapia a causa di neuropatia periferica era inferiore dell'8 %. Nel 6 % dei pazienti si sono verificate reazioni nel sito di iniezione sottocutanea, prevalentemente arrossamento. In media, i sintomi si sono risolti entro 6 giorni; la modifica della dose è stata necessaria in 2 pazienti.
In 2 pazienti (1 %) si sono verificate reazioni gravi: 1 caso di prurito e 1 caso di arrossamento. La frequenza di eventi fatali durante il trattamento è stata del 5 % nel gruppo di somministrazione sottocutanea e del 7 % nel gruppo di somministrazione endovenosa. La frequenza di eventi fatali dovuti alla progressione della malattia è stata del 18 % nel gruppo di somministrazione sottocutanea e del 9 % nel gruppo di somministrazione endovenosa.
Trattamento ripetuto in pazienti con recidiva di mieloma multiplo.
In uno studio sul trattamento ripetuto con bortezomib in 130 pazienti con recidiva di mieloma multiplo, che in precedenza avevano mostrato almeno una risposta parziale al trattamento contenente bortezomib, le reazioni avverse di qualsiasi grado di gravità che si sono verificate in almeno il 25 % dei pazienti comprendevano prevalentemente trombocitopenia (55 %), neuropatia (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) e stitichezza (28 %). La neuropatia periferica di qualsiasi grado di gravità e la neuropatia periferica di grado ≥ III si sono verificate rispettivamente nel 40 % e nell'8,5 % dei pazienti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale al Centro di Esperti di Stato del Ministero della Salute dell'Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua
Durata della conservazione. 3 anni.
Dopo la ricostituzione, il medicinale può essere conservato a una temperatura non superiore a 25 °C, in ambiente normalmente illuminato, nel flaconcino o nella siringa originali per non più di 8 ore.
Condizioni di conservazione.
Conservare nell'imballaggio originale, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Incompatibilità. Non mescolare questo medicinale con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».
Confezione.
2,5 mg in un flaconcino. 1 flaconcino in una confezione di cartone.
Categoria di rilascio.
Sotto prescrizione medica.
Produttori.
Sinteco España, S.L.
Sinteco s.r.o.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Calle C/Castello, no1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.
Brnenska 32/sr. 597, Blansko, 67801, Repubblica Ceca.