Bortezomib

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Bortezomib (BortezoVista)

Skład:

substancja czynna: bortezomib;

1 fiolka zawiera bortezomibu 2,5 mg;

substancja pomocnicza: manitol (E 421).

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: biała lub prawie biała liofilizowana tabletka lub proszek w fiolce szklanej z korkiem i aluminiową pokrywką zabezpieczającą przed ponownym otwarciem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Inne leki przeciwnowotworowe. Inhibitory proteasomów. Bortezomib. Kod ATC L01XG01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Bortezomib to inhibitor proteasomu, który hamuje działanie proteasomu 26S podobne do chymotrypsyny w komórkach ssaków. Proteasom 26S to duży kompleks białkowy uczestniczący w rozkładzie ważnych białek. Ten szlak odgrywa kluczową rolę w regulacji obiegu określonych białek, dzięki czemu utrzymuje homeostazę wewnątrz komórki. Hamowanie proteasomu 26S prowadzi do zahamowania proteolizy oraz uruchamia kaskadę reakcji prowadzących do apoptozy.

Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec proteasomu. W stężeniu 10 μM bortezomib nie hamuje żadnego z dużej liczby przetestowanych receptorów i proteaz oraz jest ponad 1500 razy bardziej selektywny wobec proteasomu niż wobec enzymów. Kinetykę hamowania proteasomu określono in vitro; bortezomib odłączał się od proteasomu z okresem półtrwania 20 minut, co wskazuje na odwracalność hamowania proteasomu przez bortezomib. Bortezomib, powodując hamowanie proteasomu, wpływa na komórki nowotworowe na wiele sposobów, w tym poprzez zmianę białka regulacyjnego kontrolującego cykl komórkowy oraz aktywację czynnika jądrowego NF-kB. Hamowanie proteasomu prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. NF-kB to czynnik transkrypcyjny, którego aktywacja jest niezbędna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, w tym wzrostu i przeżycia komórek, angiogenezy, interakcji „komórka–komórka” oraz metastazowania. W przypadku szpiczaka bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczakowych do interakcji z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego.

Badania wykazały, że bortezomib jest toksyczny dla wielu typów komórek nowotworowych oraz że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na wywołaną przez bortezomib apoptozę niż komórki normalne. In vivo bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu wielu ludzkich nowotworów eksperymentalnych, w tym szpiczaka plazmocytowego.

Dane z badań in vitro, ex vivo oraz modeli zwierzęcych wskazują, że bortezomib zwiększa różnicowanie i aktywność osteoblastów oraz hamuje funkcję osteoklastów. Te efekty obserwowano u pacjentów z szpiczakiem plazmocytowym, którzy jednocześnie cierpieli na zaawansowaną chorobę osteolityczną i otrzymywali bortezomib.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po wewnątrzżylnej iniekcji bolusowej dawek 1,0 i 1,3 mg/m² u 11 pacjentów z szpiczakiem plazmocytowym i klirensie kreatyniny (CrCl) powyżej 50 ml/min średnie maksymalne stężenie bortezomibu w osoczu po pierwszej dawce wynosiło odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Przy kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenie bortezomibu w osoczu krwi wynosiło od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² oraz od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m².

Po wewnątrzżylnej iniekcji bolusowej lub podskórnej aplikacji dawki 1,3 mg/m² u pacjentów z szpiczakiem plazmocytowym (n = 14 w grupie wewnątrzżylnej i n = 17 w grupie podskórnej) całkowite narażenie systemowe po wielokrotnej dawce (AUClast) było równoważne dla podskórnej i wewnątrzżylnej drogi podania. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) po podanym podskórnie (20,4 ng/ml) było niższe niż po podaniu wewnątrzżylnym (223 ng/ml). Średnie geometryczne stosunku AUClast wyniosło 0,99, 90% przedział ufności wyniósł 80,18–122,80%.

Rozkład. Średni objętość rozkładu (Vd) bortezomibu wynosił od 1659 do 3294 litrów po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu dawek 1,0 lub 1,3 mg/m² pacjentom z szpiczakiem plazmocytowym. Wskazuje to na znaczący rozkład bortezomibu w tkankach obwodowych. Przy stężeniach bortezomibu 0,01–1,0 μg/ml wiązanie leku z białkami krwi wynosi 83%. Frakcja bortezomibu związana z białkami osocza krwi nie zależała od stężenia.

Metabolizm. In vitro metabolizm bortezomibu zachodził głównie za pomocą enzymów cytochromu P450: 3A4, 2C19 oraz 1A2. Główną drogą metabolizmu jest deborowanie do dwóch metabolitów, które następnie ulegają hydroksylacji do innych metabolitów. Metabolity po deborowaniu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.

Eliminacja. Średni okres półtrwania (T1/2) bortezomibu po wielokrotnym podaniu wynosił od 40 do 193 godzin. Bortezomib jest usuwany szybciej po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi dawkami. Średni całkowity klirens wynosił odpowiednio 102 i 112 l/godz. po pierwszej dawce 1,0 i 1,3 mg/m² oraz od 15 do 32 l/godz. i od 18 do 32 l/godz. po kolejnych dawkach 1,0 i 1,3 mg/m².

Osobliwe grupy chorych.

Naruszenie funkcji wątroby. Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniach fazy I w pierwszym cyklu leczenia u 60 pacjentów, głównie z nowotworami litymi i różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby; dawki bortezomibu wahały się od 0,5 do 1,3 mg/m².

Lekki stopień zaburzenia funkcji wątroby nie zmieniał AUC bortezomibu w porównaniu do AUC przy prawidłowej funkcji wątroby. Średnie wartości AUC bortezomibu zwiększały się o około 60% u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Pacjentom tym zaleca się dostosowanie dawki oraz staranne monitorowanie w trakcie leczenia.

Naruszenie funkcji nerek. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u pacjentów z różnym stopniem funkcji nerek, podzielonych według klirensu kreatyniny (CrCL) na następujące grupy: norma (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n = 12), lekkie zaburzenia (CrCL = 40–59 ml/min/1,73m², n = 10), umiarkowane zaburzenia funkcji (CrCL = 20–39 ml/min/1,73m², n = 9) oraz ciężkie (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n = 3). Do badania włączono również pacjentów poddawanych dializie, którzy otrzymywali dawkę po dializie (n = 8). Pacjentom podawano wewnątrzżylne dawki bortezomibu w dawkach 0,7–1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Działanie bortezomibu (standardyzowana dawka AUC i Cmax) było porównywalne we wszystkich grupach.

Wiek. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu określono po podawaniu bortezomibu 2 razy w tygodniu w postaci wewnątrzżylnych iniekcji bolusowych w dawce 1,3 mg/m² u 104 pacjentów w wieku dziecięcym (2–16 lat) z ostrym białaczkiem limfoblastycznym lub ostrą białaczką mieloidalną. Zgodnie z danymi analizy farmakokinetyki populacyjnej, wartość klirensu bortezomibu wzrastała wraz ze zwiększaniem powierzchni ciała. Średnia geometryczna (% CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) l/godz./m², objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) l/m², okres półtrwania – 100 (44%) godz. Po skorygowaniu o powierzchnię ciała inne dane demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały klinicznie istotnego wpływu na wartość klirensu bortezomibu. Wartości klirensu bortezomibu u dzieci po skorygowaniu o powierzchnię ciała były porównywalne z wartościami u dorosłych.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Rozsiane zapalenie szpiku, w ramach terapii skojarzonej z melofalanem i prednizonem, terapia dla pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i u których nie można przeprowadzić wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych krwi (terapia pierwszej linii).
• Postępujące rozsiane zapalenie szpiku, jako monoterapia lub w ramach terapii skojarzonej z pegilowanym doksorubicyną liposomalną lub dexametazonem, terapia dla pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii i u których przeprowadzono przeszczepienie komórek macierzystych krwi lub którzy nie są kandydatami do przeszczepienia (terapia drugiej linii).
• Rozsiane zapalenie szpiku, w ramach terapii skojarzonej z dexametazonem lub dexametazonem i talidomidem, terapia dla pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i którzy są kandydatami do wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych krwi (terapia indukcyjna).
• Chłoniak typu osłonowego, w ramach terapii skojarzonej z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem, terapia dla pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i którzy nie są kandydatami do przeszczepienia komórek macierzystych krwi.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na bortezomib, bor lub dowolny składnik pomocniczy leku.

Ostre, rozsiane, naciekowe choroby płuc i osierdzia.

W przypadku stosowania bortezomibu w połączeniu z innymi lekami należy zapoznać się z instrukcjami do tych leków w celu uzyskania informacji o dodatkowych przeciwwskazaniach.

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne ostrzeżenia. Bortezomib jest lekiem cytotoksycznym. Należy zachować ostrożność podczas jego rozpuszczania i stosowania. Zaleca się stosowanie rękawic i odzieży ochronnej w celu zapobiegania kontaktowi z skórą. Należy ściśle przestrzegać odpowiednich metod aseptyki podczas manipulacji lekiem Bortezomib, ponieważ nie zawiera on konserwantów.

Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego podania do opon mózgowo-rdzeniowych leku Bortezomib. Lek należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie. NIE STOSOWAĆ DO OPON MÓZGOWO-RDZENIOWYCH.

Instrukcja przygotowania roztworu. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.

Dla podania dożylnego zawartość fiolki należy ostrożnie rozpuścić w 2,5 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań za pomocą strzykawki odpowiedniego rozmiaru, bez usuwania gumowego korka z fiolki. Liofilizowany proszek rozpuszcza się w mniej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny, o pH 4–7. Przygotowany roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząsteczek i barwy przed zastosowaniem. Jeśli stwierdzono obecność cząsteczek lub zmianę barwy, roztwór nie powinien być stosowany. Dla podania podskórnego zawartość jednej fiolki należy ostrożnie rozpuścić w 1 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań za pomocą strzykawki odpowiedniego rozmiaru, bez usuwania gumowego korka z fiolki. Rozpuszczenie następuje w mniej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny, o pH 4–7. Przygotowany roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząsteczek i barwy przed zastosowaniem. Jeśli stwierdzono obecność cząsteczek lub zmianę barwy, roztwór nie powinien być stosowany. Unieszkodliwienie niewykorzystanego lub przeterminowanego leku.

Lek przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie należy wyrzucać do ścieków ani do odpadów komunalnych. W celu unieszkodliwienia należy stosować tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli jest dostępny. Wszystkie niewykorzystane leki lub odpady powinny być unieszkodliwiane zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Ponieważ CYP2D6 ma niewielki wpływ na metabolizm bortezomibu, nie przewiduje się zmian w ogólnym rozprzestrzenianiu leku u wolnych metabolizatorów tego enzymu.

Badania interakcji leków, oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnym), wykazały średnie zwiększenie AUC bortezomibu o 35 % (CI90% [1,032 do 1,772]) na podstawie danych uzyskanych od 12 pacjentów. Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie stanu pacjentów, którzy otrzymują bortezomib jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, rytonawir).

Badania wpływu omeprazolu, silnego inhibitora CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnym) nie wykazały istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu u 17 pacjentów uczestniczących w badaniu. W trakcie badań wpływu ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, w grupie 6 pacjentów stwierdzono zmniejszenie AUC bortezomibu (po podaniu dożylnym) średnio o 45 %. Dlatego jednoczesne stosowanie bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital oraz ekstrakt z zielonego ognika) nie jest zalecane, ponieważ skuteczność bortezomibu może być zmniejszona.

W tym samym badaniu dexametazon, słabszy induktor CYP3A4, nie powodował istotnych zmian farmakokinetyki bortezomibu, co wynika z danych uzyskanych od 7 pacjentów.

Badania interakcji leków oraz wpływu melofalanu i prednizonu na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnym) w grupie 21 pacjentów wykazały średnie zwiększenie AUC bortezomibu o 17 %, co nie ma znaczenia klinicznego.

Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą, którzy stosowali doustne leki hipoglikemizujące, odnotowano przypadki hipoglikemii i hiperglikemii. Pacjenci stosujący doustne leki przeciwcukrzycowe powinni kontrolować poziom glukozy we krwi i dostosowywać dawkę leków przeciwcukrzycowych podczas leczenia lekiem Bortezomib.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Jeśli stosuje się Bortezomib w połączeniu z innymi lekami, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z instrukcjami medycznymi dotyczącymi tych leków. W przypadku stosowania talidomidu należy szczególnie zwrócić uwagę na diagnozę ciąży oraz środki antykoncepcyjne.

Zastosowanie do opon mózgowo-rdzeniowych. Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego podania do opon mózgowo-rdzeniowych leku bortezomib. Bortezomib należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie. NIE STOSOWAĆ DO OPON MÓZGOWO-RDZENIOWYCH.
Powikłania przewodu pokarmowego. Leczenie bortezomibem może bardzo często powodować toksyczność przewodu pokarmowego, w tym nudności, biegunkę, zaparcia i wymioty. Zanotowano przypadki niedrożności jelit (częstość określona jako rzadka), dlatego pacjenci z zaparciem powinni być pod stałą opieką lekarską.

Powikłania hematologiczne. Hematologiczna toksyczność (trombocytopenia, neutropenia i anemia) podczas terapii bortezomibem występuje bardzo często. W badaniach klinicznych stosowania bortezomibu u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim oraz w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (schemat leczenia VcR-CAP) u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem osłonkowokomórkowym jednym z najczęściej obserwowanych hematologicznych działań niepożądanych była odwracalna trombocytopenia. Liczba płytek krwi była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. Nie zaobserwowano trombocytopenii kumulatywnej. Średnio najniższa zarejestrowana liczba płytek krwi wynosiła około 40% wartości wyjściowej w badaniach monoterapii bortezomibem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 50% w badaniach bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem osłonkowokomórkowym. U pacjentów z postępującym szpiczakiem nasilenie trombocytopenii było powiązane z wyjściową liczbą płytek krwi: przy początkowej liczbie płytek < 75 000/μl u 90% spośród 21 pacjentów liczba płytek spadła do ≤ 25 000/μl w trakcie badań, w tym u 14% do < 10 000/μl, natomiast przy początkowej liczbie płytek > 75 000/μl tylko u 14% spośród 309 pacjentów liczba płytek wyniosła ≤ 25 000/μl.

U pacjentów z chłoniakiem osłonkowokomórkowym trombocytopenia ≥ stopnia 3 występowała częściej w grupie otrzymującej bortezomib (VcR-CAP) niż u pacjentów leczonych według schematu R-CHOP (rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrycyna i prednizolon). Ogólna częstość występowania krwawień wszystkich stopni nasilenia, jak również krwawień co najmniej 3 stopnia nasilenia, była podobna w obu grupach. W grupie leczonej według schematu VcR-CAP transfuzję osocza bogatoplastyczego wymagało 22,5% pacjentów, w porównaniu do 2,9% pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP. Zanotowano przypadki krwawień przewodu pokarmowego i krwotoków wewnątrzczaszkowych związanych ze stosowaniem bortezomibu. Dlatego przed podaniem każdej dawki leku Bortezomib należy kontrolować liczbę płytek krwi. Leczenie bortezomibem należy wstrzymać, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 000/μl przy monoterapii lub poniżej ≤ 30 000/μl podczas stosowania w połączeniu z melflanem i prednizolonem. Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia Bortezomibem, szczególnie w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej trombocytopenii oraz obecności czynników ryzyka krwawień. Podczas leczenia lekiem Bortezomib należy często wykonywać morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek krwi. Należy rozważyć możliwość przetaczania osocza bogatoplastyczego, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.

U pacjentów z chłoniakiem osłonkowokomórkowym obserwowano przypadki odwracalnej neutropenii między cyklami leczenia; nie zaobserwowano neutropenii kumulatywnej. Liczba leukocytów była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. W trakcie badania stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem osłonkowokomórkowym czynnik stymulujący kolonie otrzymało 78% pacjentów w grupie leczonej według schematu VcR-CAP i 61% pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP. Ponieważ u pacjentów z neutropenią istnieje zwiększony ryzyko infekcji, należy kontrolować ich pod kątem objawów infekcji i podejmować odpowiednie działania lecznicze. W celu leczenia toksyczności hematologicznej należy rozważyć zastosowanie czynnika stymulującego kolonie granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia było kilkakrotnie opóźniane, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego kolonie granulocytów.

Reaktywacja Herpes zoster. Należy rozważyć konieczność profilaktyki przeciwwirusowej u pacjentów leczonych bortezomibem. W trakcie badań fazy III u pacjentów z nieleczonym szpiczakiem mnogim ogólna częstość reaktywacji wirusa Herpes zoster (opryszczu pospolitego) była wyższa w grupie pacjentów otrzymujących kombinację bortezomib + melflan + prednizolon (14%), w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących kombinację melflan + prednizolon (4%).

Wśród pacjentów z chłoniakiem osłonkowokomórkowym częstość występowania opryszczu pospolitego wyniosła 6,7% w grupie leczonej według schematu VcR-CAP i 1,2% w grupie leczonej według schematu R-CHOP.

Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).
Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem rytyksymabu w połączeniu z bortezomibem należy przeprowadzić badanie na HBV u pacjentów z czynnikami ryzyka. Należy dokładnie monitorować nosicieli HBV oraz pacjentów z wywiadem zapalenia wątroby typu B pod kątem objawów klinicznych i badań laboratoryjnych w trakcie i po zakończeniu leczenia kombinowanego rytyksymabem i bortezomibem. Należy również rozważyć możliwość profilaktyki przeciwwirusowej.

Postępująca multifokalna leukoenkefalopatia (PML). Bardzo rzadko zgłaszano przypadki infekcji wirusem Johna Cunninghama, prowadzącej do PML z letalnym skutkiem u pacjentów leczonych bortezomibem. Pacjenci, u których rozwinęła się PML, wcześniej lub równocześnie z bortezomibem otrzymywali terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia bortezomibem. Należy regularnie badać pacjentów pod kątem pojawienia się nowych lub nasilania się istniejących objawów neurologicznych, które mogą być objawami PML, co należy uwzględnić podczas różnicowania chorób układu nerwowego centralnego (CNS). W przypadku podejrzenia PML należy skierować pacjenta do lekarza z doświadczeniem w leczeniu PML i przeprowadzić niezbędne badania diagnostyczne. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML leczenie bortezomibem należy przerwać.

Neuropatia obwodowa (PON). Leczenie bortezomibem jest bardzo często związane z neuropatią obwodową, głównie czuciową. Jednakże zanotowano przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej, z lub bez neuropatii obwodowej czuciowej. Zazwyczaj częstość występowania neuropatii obwodowej osiąga maksimum w 5. cyklu leczenia bortezomibem.

Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów neuropatii, takich jak uczucie palenia, hiperestezja, hipostezja, parestezje, dyskomfort, ból neuropatyczny lub osłabienie.

W trakcie badania fazy III, w którym porównywano podawanie bortezomibu dożylnie i podskórnie, częstość neuropatii obwodowej II stopnia nasilenia wyniosła 24% w grupie podawania podskórnego i 41% w grupie podawania dożylnego. Neuropatia obwodowa III stopnia nasilenia wystąpiła u 6% pacjentów w grupie podawania podskórnego i u 16% pacjentów w grupie podawania dożylnego. W przypadku pojawienia się lub nasilenia neuropatii obwodowej pacjenci powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu; może być konieczna korekta dawki, schematu podawania lub zmiana drogi podania na podskórne. Neuropatię należy leczyć środkami wspomagającymi. Wymagana jest regularna kontrola objawów neuropatii spowodowanych leczeniem oraz badanie neurologiczne pacjentów otrzymujących bortezomib w połączeniu z lekami związanymi z neuropatią (takimi jak talidomid); należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki lub odstawienia leczenia.

Oprócz neuropatii obwodowej, możliwe jest wpływanie neuropatii autonomicznej na niektóre działania niepożądane, takie jak hipotensja ortostatyczna i ostra zaparcie z niedrożnością jelit. Informacje dotyczące neuropatii autonomicznej i jej wpływu na te działania niepożądane są ograniczone.
Drżenie mięśniowe. Znane są rzadkie przypadki wystąpienia drżeń u pacjentów z wywiadem drgawek lub padaczki. Podczas leczenia pacjentów z jakimikolwiek czynnikami ryzyka drgawek należy zachować szczególną ostrożność.

Hipotensja. Leczenie bortezomibem często wiąże się z hipotensją ortostatyczną/pozycyjną. W większości przypadków jest ona łagodna lub umiarkowana i pojawia się w trakcie całego leczenia. Pacjenci, u których rozwinęła się hipotensja ortostatyczna podczas stosowania bortezomibu (dożylnie), nie mieli objawów hipotensji ortostatycznej przed rozpoczęciem leczenia bortezomibem. Większość pacjentów wymagała leczenia hipotensji ortostatycznej, u mniejszej liczby pacjentów obserwowano przypadki utraty przytomności. Hipotensja ortostatyczna/pozycyjna nie była wyraźnie związana z bolusowym podaniem bortezomibu; mechanizm jej rozwoju jest nieznany. Może być związany z neuropatią autonomiczną. Neuropatia autonomiczna może być związana ze stosowaniem bortezomibu lub bortezomib może nasilać stan podstawowy, w tym neuropatię cukrzycową lub amyloidalną. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wywiadem utraty przytomności i stosujących leki o działaniu hipotensyjnym, a także w przypadku odwodnienia spowodowanego biegunką lub wymiotami. W przypadku rozwoju hipotensji ortostatycznej zaleca się nawodnienie, podanie glikokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków; w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leków hipotensyjnych. Pacjentów należy poinstruować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku zawrotów głowy, stanu przedobojętnego lub utraty przytomności.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES). Zanotowano przypadki rozwoju PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. PRES to rzadkie, odwracalne zaburzenie neurologiczne, którego objawami są drgawki, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, letargia, dezorientacja, ślepotę i inne zaburzenia neurologiczne oraz zaburzenia narządów wzroku. Aby potwierdzić rozpoznanie, wykonuje się skanowanie mózgu, najlepiej z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku pojawienia się PRES należy przerwać leczenie lekiem Bortezomib.

Niewydolność serca. Podczas stosowania bortezomibu zanotowano przypadki rozwoju lub nasilenia istniejącej niewydolności serca oraz/lub zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Pojawienie się objawów i objawów niewydolności serca może być spowodowane zatrzymaniem płynów w organizmie. Pacjenci z czynnikami ryzyka lub chorobami serca powinni być pod stałą kontrolą.

Wykazania EKG. W badaniach klinicznych obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia odcinka QT. Przyczyna nie została ustalona.

Zaburzenia funkcji płuc. U pacjentów stosujących bortezomib rzadko obserwowano przypadki ostrych, rozlanych, naczyniowych chorób płuc o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, zapalenie płuc międzywistowate, infiltracja płucna i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Niektóre z tych przypadków miały śmiertelny skutek. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie prześwietlenia klatki piersiowej w celu ustalenia stanu wyjściowego płuc i porównania w przypadku potencjalnych zaburzeń funkcji płuc spowodowanych leczeniem.

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów płucnych (takich jak kaszel, duszność) należy szybko przeprowadzić diagnostykę i podjąć odpowiednie działania lecznicze. Należy rozważyć korzyści/ryzyko dalszego stosowania leku. W badaniach klinicznych dwóch pacjentów (z dwóch), którym podawano wysoką dawkę cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłej 24-godzinnej infuzji z daunorubicyną i bortezomibem w nawracającej ostrym białaczce szpikowej, zmarło na początku cyklu leczenia z powodu ARDS. Dlatego konkretny schemat jednoczesnego stosowania z wysokimi dawkami cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłej 24-godzinnej infuzji nie jest zalecany.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim często występują zaburzenia funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów.
Zaburzenia funkcji wątroby. Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby stężenie bortezomibu może wzrosnąć. Takim pacjentom należy podawać zmniejszone dawki i dokładnie monitorować objawy toksyczności.

Reakcje ze strony wątroby. Rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby u pacjentów leczonych bortezomibem w połączeniu z innymi lekami oraz u pacjentów z poważnymi współistniejącymi stanami medycznymi. Zgłaszano również przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię i zapalenie wątroby, które ustępowały po odstawieniu bortezomibu.

Zespół lizy guza. Ponieważ bortezomib jest środkiem cytotoksycznym, który może szybko zabijać komórki plazmatyczne nowotworowe, istnieje ryzyko powikłań związanych z zespołem lizy guza. Do grupy ryzyka należą przede wszystkim pacjenci z dużą masą guza przed rozpoczęciem leczenia. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów i podjęcie niezbędnych działań.

Ostrzeżenia dotyczące jednoczesnego stosowania innych leków. Pacjenci powinni być pod ścisłą kontrolą lekarza podczas stosowania bortezomibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas łączenia bortezomibu z substratami CYP3A4 lub CYP2C9.

Przed rozpoczęciem leczenia bortezomibem należy skorygować funkcję wątroby w przypadku jej zaburzenia oraz zachować ostrożność podczas stosowania leków u pacjentów przyjmujących doustne środki hipoglikemiczne.

Potencjalne reakcje immunokompleksowe. Reakcje immunokompleksowe, takie jak choroba surowicza, poliartryt z wysypką i grudkowy zapalenie nerek, występują rzadko. Bortezomib należy odstawić w przypadku rozwoju ciężkich reakcji.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn.

Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.
Ciąża.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania bortezomibu u kobiet w ciąży. Właściwości teratogenne bortezomibu nie zostały w pełni zbadane.

W badaniach przedklinicznych bortezomib w maksymalnych dawkach tolerowanych nie wpływał na rozwój embrionalny zwierząt w okresie organogenezy. Badania rozwoju prenatalnego i postnatalnego u zwierząt nie były prowadzone. Bortezomib nie jest zalecany w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga jego zastosowania. Jeśli bortezomib stosuje się w okresie ciąży lub jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie na płód.

Talidomid to lek o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodujący ciężkie wady wrodzone zagrożone dla życia. Talidomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym. Pacjenci stosujący bortezomib w połączeniu z talidomidem powinni przestrzegać wymagań dotyczących zapobiegania ciąży. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy również zapoznać się z instrukcją medyczną talidomidu.

Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka matki, jednakże w celu zapobiegania rozwojowi ciężkich działań niepożądanych u dziecka kobietom nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia bortezomibem.

Fertylność.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu bortezomibu na płodność.

Sposobność wpływania na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Bortezomib ma umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Stosowanie leku bardzo często może być związane z uczuciem zmęczenia, często – z zawrotami głowy, hipotensją ortostatyczną/pozycyjną lub zaburzeniami wzroku, rzadko – z omdleniami. Dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami oraz unikać prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.

Postępująca szpiczak mnogi (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii).

Monoterapia.

Zalecana dawka bortezomibu dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dni 12–21). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. W przypadku osiągnięcia pełnego odpowiedzi klinicznego zaleca się przeprowadzenie dwóch dodatkowych cykli leczenia. Pacjentom z częściową odpowiedzią na leczenie, ale bez pełnej remisji, zaleca się kontynuację terapii bortezomibem, jednak nie więcej niż osiem cykli. Między podaniami kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki i wznowienia stosowania leku Bortezomib jako monoterapii.

W przypadku wystąpienia dowolnego niehematologicznego działania toksycznego stopnia III lub toksyczności hematologicznej stopnia IV, z wyjątkiem neuropatii, leczenie bortezomibem należy przerwać. Po ustąpięciu objawów toksyczności leczenie bortezomibem można wznowić w dawce zmniejszonej o 25% (dawkę 1,3 mg/m² zmniejszyć do 1 mg/m²; dawkę 1 mg/m² zmniejszyć do 0,7 mg/m²). Jeśli objawy toksyczności nie ustępują lub powtarzają się po zastosowaniu zmniejszonej dawki, należy rozważyć możliwość odstawienia bortezomibu, chyba że korzyści z jego stosowania przewyższają ryzyko.

Ból neuropatyczny i/lub neuropatia obwodowa.

W przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i/lub neuropatii obwodowej należy zmodyfikować dawkę leku (patrz tabela 1). Pacjentom z ciężką neuropatią w wywiadzie bortezomib powinien być stosowany wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Tabela 1

Zalecana* zmiana dawki w przypadku wystąpienia spowodowanej bortezomibem neuropatii.

* Na podstawie zmian dawkowania w badaniach faz II i III chłoniaka plazmocytowego oraz w okresie postmarketingowym.

** Instrumentalna codzienna aktywność obejmuje przygotowywanie posiłków, zakupy, korzystanie z telefonu itp.

*** Codzienna samoobsługę obejmuje kąpiele, ubieranie/rozubieranie się, jedzenie, korzystanie z toalety, przyjmowanie leków, pozostawanie poza łóżkiem itp.

Leczenie skojarzone z pegurowanym doksorubicyną liposomalną.

Zalecana dawka bortezomibu dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała podawaną dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), po czym następuje 10-dniowa przerwa (dzień 12–21). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między podaniem kolejnych dawek bortezomibu musi upłynąć co najmniej 72 godziny.

Pegurowaną doksorubicynę liposomalną podaje się w dawce 30 mg/m² w 4. dniu cyklu leczenia bortezomibem w postaci 1-godzinnej infuzji dożylnej po wstrzyknięciu bortezomibu.

Należy stosować do ośmiu cykli tej skojarzonej terapii, o ile choroba nie postępuje i pacjenci dobrze znoszą leczenie. Pacjenci, którzy osiągnęli kompletną remisję, mogą kontynuować leczenie przez co najmniej dwa cykle po osiągnięciu pełnej odpowiedzi, nawet jeśli wymaga to przeprowadzenia więcej niż ośmiu cykli leczenia. Pacjenci, u których poziom paraproteiny nadal obniża się po ośmiu cyklach, mogą również kontynuować leczenie tak długo, jak długo jest ono dobrze tolerowane i obserwuje się odpowiedź na terapię.

Leczenie skojarzone z dexametazonem.

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała podawaną dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), po czym następuje 10-dniowa przerwa (dzień 12–21). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między podaniem kolejnych dawek leku Bortezomib musi upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12 cyklu leczenia Bortezomibem.

Pacjenci, u których po czterech cyklach obserwuje się odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby, mogą kontynuować leczenie tą kombinacją przez maksymalnie cztery dodatkowe cykle. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące dexametazonu, należy zapoznać się z instrukcją do leku. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek terapii skojarzonej dla pacjentów z postępującym chłoniakiem plazmocytowym.

Zobacz zalecenia dotyczące modyfikacji dawki bortezomibu w monoterapii, podane powyżej. Nieleczona chłoniak plazmocytowy u pacjentów, u których nie planuje się przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego.

Leczenie skojarzone z melphalanem i prednizonem.

Lek Bortezomib należy podawać dożylnie lub podskórnie w kombinacji z doustnym melphalanem i doustnym prednizonem przez dziewięć 6-tygodniowych cykli leczenia (patrz tabela 2). W cyklach 1–4 lek podaje się 2 razy w tygodniu (dzień 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 i 32). W cyklach 5–9 lek podaje się 1 raz w tygodniu (dzień 1, 8, 22 i 29). Między podaniem kolejnych dawek leku musi upłynąć co najmniej 72 godziny.

Melphalan i prednizon podaje się doustnie w dniach 1–4 pierwszego tygodnia każdego cyklu.

Tabela 2

Zalecany schemat dawkowania bortezomibu w leczeniu skojarzonym z melphalanem i prednizonem.

M — melphalan, P — prednizon.

Zalecenia dotyczące korekty dawek i wznawiania terapii skojarzonej z melphalanem i prednizonem.

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• liczba płytek krwi musi wynosić ≥ 70×10⁹/l, bezwzględna liczba neutrofili musi wynosić ≥ 1,0×10⁹/l,
• toksyczność pozahematologiczna musi powrócić do stopnia I lub do poziomu wyjściowego.

Tabela 3

Korekta dawki podczas kolejnych cykli terapii bortezomibem w skojarzeniu z melphalanem i prednizonem.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących melfalanu i prednizonu należy skonsultować ulotki do leków zawierające informacje dla lekarzy.

Nieleczona szpiczak mnogi u pacjentów, u których planowana jest przeszczepienie komórek macierzystych krwi (terapia indukcyjna).

Terapia skojarzona z dexametazonem.

Zalecana dawka Bortezomibu wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między podaniem kolejnych dawek leku Bortezomib musi upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia Bortezomibem.

Zaleca się zastosowanie 4 cykli leczenia tą kombinacją.

Terapia skojarzona z dexametazonem i talidomidem.

Zalecana dawka leku Bortezomib wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 17-dniową przerwą (dzień 12.–28.). Ten 4-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między podaniem kolejnych dawek Bortezomibu musi upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia Bortezomibem.

Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1.–14. cyklu; w przypadku dobrej tolerancji leku dawkę należy zwiększyć do 100 mg na dobę w dniach 15.–28. cyklu, a następnie dawkę można zwiększyć do 200 mg na dobę począwszy od drugiego cyklu (patrz tabela 4).

Zaleca się zastosowanie 4 cykli leczenia. Pacjentom, u których stwierdzono przynajmniej częściową odpowiedź na leczenie, zaleca się wykonanie dodatkowych 2 cykli terapii.

Tabela 4

Zalecany schemat dawkowania bortezomibu w leczeniu skojarzonym z dexametazonem i talidomidem u pacjentów z nieleczonym szpiczakiem mnogim, u których planowana jest przeszczepienie komórek macierzystych krwi.

Dx — dexametazon; T — talidomid.

a Dawkę talidomidu należy zwiększyć do 100 mg od 3. tygodnia 1. cyklu, jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, oraz do 200 mg, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.

b Pacjentom, u których po czterech cyklach leczenia stwierdzono częściową odpowiedź, można podać maksymalnie sześć cykli leczenia.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia.

W przypadku neuropatii modyfikacja dawki — patrz tabela 1.

Jeśli lek Bortezomib musi być stosowany w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutykami, w celu uzyskania informacji dotyczących modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia toksyczności, należy odnieść się do instrukcji dotyczących tych leków. Nieleczone chłoniaki typu mantlakowokomórkowego.

Leczenie skojarzone z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (schemat leczenia VcR-CAP)

Zalecana dawka Bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami Bortezomibu musi upłynąć co najmniej 72 godziny. Leczenie należy kontynuować przez 6 cykli. Pacjentom, u których odpowiedź na leczenie została po raz pierwszy stwierdzona w trakcie szóstego cyklu, zaleca się podanie dwóch dodatkowych cykli terapii.

Leki podawane dożylnie w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu leczenia Bortezomibem: rytyksymab w dawce 375 mg/m², cyklofosfamid — 750 mg/m², doksorubicyna — 50 mg/m².

Prednizolon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m² w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia Bortezomibem.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem typu mantlakowokomórkowego

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• liczba płytek powinna wynosić ≥ 100 000 komórek/μl, bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/μl;
• liczba płytek powinna wynosić ≥ 75 000 komórek/μl u pacjentów z infiltracją szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony;
• poziom hemoglobiny ≥ 8 g/dL;
• niehematologiczna toksyczność powinna powrócić do stopnia I lub do poziomu wyjściowego.

Należy wstrzymać leczenie Bortezomibem w przypadku wystąpienia niehematologicznej toksyczności ≥ stopnia III (z wyjątkiem neuropatii) związanej ze stosowaniem Bortezomibu lub toksyczności hematologicznej ≥ stopnia III. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek — patrz tabela 5.

W leczeniu toksyczności hematologicznej można stosować czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia było wielokrotnie opóźniane, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów. Należy ocenić potrzebę przetaczania masy krwinek płytkowych w leczeniu trombocytopenii.

Tabela 5

Modyfikacja dawki podczas terapii u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem typu mantlakowokomórkowego.

Jeśli Bortezomib jest stosowany w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, należy również zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi tych leków w zakresie modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia toksyczności.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Nie ma obecnie danych wskazujących na potrzebę dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z nieleczonym szpiczakiem mnogim, u których planuje się leczenie wysokimi dawkami chemioterapii w połączeniu z przeszczepieniem komórek macierzystych. W związku z tym nie można udzielić rekomendacji dotyczących dostosowania dawki dla tej grupy pacjentów.

W badaniu dotyczącym stosowania bortezomibu u pacjentów z nieleczonym limfoma typu mantle (MCL) zakres wieku u 42,9 % pacjentów wynosił 65–74 lata, a u 10,4 % — ≥ 75 lat. Pacjenci w wieku 75 lat i starsi gorzej tolerowali leczenie w obu grupach (schematy VcR-CAP oraz R-CHOP).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby leczenie Bortezomibem należy rozpocząć od dawki 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia, z możliwością stopniowego zwiększenia dawki do 1,0 mg/m² lub zmniejszenia do 0,5 mg/m², w zależności od tolerancji leku przez pacjenta.

Tabela 6

Rekomendacje dotyczące modyfikacji dawki początkowej Bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

AST — aspartaminotransferaza; UZN — górna granica normy.

* Na podstawie klasyfikacji stopni ciężkości zaburzeń funkcji wątroby (łagodne, umiarkowane i ciężkie) Grupy Roboczej ds. Dysfunkcji Organów Narodowego Instytutu Raka [USA].

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Niewydolność nerek o łagodnym i średnim nasileniu (CrCL > 20 ml/min/1,73 m²) nie wpływa na farmakokinetykę bortezomibu, dlatego nie jest wymagana korekta dawek u tej grupy pacjentów. Nie wiadomo, czy ciężka niewydolność nerek wpływa na farmakokinetykę bortezomibu (CrCL < 20 ml/min/1,73 m²). Ponieważ dializa może zmniejszyć stężenie bortezomibu, lek należy podawać po zabiegu dializy.Sposób stosowania.

Bortezomib stosuje się drogą dożylną lub podskórną. Przypadkowe podanie do opon mózgowo-rdzeniowych prowadziło do skutku śmiertelnego. Doustnie.

Roztwór bezpośrednio po przygotowaniu podaje się w formie 3–5-sekundowej dożylnej iniekcji bolusowej przez obwodowy lub centralny cewnik żylny, który po iniekcji należy przemyć 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Między podaniem kolejnych dawek Bortezomibu musi upłynąć co najmniej 72 godziny. Podskórnie.

Roztwór bezpośrednio po przygotowaniu podaje się podskórnie w formie iniekcji pod kątem 45–90°, wybierając miejsca na udach (lewym lub prawym) lub na brzuchu (z lewej lub prawej strony). Należy naprzemiennie zmieniać miejsca wstrzykiwania leku.

W przypadku wystąpienia niepożądanych reakcji w miejscu wstrzykiwania podczas podawania podskórnego, można podawać roztwór Bortezomibu o niższym stężeniu (1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) podskórnie lub stosować Bortezomib dożylnie.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Bortezomib u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Dane dostępne do tej pory są niewystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy. U pacjentów przekroczenie zalecanej dawki o więcej niż podwójną wartość wiązało się z ostrym obniżeniem ciśnienia tętniczego i trombocytopenią zakończoną skutkiem śmiertelnym.

Leczenie. Nie znano specyficznego antydota na bortezomib. W przypadku przedawkowania zaleca się dokładne monitorowanie wskaźników hemodynamiki (terapia infuzyjna, leki wazopresyjne i/lub izotropowe) oraz temperatury ciała.

Niepożądane reakcje.

Ciężkie niepożądane reakcje, o których rzadko zgłaszano w trakcie leczenia bortezomibem, to niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, odwracalny zespół encefalopatii tylnej (PRES), ostre rozlane zmiany infiltracyjne płuc oraz bardzo rzadko – neuropatia autonomiczna. Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami podczas leczenia bortezomibem są nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, osłabienie, gorączka, trombocytopenia, anemia, neutropenia, neuropatia obwodowa (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszony apetyt, duszność, wysypka, ogniskowe zapalenie nerwów obwodowych (zoster) oraz mięśniowe bóle.

Chłoniak plazmacytarный (szpiczak mnogi).

Niepożądane reakcje wymienione w tabeli 7 uważane są za możliwe powiązane z zastosowaniem bortezomibu. Dane dotyczące tych niepożądanych reakcji pochodzą od 5476 pacjentów, z których 3996 otrzymywało bortezomib w dawce 1,3 mg/m². Ogółem bortezomib stosowano u 3974 pacjentów leczonych na chłoniak plazmacytarный. Niepożądane reakcje pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (> 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie niepożądane reakcje wymieniono w kolejności zmniejszania się nasilenia. Do tabeli włączono również niepożądane reakcje, których nie zaobserwowano w trakcie badań klinicznych, ale o których zgłoszono w okresie pogwarancyjnym.

Tabela 7

*Grupowanie dwóch lub więcej terminów MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities].

#Z danych z poświadczeń rynkowych.

ªPogorszenie stanu pacjenta – ogólny termin definiowany jako utrata masy ciała powyżej 5%, zmniejszenie apetytu, niedożywienie i brak aktywności fizycznej, często kojarzone z odwodnieniem, depresją, dysfunkcją immunologiczną i niskim poziomem cholesterolu. Pogorszenie stanu pacjenta nie jest odrębną chorobą ani zespołem; raczej jest to niemiespecyficzne objawy podstawowego stanu fizycznego, psychicznego lub psychospołecznego.

Mantle cell lymphoma.

Profil bezpieczeństwa bortezomibu u 240 pacjentów z chłoniakiem typu mantle cell, którzy otrzymywali bortezomib w dawce 1,3 mg/m² w połączeniu z rytymusykiem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (VcR-CAP), oraz u 242 pacjentów, którzy otrzymywali rytymusyk, cyklofosfamid, doksorubicynę, winykryspinę i prednizolon (R-CHOP), był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z szpiczakiem mnogim; główne różnice przedstawiono poniżej. Dodatkowymi reakcjami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania bortezomibu w ramach terapii skojarzonej (VcR-CAP) były infekcja wirusem zapalenia wątroby B (˂ 1 %) oraz niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3 %). Podobna częstość występowania tych reakcji w obu grupach leczenia sugeruje, że nie są one związane wyłącznie z bortezomibem. Stosowanie bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu mantle cell wiązało się z częstszym występowaniem o ≥ 5 % reakcji hematologicznych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia, limfopenia), neuropatii obwodowej, nadciśnienia tętniczego, gorączki, zapalenia płuc, stomatytu oraz zaburzeń włosów w porównaniu do stosowania u pacjentów z szpiczakiem mnogim.

Reakcje niepożądane występujące z częstością ≥ 1 %, o podobnej lub wyższej częstości w grupie leczonej według schematu VcR-CAP, które mogły lub bardzo prawdopodobnie były związane z lekami wchodzącymi w skład terapii skojarzonej VcR-CAP, przedstawiono w tabeli 8. Podano również reakcje niepożądane obserwowane w grupie leczonej według schematu VcR-CAP, które według oceny badaczy mogły lub bardzo prawdopodobnie były związane z bortezomibem, biorąc pod uwagę doświadczenie z jego stosowania w badaniach u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Reakcje niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (> 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy reakcje niepożądane wymieniono według malejącego nasilenia.

Tabela 8

*Grupowanie dwóch lub więcej terminów MedDRA.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Reaktywacja wirusa ospy pospolitej (Herpes zoster).

Chłoniak plazmacytowy. Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 26% pacjentów otrzymujących kombinację bortezomibu z melofalanem i prednizolonem. Częstość wystąpienia ospy pospolitej w tej grupie wynosiła 17% u pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3% u pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe. Chłoniak pierścieniokomórkowy. Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57% pacjentów), którzy otrzymywali bortezomib w ramach terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP. Ospa pospolita występowała u 10,7% pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3,6% pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.

Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).

Chłoniak pierścieniokomórkowy. O zakażeniach wirusem HBV zakończonych śmiercią donoszono u 0,8% pacjentów (n = 2) w grupie otrzymującej leczenie według schematu R-CHOP (rytuxymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykristyna i prednizolon) oraz u 0,4% pacjentów (n = 1) otrzymujących bortezomib w ramach terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP (rytuxymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizolon). Łączna częstość występowania zakażeń HBV była podobna w obu grupach leczenia (0,8% w grupie VcR-CAP vs. 1,2% w grupie R-CHOP).

Neuropatia obwodowa w trakcie leczenia skojarzonego.

Chłoniak plazmacytowy. W trakcie badań, w których bortezomib był stosowany jako leczenie indukcyjne w kombinacji z dexametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz z dexametazonem i talidomidem (badanie MMY-3010), obserwowano neuropatię obwodową (patrz tabela 9).

Tabela 9.

Częstość występowania neuropatii obwodowej (PN) w trakcie leczenia indukcyjnego według stopnia toksyczności oraz konieczności przerwania leczenia z powodu PN.

VDDx — winkrystyna, doksorubicyna, dexametazon; VcDx — bortezomib, dexametazon; TDx — talidomid, dexametazon; VcTDx — bortezomib, talidomid, dexametazon.

Neuropatia obwodowa obejmuje: neuropatię obwodową, neuropatię ruchową obwodową, neuropatię czuciową obwodową oraz polineuropatię.

Chłoniak typu osłonkowego. W tabeli 10 przedstawiono częstość występowania neuropatii obwodowej obserwowanej w badaniu LYM-3002 przy stosowaniu bortezomibu w połączeniu z rytyksymabą, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (R-CAP).

Tabela 10.

Częstość występowania neuropatii obwodowej (PN) w badaniu z zastosowaniem bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu osłonkowego według stopnia toksyczności i konieczności przerwania leczenia z powodu PN.

VcR-CAP — bortezomib, rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizone; R-CHOP — rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyne i prednizone.

Neuropatia obwodowa obejmuje: obwodową neuropatię czuciową, neuropatię obwodową, obwodową neuropatię ruchową oraz obwodową neuropatię czuciowo-ruchową.

Pacjenci starsi z limfoma typu mantelowego

W grupie leczonej według schematu VcR-CAP wiek 42,9 % pacjentów wynosił 65–74 lata, a 10,4 % — ≥ 75 lat. Choć pacjenci w wieku ≥ 75 lat gorzej tolerowali leczenie obydwoma schematami, częstość występowania poważnych działań niepożądanych wyniosła 68 % w grupie VcR-CAP w porównaniu do 42 % w grupie R-CHOP.

Znane różnice w profilu bezpieczeństwa bortezomibu przy podawaniu dożylnym i podskórnie.

W trakcie badania fazy III u pacjentów otrzymujących bortezomib podskórnie częstość występowania działań niepożądanych III stopnia toksyczności lub wyższego stopnia spowodowanych leczeniem była o 13 % niższa w porównaniu z pacjentami otrzymującymi bortezomib dożylnie, a także o 5 % niższa była częstość przerw w leczeniu bortezomibem. Ogólna częstość występowania biegunki, bólu w dolnej części brzucha, bólu brzusznych, stanów astenii, infekcji dróg oddechowych górnych oraz neuropatii obwodowych była o 12–15 % niższa w grupie podawania podskórnego w porównaniu z grupą podawania dożylnego. Częstość występowania neuropatii obwodowych III stopnia lub wyższego stopnia była niższa o 10 %, a częstość przerw w terapii z powodu neuropatii obwodowej niższa o 8 %. U 6 % pacjentów wystąpiły reakcje w miejscu podania podskórnego, głównie zaczerwienienie. Objawy ustępowały średnio w ciągu 6 dni; modyfikacja dawki była konieczna u 2 pacjentów.

U 2 pacjentów (1 %) wystąpiły poważne reakcje: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia. Częstość zgonów podczas leczenia wyniosła 5 % w grupie podawania podskórnego i 7 % w grupie podawania dożylnego. Częstość zgonów z powodu postępu choroby wyniosła 18 % w grupie podawania podskórnego i 9 % w grupie podawania dożylnego.

Powtarzane leczenie pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego.

W badaniu zastosowania bortezomibu jako powtórnego leczenia, w którym wzięło udział 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, u których wcześniej zaobserwowano przynajmniej częściową odpowiedź na leczenie zawierające bortezomib, działania niepożądane wszystkich stopni nasilenia występujące u co najmniej 25 % pacjentów obejmowały głównie trombopenię (55 %), neuropatię (40 %), anemię (37 %), biegunkę (35 %) i zaparcia (28 %). Neuropatia obwodowa wszystkich stopni nasilenia oraz neuropatia obwodowa ≥ III stopnia obserwowano odpowiednio u 40 % i 8,5 % pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Eksperckiego Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Po rozpuszczeniu lek można przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w pomieszczeniu o normalnym oświetleniu, w oryginalnym fiolce lub strzykawce przez maksymalnie 8 godzin.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Nie należy mieszać tego leku z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

2,5 mg w fiolce. 1 fiolka w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producenci.

Sintón España, S.L.

Sintón s.r.o.

Miejsce produkcji oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. C/Castello, no1, Sant Boi de Llobregat, Barcelon, 08830, Hiszpania.

Brnenska 32/cr. 597, Blansko, 67801, Republika Czeska.