Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства БОРТЕЗОМИБ (BORTEZOMIB)

Состав:

действующее вещество: bortezomib;

1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е421), азот.

Лекарственная форма. Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Другие противоопухолевые средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб. Код АТХ L01XG01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобную активность 26S протеасомы в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой крупный белковый комплекс, участвующий в расщеплении ключевых белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обмена специфических белков, тем самым поддерживая внутриклеточный гомеостаз. Ингибирование 26S протеасомы приводит к подавлению протеолиза и каскаду реакций, в конечном итоге вызывающих гибель раковых клеток.

Бортезомиб обладает высокой селективностью к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого числа проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее воздействует на протеасому, чем на следующие основные ферменты. Кинетика ингибирования протеасомы была рассчитана in vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с t½ 20 минут, что свидетельствует о обратимости ингибирования протеасомы бортезомибом. Подавляя протеасому, бортезомиб влияет на раковые клетки множеством путей, включая изменение регуляторных белков, контролирующих клеточный цикл, и активацию ядерного фактора NF-kB. Ингибирование протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие клетка–клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность миеломных клеток взаимодействовать с микроокружением костного мозга.

Бортезомиб оказывает цитотоксическое действие на множество типов раковых клеток, причем раковые клетки более чувствительны к индуцированному бортезомибом апоптозу, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб замедляет рост многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований in vitro, ex vivo и на животных моделях указывают на то, что бортезомиб усиливает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, страдающих остеолитической болезнью на поздней стадии и получавших бортезомиб.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови после первой дозы составляла 57 и 112 нг/мл соответственно. После введения последующих доз средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови находилась в диапазоне от 67 до 106 нг/мл при дозе 1,0 мг/м² и от 89 до 120 нг/мл при дозе 1,3 мг/м².

Распределение. Средний объём распределения (Vd) бортезомиба составляет от 1659 до 3294 литров при однократном или многократном введении доз 1,0 мг/м² или 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой. Это свидетельствует о значительном распределении бортезомиба в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мл связывание препарата с белками крови составляет 83 %. Доля бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. In vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450: 3A4, 2C19 и 1A2. Основным путём метаболизма является деборирование с образованием двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию. Деборированные метаболиты неактивны как ингибиторы 26S протеасомы.

Выведение. Средний период полувыведения (Т½) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Выведение бортезомиба происходит быстрее после введения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно и находился в диапазоне от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч — после последующих доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно.

Особые группы пациентов.

Нарушения функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось на I фазе в течение первого цикла лечения у 60 пациентов, преимущественно с солидными опухолями и различной степенью нарушения функции печени, при дозах бортезомиба от 0,5 до 1,3 мг/м².

Лёгкая степень нарушения функции печени не изменяла AUC бортезомиба по сравнению с нормальной функцией печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов со средней и тяжёлой степенью нарушения функции печени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушения функции почек. Фармакокинетические исследования проводились у пациентов с различной степенью почечной недостаточности, распределённых по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73 м², n = 12), лёгкие нарушения (CrCL = 40–59 мл/мин/1,73 м², n = 10), умеренные нарушения (CrCL = 20–39 мл/мин/1,73 м², n = 9) и тяжёлые (CrCL < 20 мл/мин/1,73 м², n = 3). В исследование также были включены пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7–1,3 мг/м² дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) было сопоставимо во всех группах.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определялись при его применении 2 раза в неделю путём внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м² у 104 пациентов детского возраста (2–16 лет) с острым лимфобластным лейкозом или острым миелоидным лейкозом. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, клиренс бортезомиба увеличивается с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (% CV) клиренса составляло 7,79 (25 %) л/ч/м², объём распределения в равновесном состоянии — 834 л/м² (39 %), период полувыведения — 100 часов (44 %). После коррекции на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с учётом площади поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение множественной миеломы у пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы у пациентов, получавших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатами для трансплантации — в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном (терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы у пациентов, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток — в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы у пациентов, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток — в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любой из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

При применении бортезомиба в комбинации с другими лекарственными средствами см. также инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств в отношении дополнительных противопоказаний.

Особые меры предосторожности.

Общие предупреждения. Бортезомиб — цитотоксическое лекарственное средство. Поэтому следует соблюдать осторожность при его приготовлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.

Необходимо строго соблюдать соответствующие правила асептики при обращении с препаратом Бортезомиб, поскольку он не содержит консервантов.

Сообщалось о случаях летального исхода вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ Бортезомиб ИНТРАТЕКАЛЬНО!

Утилизация. Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный препарат утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 слабо влияет на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменений в общем распределении препарата.

Исследования влияния кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) показали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 %. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, получающих бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследования влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не выявили значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Исследования влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, показали уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В том же исследовании оценка влияния дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4, не показала существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Исследования взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) показали увеличение AUC бортезомиба, которое не является клинически значимым.

У пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, принимающие пероральные антидиабетические препараты, во время лечения бортезомибом должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения.

Если бортезомиб применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов. При применении талидомида особое внимание следует уделить диагностике беременности и методам контрацепции.

Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО!

Желудочно-кишечные осложнения. Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечастая), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.

Гематологические осложнения. Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В ходе исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующим множественным миеломом и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисолоном (режим VcR-CAP) у пациентов с ранее не леченной лимфомой из клеток мантийной зоны одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем наименьшее измеренное количество тромбоцитов составляло около 40 % от исходного уровня в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии у пациентов с множественным миеломом и 50 % — в исследованиях применения бортезомиба у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны. У пациентов с прогрессирующим миеломом тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов до лечения: при исходном уровне тромбоцитов < 75 000/мкл у 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов было ≤ 25 000/мкл в ходе исследований, включая 14 % с уровнем < 10 000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75 000/мкл только у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25 000/мкл.

У пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны тромбоцитопения ≥ III степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (режим VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисолон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений не менее III степени тяжести была схожей в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5 % пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой бортезомиба. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до < 25 000/мкл при монотерапии или до ≤ 30 000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднисолоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения бортезомибом, особенно при умеренной или тяжелой тромбоцитопении и наличии факторов риска кровотечений.

Во время терапии бортезомибом необходимо часто проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. В ходе исследования применения бортезомиба пациентам с лимфомой из клеток мантийной зоны колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией повышен риск развития инфекций, их следует контролировать на наличие симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Реактивация Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, получающим бортезомиб. В ходе III фазы исследований с участием пациентов с ранее не леченным множественным миеломом общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднисолон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднисолон (4 %).

Среди пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7 % в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать на клинические признаки и лабораторные показатели в ходе и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вирусом Джона Каннингема, вызывающей ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших лечение бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, в анамнезе получали иммуносупрессивную терапию или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов на появление новых или ухудшение уже имеющихся неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При подозрении на ПМЛ следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует прекратить.

Периферическая нейропатия. Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой моторной нейропатии с сенсорной периферической нейропатией или без нее. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения бортезомибом.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов на наличие симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатический болевой синдром или слабость.

В ходе III фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и у 16 % пациентов в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологическое обследование; может потребоваться коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.

Необходим регулярный контроль за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологическое обследование пациентов, получающих бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или прекращения лечения.

Помимо периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе наблюдались нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии до лечения бортезомибом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего числа пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугублять основное заболевание, включая диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и получающих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу при появлении головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Сообщалось о случаях СОЗЛ у пациентов, получавших лечение бортезомибом. СОЗЛ — это редкое обратимое неврологическое расстройство, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза следует провести сканирование головного мозга, предпочтительно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении СОЗЛ лечение бортезомибом следует прекратить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения имеющейся хронической сердечной недостаточности и/или снижения фракции выброса левого желудочка. Развитию симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациенты с факторами риска или с заболеваниями сердца должны находиться под наблюдением.

Исследования ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушения функции легких. У пациентов, получавших бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется провести рентгенологическое обследование с целью получения информации о начальном состоянии легких и последующего сравнения в случае потенциального нарушения функции легких, вызванного лечением.

При появлении новых или ухудшении имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения бортезомибом.

В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокие дозы цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивной остром миелоидном лейкозе, умерли от СОДН в начале курса лечения. Поэтому данный конкретный режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушения функции почек. У пациентов с множественным миеломом часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов.

Нарушения функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.

Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, получавших бортезомиб одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. Поскольку бортезомиб является цитотоксическим агентом, способным быстро уничтожать опухолевые плазматические клетки, существует риск развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов и принятие необходимых мер.

Предостережения относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача при применении комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при применении комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C9.

Перед началом лечения препаратом следует скорректировать функцию печени при ее нарушении и соблюдать осторожность при применении препарата пациентам, которые принимают пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплекс-опосредованные реакции. Иммунокомплекс-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

Беременность

Клинических данных по применению бортезомиба у беременных нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены.

Сообщалось, что бортезомиб не оказывал влияния на эмбриональное развитие крыс и кроликов в период органогенеза при максимально переносимых дозах. Исследования пренатального и постнатального развития у животных не проводились. Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб необходимо применять в период беременности или если беременность наступает во время лечения бортезомибом, пациент должен быть проинформирован о потенциальном вредном воздействии на плод.

Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным действием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан к применению в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациенты, получающие бортезомиб в комбинации с талидомидом, должны предотвращать беременность. См. также инструкцию по медицинскому применению талидомида.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, однако для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.

Фертильность

Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с усталостью, часто — с головокружением, нечасто — с обмороками, ортостатической/постуральной гипотензией и часто — с нарушением зрения. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно осуществляться только квалифицированным медицинским персоналом.

Приготовление раствора. Приготовление раствора должно осуществляться только квалифицированным медицинским персоналом.

Для внутривенного введения содержимое флакона растворить в 3,5 мл
0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4–7. Перед применением приготовленный раствор необходимо визуально проверить на отсутствие частиц и изменение цвета. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Для подкожного введения содержимое каждого флакона растворить в 1,4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4–7. Перед применением приготовленный раствор необходимо визуально проверить на отсутствие частиц и изменение цвета. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие не менее одной линии терапии)

Монотерапия.

3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но без полной ремиссии, рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению применения бортезомиба как монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м² уменьшить до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² уменьшить до 0,7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или вновь проявляются при применении сниженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Невралгическая боль и/или периферическая нейропатия.

При появлении невралгической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить в соответствии с таблицей 1. Пациентам с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Рекомендуемая* коррекция дозы при развитии нейропатии, вызванной бортезомибом.

Таблица 1

Тяжесть нейропатии	Изменение дозы и частоты введения
I степень (бессимптомная; исчезновение глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций	Коррекция дозы и режима введения не требуется
I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)**	Снизить дозу до 1 мг/м2 или изменить режим лечения бортезомибом до 1,3 мг/м2 1 раз в неделю
II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)***	Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0,7 мг/м2 1 раз в неделю.
IV степень (состояние, угрожающее жизни; требуется немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия	Прекратить применение бортезомиба

* На основании изменений дозировки в исследованиях II и III фаз множественной миеломы и в постмаркетинговый период.

** Инструментальная повседневная активность включает: приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т.д.

*** Повседневный уход за собой включает: купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, не постельный режим.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела в виде внутривенных или подкожных инъекций 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот
3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин следует применять в дозе 30 мг/м² на 4-й день цикла лечения бортезомибом путем одногородней внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии при условии, что заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение как минимум 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует лечения более чем в течение 8 циклов. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока оно хорошо переносится и наблюдается ответ на терапию.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Дексаметазон следует применять перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомибом.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение этой комбинацией в течение максимум 4 дополнительных циклов. См. также инструкцию по медицинскому применению дексаметазона.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии, приведённые выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не являющихся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднисоном.

Бортезомиб необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднисоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1–4 бортезомиб вводится дважды в неделю
(1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5–9 бортезомиб вводится 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднисон следует применять перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднисоном

Таблица 2

Бортезомиб 2 раза в неделю (1–4-й циклы)

Неделя

Бортезомиб (1,3 мг/м2)

1 день

день

8 день

11 день

Перерыв

22 день

25 день

29 день

32 день

Перерыв

M (9 мг/м2)

P (60 мг/м2)

1 день

2 день

3 день

день

Перерыв

Бортезомиб 1 раз в неделю (5–9-й циклы)

Неделя

Бортезомиб (1,3 мг/м2)

день

8 день

Перерыв

22 день

29 день

Перерыв

M (9 мг/м2)

P (60 мг/м2)

день

3 день

4 день

Перерыв

M = мелфалан, P = преднизон.

Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×10⁹/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×10⁹/л;
негематологическая токсичность должна вернуться к степени 1 или исходному уровню.

Коррекция дозы в последующих циклах терапии бортезомибом в комбинации
с мелфаланом и преднизоном

Таблица 3

Токсичность	Изменение дозы или прекращение лечения
Гематологическая токсичность в ходе цикла: Если в предыдущем цикле развилась продолжительная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, либо тромбоцитопения с кровотечением	Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле
Если количество тромбоцитов ≤ 30×10⁹/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75×10⁹/л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня)	Введение дозы следует отложить
Если пропущено применение нескольких доз бортезомиба в цикле (≥ 3 дозы при введении дважды в неделю или ≥ 2 дозы при введении один раз в неделю)	Дозу бортезомиба следует уменьшить на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)
Негематологическая токсичность ≥ III степени	Лечение бортезомибом следует отложить до облегчения симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. Затем бортезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). При бортезомиб-зависимой невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1.

См. также инструкции по медицинскому применению мелфалана и преднизона.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, являющихся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Дексаметазон следует применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Применять 4 цикла лечения этой комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела в виде внутривенных или подкожных инъекций 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12–28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяется перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Талидомид применять перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14-й дни цикла; при хорошей переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15–28-й дни цикла; далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам со стабильным или частичным ответом на лечение рекомендуется пройти дополнительно 2 цикла терапии.

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении
с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с нелеченной множественной миеломой,
являющихся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток

Таблица 4

Бортезомиб + Dx	Циклы 1−4
	Неделя	1		2		3
	Бортезомиб (1,3 мг/м2)	День 1, 4		День 8, 11		Перерыв
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4		День 8, 9, 10, 11		-
Бортезомиб + Dx + Т	Цикл 1
	Неделя	1	2		3		4
	Бортезомиб (1,3 мг/м2)	День 1, 4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (50 мг)	Ежедневно	Ежедневно		-		-
	Т (100 мг)а	-	-		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-
	Циклы 2−4b
	Бортезомиб (1,3 мг/м2)	День 1,4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (200 мг)а	Ежедневно	Ежедневно		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-

Dx = дексаметазон; Т = талидомид.

а Дозу талидомида повышать до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если пациент переносит дозу 50 мг, и до 200 мг, если пациент переносит дозу 100 мг.

b Пациентам, у которых отмечается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести до 6 циклов терапии.

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов, являющихся кандидатами на трансплантацию.

Для коррекции дозы при развитии нейропатий см. таблицу 1.

Если необходимо применение бортезомиба в сочетании с другими цитостатическими препаратами — см. также инструкции по применению этих лекарственных средств в отношении коррекции дозы при развитии токсичности.

Нелеченная мантлеклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (режим лечения VcR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение впервые был продемонстрирован в течение 6-го цикла, рекомендуется провести 2 дополнительных цикла терапии.

Лекарственные средства, применяемые внутривенными инфузиями в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения бортезомибом: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид — 750 мг/м², доксорубицин — 50 мг/м².

Преднисон применять перорально в дозе 100 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения бортезомибом.

Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченой мантлеклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл, абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл;
у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезёнки количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл/мкл;
уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл;
негематологическая токсичность должна вернуться к степени I или исходному уровню.

Следует приостановить лечение бортезомибом при возникновении любой негематологической токсичности ≥ степени III тяжести (кроме нейропатии), связанной с применением бортезомиба, или гематологической токсичности ≥ степени III тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Коррекция дозы во время терапии у пациентов с нелеченой мантлеклеточной лимфомой

Таблица 5

Токсичность	Изменение дозы или приостановление терапии
Гематологическая токсичность
Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл	Следует приостановить лечение бортезомибом на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение бортезомиба. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл), лечение бортезомибом можно возобновить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)
Если количество тромбоцитов составляет < 25000 клеток/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет ˂ 750 кл/мкл в день применения бортезомиба (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения)	Отложить введение дозы бортезомиба
Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением бортезомиба	Лечение бортезомибом следует приостановить до облегчения симптомов как минимум до II степени тяжести. Затем бортезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). В случае бортезомиб-зависимой невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1.

Если бортезомиб применяется в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, см. также инструкции по применению этих лекарственных средств в отношении коррекции доз этих препаратов при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

На настоящий момент нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами на проведение лечения высокими дозами химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, не проводилось. Поэтому невозможно дать рекомендации по коррекции дозы для этой группы пациентов.

В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченой мантийноклеточной лимфомой возраст пациентов составлял 65–74 года и ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (режимы VcR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушениями функции печени.

Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам со средними и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение бортезомибом с дозы 0,7 мг/м² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м² или уменьшением дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба пациентам с нарушениями функции печени

Таблица 6

Степень нарушения функции печени*	Уровень билирубина	Уровень АСТ	Коррекция начальной дозы
Легкая	≤ 1,0 × ВМН	> ВМН	Не требуется
Легкая	> 1,0 ˗ 1,5 × ВМН	Любой	Не требуется
Умеренная	> 1,5 ˗ 3 × ВМН	Любой	Снижение дозы бортезомиба до 0,7 мг/м² в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м² или снижение дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата.
Тяжелая	> 3 × ВМН	Любой

АСТ – аспартатаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы.

* На основании классификации Рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (лёгкая, умеренная и тяжёлая).

Пациенты с нарушениями функции почек.

Фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность лёгкой и умеренной степени (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м²), поэтому коррекция дозы не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжёлая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1,73 м²). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

Бортезомиб применять в виде внутривенных или подкожных инъекций. Случайные внутриспинномозговые введения препарата приводили к летальному исходу.

Внутривенно.

Раствор непосредственно после приготовления вводить путём 3–5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между последовательными введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее

72 часов.

Подкожно.

Раствор непосредственно после приготовления применять путём подкожной инъекции, введя иглу под углом 45–90° в область бедра (левого или правого) или живота (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата.

Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор бортезомиба с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить бортезомиб внутривенно.

Дети.

Безопасность и эффективность применения бортезомиба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Информации, доступной на данный момент, недостаточно, чтобы сформулировать рекомендации по дозировке для детей.

Передозировка.

Превышение рекомендованной дозы более чем в два раза сопровождалось у пациентов острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные и/или инотропные препараты) и температуру тела.

Побочные реакции.

Среди тяжелых побочных реакций при лечении бортезомибом редко сообщали о сердечной недостаточности, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных нарушениях и редко — о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями при лечении бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Множественная миелома.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, могут быть связаны с применением бортезомиба. Побочные реакции сгруппированы по органам и системам органов и частоте возникновения. Частота определена следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести проявлений. Также включены побочные реакции, не наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, но о которых сообщали в постмаркетинговый период.

Таблица 7

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Часто	Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с офтальмическими осложнениями), пневмония, простой герпес, грибковая инфекция*
	Нечасто	Инфекции, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, сепсис (включая септический шок), бронхопневмония, герпетическая инфекция, герпетический менingoэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством для введения, инфекции кожи, ушные инфекции, стафилококковая инфекция, зубная инфекция
	Редко	Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна – Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости
Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)	Редко	Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевый рост, микозная грибовидная, доброкачественное новообразование*
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения, нейтропения, анемия*
	Часто	Лейкопения, лимфопения
	Нечасто	Панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия#
	Редко	Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромботическая микроангиопатия (включая тромбоцитопеническую пурпуру), другие заболевания крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Ангионевротический отёк#, гиперчувствительность*
Со стороны иммунной системы	Редко	Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплекс-опосредованные реакции III типа
Со стороны эндокринной системы	Нечасто	Синдром Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона
Со стороны эндокринной системы	Редко	Гипотиреоз
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, нарушение уровня глюкозы крови, гипокальциемия, нарушение уровня ферментов*
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациентаª, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, нарушение уровня мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости
	Редко	Гипермагниемия, ацидоз, нарушение электролитного баланса, гиперволемия, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя
Со стороны психики	Часто	Расстройства настроения и чувств, тревожное расстройство, нарушения сна*
	Нечасто	Психическое расстройство, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбуждение
	Редко	Суицидальные идеи*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо
Со стороны нервной системы	Очень часто	Нейропатии, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия*
	Часто	Моторная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. синкопе), головокружение, дисгевзия, летаргия, головная боль
	Нечасто	Тремор, сенсомоторная периферическая нейропатия, дискенезия, нарушение координации и равновесия, потеря памяти (без деменции), энцефалопатия, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства, постгерпетическая невралгия, расстройства речи, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушения внимания, нарушение рефлексов*, паросмия
	Редко	Кровоизлияние в мозг, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное), отёк мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушение вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва, паралич, парез*, пресинкопе, синдром поражения ствола головного мозга, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена – Барре#, демиелинизирующая полинейропатия#
Со стороны органов зрения	Часто	Отёк глаз, нарушение зрения, конъюнктивит*
	Нечасто	Офтальмические кровотечения, инфекции век, халязион#, блефарит#, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз*, боль в глазах, повышенное слезотечение, выделения из глаз
	Редко	Поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, другие заболевания глаз (и век), приобретённый дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, нейропатия зрительного нерва#, различные степени ухудшения зрения (до слепоты)
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Вертиго*
	Нечасто	Дизакузия (в т. ч. тиннит), снижение слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах
	Редко	Кровотечение из уха, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха
Со стороны сердца	Нечасто	Тампонада сердца#, кардиопульмональный шок, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия, дисфункция желудочков, брадикардия
Со стороны сердца	Редко	Трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, нарушение клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипотензия, ортостатическая гипотензия, гипертензия
	Нечасто	Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в т. ч. парафреническая), нарушение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (включая глазную)
	Редко	Эмболия периферических сосудов, лимфатический отёк, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность
Со стороны дыхательной системы	Часто	Одышка, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей, кашель*
	Нечасто	Легочная эмболия, плевральный выпот, отёк лёгких (включая острый), лёгочное внутрисосудистое кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание лёгких, гипоксемия, ухудшение проходимости дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание
	Редко	Недостаточность лёгких, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс лёгкого, лёгочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция лёгких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз лёгких, бронхиальные расстройства, гипокапния, интерстициальное заболевание лёгких, инфильтрация лёгких, ощущение сдавления в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота, диарея, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек), диспепсия, стоматит, вздутие живота, боль в ротоглотке, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки), заболевания полости рта*, метеоризм
	Нечасто	Панкреатит (в т. ч. хронический), рвота кровью, отёк губ, непроходимость желудочно-кишечного тракта (в т. ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус), дискомфорт в животе, язвы в полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile), ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта, дисфагия, синдром раздражённого кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, налёт на языке, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, заболевания слюнных желёз*
	Редко	Острый панкреатит, перитонит, отёк языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома, желудочно-кишечные язвы и перфорации, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные дефекации
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Нарушение уровней печеночных ферментов*
	Нечасто	Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства печени), гепатит*, холестаз
	Редко	Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, желчнокаменная болезнь
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Высыпания, зуд, эритема, сухость кожи
	Нечасто	Многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса – Джонсона#, дерматит, заболевания волос, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, уплотнение кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни#, акне, пузыри, нарушение пигментации кожи
	Редко	Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индуратация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей
Со стороны костно-мышечной системы	Очень часто	Боль в мышцах и скелете*
	Часто	Мышечные спазмы*, боль в конечностях, мышечная слабость
	Нечасто	Подёргивания мышц, отёк суставов, артрит, скованность суставов, миопатии, ощущение тяжести
	Редко	Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаления костно-мышечной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Почечная недостаточность*
	Нечасто	Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, симптомы расстройств мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушения мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, полиурия
	Редко	Раздражение мочевого пузыря
Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз	Нечасто	Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция
Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз	Редко	Расстройства яичек*, простатит, расстройства молочных желёз у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы
Врождённые, семейные и генетические расстройства	Редко	Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Лихорадка*, утомление, астения
	Часто	Отёки (в т. ч. периферические), озноб, боль, жар
	Нечасто	Нарушение общего физического состояния, отёк лица, реакции в месте инъекции, заболевания слизистых оболочек, боль в грудной клетке, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения, связанные с катетером, ощущение жажды, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела, боль, связанная с инъекцией*
	Редко	Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения, грыжа (в т. ч. гиатальная), ухудшение заживления, воспаление, флебит в месте инъекции, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела
Изменения лабораторных показателей	Часто	Снижение массы тела
	Нечасто	Гипербилирубинемия, отклонение уровня белков от нормы, увеличение массы тела, отклонение в анализе крови*, повышение уровня С-реактивного белка
	Редко	Отклонение от нормы газов крови, отклонение на электрокардиограмме (в т. ч. удлинение интервала QT), отклонение от нормы международного нормализованного отношения* (МНО), повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях, отклонение в анализе мочи
Процедурные осложнения	Нечасто	Падения, спутанность сознания
Процедурные осложнения	Редко	Трансфузионные реакции, переломы, дрожь, повреждение лица, повреждение суставов, ожоги, разрыв кожи, боли при процедуре, радиационные поражения
Хирургические и медицинские процедуры	Редко	Активация макрофагов

* Обобщено более одного термина MedDRA.

Из постмаркетинговых источников.

ª Ухудшение состояния пациента — общий термин, определяемый как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Лимфома из мантийной зоны.

Профиль безопасности применения бортезомиба пациентам с лимфомой из мантийной зоны, получавшим бортезомиб в дозе 1,3 мг/м² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (VcR-CAP), и пациентам, получавшим ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон (R-CHOP), в целом был схож с профилем безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В и ишемия миокарда. Сходная частота случаев в обеих группах лечения указывает на то, что связь этих побочных реакций не ограничивается только бортезомибом. Применение бортезомиба у пациентов с лимфомой из мантийной зоны сопровождалось более высокой частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексии, пневмонии, стоматита и заболеваний волос по сравнению с применением у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, с такой же или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, которые могут быть связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в группе лечения по схеме VcR-CAP в ходе исследований с участием пациентов с множественной миеломой и которые могут быть связаны с бортезомибом.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке уменьшения проявлений.

Таблица 8

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмония*
	Часто	Сепсис (включая септический шок), опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с осложнениями со стороны глаз), герпесвирусная инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних/нижних дыхательных путей, грибковая инфекция, простой герпес
	Нечасто	Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония
	Очень часто	Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения*
Со стороны крови и лимфатической системы	Нечасто	Панцитопения*
Со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Гиперчувствительность*
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Анафилактическая реакция
Со стороны иммунной системы	Очень часто	Снижение аппетита
Метаболические нарушения	Часто	Гипокалиемия, нарушение уровня глюкозы в крови, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли
	Часто	Нарушения сна*
Со стороны психики	Очень часто	Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия
Со стороны нервной системы	Часто	Невропатии, моторная нейропатия, потеря сознания (в т.ч. синкопе), энцефалопатия, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение, дисгевзия*, вегетативная нейропатия
	Нечасто	Нарушения вегетативной нервной системы
	Часто	Нарушения зрения*
Со стороны органов зрения	Часто	Дизакузия (в т.ч. тиннит)*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Нечасто	Вертиго*, снижение слуха (до глухоты)
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Фибрилляция сердца (в т.ч. предсердий), аритмия, сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков), ишемия миокарда, дисфункция желудочков*
Со стороны сердца	Нечасто	Сердечно-сосудистые расстройства (в т.ч. кардиогенный шок)
Со стороны сердца	Часто	Гипертензия, гипотензия, ортостатическая гипотензия
Со стороны сосудистой системы	Часто	Одышка, кашель, икота
Со стороны дыхательной системы	Нечасто	Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый)
Со стороны дыхательной системы	Очень часто	Тошнота и рвота, диарея, стоматит*, запор
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек), вздутие живота, диспепсия, боль в орофарингеальной области, гастрит, язвы полости рта, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная и боль в области селезенки), заболевания полости рта*
	Нечасто	Колит (в т.ч. вызванный Clostridiumdifficile)*
	Часто	Гепатотоксичность (в т.ч. нарушения печени)
Со стороны гепатобилиарной системы	Нечасто	Печеночная недостаточность
Со стороны гепатобилиарной системы	Очень часто	Заболевания волос*
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Зуд, дерматит, высыпания*
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Мышечные спазмы, боль в костно-мышечной системе, боль в конечностях
Со стороны костно-мышечной системы	Часто	Инфекции мочевыводящих путей*
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Очень часто	Лихорадка*, утомление, астения
Общие осложнения и реакции в месте введения	Часто	Отеки (в т.ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции, жар
Общие осложнения и реакции в месте введения	Часто	Гипербилирубинемия, отклонения белков от нормы, снижение массы тела, увеличение массы тела

* Обобщено несколько терминов MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома.

Противовирусную профилактику проводили 26 % пациентов, которым применяли комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднисоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17 % пациентов, не принимавших противовирусные средства, по сравнению с 3 % пациентов, принимавших противовирусные средства.

Мантийноклеточная лимфома.

Противовирусную профилактику проводили у 137 пациентов из 240 (57 % пациентов), получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7 % пациентов, не принимавших противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, принимавших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантийноклеточная лимфома.

Сообщали о случаях инфицирования гепатитом В с летальным исходом у 0,8 % пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон), и у 0,4 % пациентов (n = 1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднисон). Общая частота случаев гепатита В была схожей в обеих группах лечения (0,8 % в группе VcR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия при комбинированном лечении

Множественная миелома.

В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном-таллидомидом (исследование MMY-3010). В таблице 9 приведена частота возникновения периферической нейропатии.

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН.

Таблица 9

Показатели периферической нейропатии	IFM-2005-01		MMY-3010
Показатели периферической нейропатии	VDDx (N = 239)	VcDx (N = 239)	TDx (N = 126)	VcTDx (N = 130)
Частота ПН (%)
Все степени ПН	3	15	12	45
≥ II степени ПН	1	10	2	31
≥ III степени ПН	˂ 1	5	0	5
Прерывание лечения из-за ПН (%)	˂ 1	2	1	5

VDDx – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx – бортезомиб, дексаметазон; TDx – талидомид, дексаметазон; VcTDx – бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантийноклеточная лимфома.

Частота случаев периферической нейропатии, наблюдавшихся во время исследования применения бортезомиба в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном, приведена в таблице 10.

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН.

Таблица 10

Показатели периферической нейропатии	VcR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Частота ПН (%)
Все степени ПН	30	29
≥ II степени ПН	18	9
≥ III степени ПН	8	4
Прерывание лечения из-за ПН (%)	2	˂1

VcR-CAP – бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднисон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с mantle cell-лимфомой

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 года, а 10,4 % — ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьёзных побочных реакций составлял 68 % в группе VcR-CAP по сравнению с 42 % в группе R-CHOP.

Известные различия профиля безопасности бортезомиба при внутривенном и подкожном применении.

В ходе исследования III фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12–15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже на 10 %, а частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии была ниже на 8 %.

У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, коррекция дозы требовалась у 2 пациентов.

У 2 пациентов (1 %) были серьёзные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота летальных случаев в ходе лечения составляла 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота летальности вследствие прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на комбинированное лечение, включавшее бортезомиб, большинство побочных реакций всех степеней тяжести, возникавших у не менее чем 25 % пациентов, включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия

≥ III степени наблюдалась у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.

Срок годности. 36 месяцев.

Условия хранения.

Хранить флакон во внешней упаковке в защищённом от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Данные отсутствуют.

Применять только те растворители, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 1 флакону с порошком в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО «Фармидея», Латвия / Limited Liability Company «PHARMIDEA», Latvia.

Местонахождение производителя и место осуществления его деятельности.

ул. Рупницу 4, Олайне, район Олайне, LV-2114, Латвия / 4 Rupnicu Str., Olaine, Olaine distrikt, LV-2114, Latvia

Заявитель. ООО «РОКЕТ-ФАРМ», Украина.

Местонахождение заявителя.

Украина, 01103, г. Киев, ул. Михайла Бойчука, д. 6, офис 103.