Bortezomib
Ucrania
Contenido
Instrucción para uso médico del medicamento BORTEZOMIB
Composición:
Principio activo: bortezomib;
1 frasco contiene 3,5 mg de bortezomib;
Sustancias auxiliares: manitol (E421), nitrógeno.
Forma farmacéutica. Polvo liofilizado para preparar solución inyectable.
Propiedades físicas y químicas principales: liofilizado o polvo de color blanco a casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Otros agentes antineoplásicos. Inhibidores del proteasoma. Bortezomib. Código ATC: L01XG01.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinamia.
Mecanismo de acción. El bortezomib es un inhibidor del proteasoma que suprime la actividad tipo quimotripsina del proteasoma 26S en células de mamíferos. El proteasoma 26S es un complejo proteico grande que participa en la degradación de proteínas clave. Esta vía desempeña un papel fundamental en la regulación del recambio de proteínas específicas, manteniendo así la homeostasis celular. La inhibición del proteasoma 26S conduce a la supresión de la proteólisis y a una cascada de reacciones que finalmente provocan la muerte de las células cancerosas.
El bortezomib es altamente selectivo para el proteasoma. A una concentración de 10 µM, el bortezomib no inhibe ninguno de los numerosos receptores y proteasas evaluados, y es más de 1500 veces más selectivo para el proteasoma que para las principales enzimas siguientes. La cinética de inhibición del proteasoma se calculó in vitro; el bortezomib se disoció del proteasoma con una semivida (t½) de 20 minutos, demostrando así que la inhibición del proteasoma por el bortezomib es reversible. Al inhibir el proteasoma, el bortezomib afecta a las células cancerosas a través de múltiples vías, incluyendo alteraciones en las proteínas reguladoras que controlan el ciclo celular y la activación del factor nuclear NF-kB. La inhibición del proteasoma conduce a la detención del ciclo celular y a la apoptosis. NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos del desarrollo tumoral, incluyendo el crecimiento y la supervivencia celular, la angiogénesis, la interacción célula-célula y la metástasis. En el mieloma múltiple, el bortezomib afecta la capacidad de las células de mieloma para interactuar con el microentorno de la médula ósea.
El bortezomib es citotóxico para muchos tipos de células cancerosas, y las células tumorales son más susceptibles a la apoptosis inducida por el bortezomib que las células normales. In vivo, el bortezomib provoca una desaceleración del crecimiento de múltiples tumores humanos experimentales, incluyendo el mieloma múltiple.
Los datos de estudios sobre el efecto del bortezomib in vitro, ex vivo y en modelos animales indican que este fármaco aumenta la diferenciación y la actividad de los osteoblastos y suprime la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple que también padecían enfermedad osteolítica en estadio avanzado y que recibieron tratamiento con bortezomib.
Farmacocinética.
Absorción. Tras la administración intravenosa en bolo de dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m² a pacientes con mieloma múltiple y un aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min, la concentración máxima media en plasma tras la primera dosis de bortezomib fue de 57 y 112 ng/ml, respectivamente. Tras la administración de dosis posteriores, la concentración máxima media de bortezomib en plasma osciló entre 67 y 106 ng/ml con la dosis de 1,0 mg/m² y entre 89 y 120 ng/ml con la dosis de 1,3 mg/m².
Disposición. El volumen medio de distribución (Vd) del bortezomib oscila entre 1659 y 3294 litros tras administración única o múltiple de 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² a pacientes con mieloma múltiple. Esto indica que el bortezomib se distribuye ampliamente en los tejidos periféricos. A concentraciones de bortezomib entre 0,01 y 1,0 µg/ml, la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas es del 83 %. La fracción de bortezomib unida a proteínas plasmáticas no depende de la concentración.
Metabolismo. In vitro, el metabolismo del bortezomib se lleva a cabo principalmente por las enzimas del citocromo P450: 3A4, 2C19 y 1A2. La vía principal del metabolismo es la desborilación, que produce dos metabolitos que posteriormente se someten a hidroxilación. Los metabolitos desborilados están inactivos como inhibidores del proteasoma 26S.
Eliminación. La semivida media (T½) del bortezomib tras administración múltiple oscila entre 40 y 193 horas. El bortezomib se elimina más rápidamente tras la primera dosis en comparación con dosis posteriores. El aclaramiento total medio fue de 102 y 112 l/h tras la primera dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente, y osciló entre 15 y 32 l/h y entre 18 y 32 l/h tras dosis posteriores de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente.
Grupos especiales de pacientes.
Alteraciones hepáticas. El impacto de la disfunción hepática sobre la farmacocinética del bortezomib se evaluó en una fase I durante el primer ciclo de tratamiento, incluyendo 60 pacientes principalmente con tumores sólidos y diversos grados de alteración hepática, con dosis de bortezomib que variaron entre 0,5 y 1,3 mg/m².
Un grado leve de alteración hepática no modificó el AUC del bortezomib en comparación con el valor observado con función hepática normal. Los valores medios del AUC del bortezomib aumentaron aproximadamente un 60 % en pacientes con alteración hepática de grado moderado y grave. Para estos pacientes se recomienda ajustar la dosis y un monitoreo cuidadoso durante el tratamiento.
Alteraciones renales. Se realizaron estudios farmacocinéticos en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal, clasificados según el aclaramiento de creatinina (CrCL) en los siguientes grupos: normal (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m², n = 12), leve (CrCL = 40−59 ml/min/1,73 m², n = 10), moderada (CrCL = 20−39 ml/min/1,73 m², n = 9) y grave (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). También se incluyeron en el estudio pacientes en diálisis que recibieron la dosis tras la diálisis (n = 8). A los pacientes se les administró bortezomib por vía intravenosa en dosis de 0,7−1,3 mg/m² dos veces por semana. La acción del bortezomib (dosis estandarizada de AUC y Cmax) fue comparable en todos los grupos.
Edad. Los parámetros farmacocinéticos del bortezomib se evaluaron tras su administración dos veces por semana mediante inyecciones intravenosas en bolo a una dosis de 1,3 mg/m² en 104 pacientes pediátricos (2–16 años) con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda. Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, los valores de aclaramiento del bortezomib aumentan con el incremento del área de superficie corporal. El aclaramiento medio geométrico (% CV) fue de 7,79 (25 %) l/h/m², el volumen de distribución en estado de equilibrio fue de 834 l/m² (39 %) y la semivida fue de 100 horas (44 %). Tras ajustar por el área de superficie corporal, otros parámetros demográficos como la edad, el peso corporal y el sexo no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre el aclaramiento del bortezomib. Los valores de aclaramiento del bortezomib en niños, ajustados por el área de superficie corporal, fueron comparables a los observados en adultos.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento del mieloma múltiple en pacientes que no han recibido previamente tratamiento y para quienes no es posible realizar una quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas, en combinación con melfalano y prednisona (terapia de primera línea).
Tratamiento del mieloma múltiple progresivo en pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento y que han sido sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas o que no son candidatos al trasplante: como monoterapia o en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada o con dexametasona (terapia de segunda línea).
Tratamiento del mieloma múltiple en pacientes que no han recibido previamente tratamiento y que son candidatos a quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas: en combinación con dexametasona o con dexametasona y talidomida (terapia de inducción).
Tratamiento del linfoma de células del manto en pacientes que no han recibido previamente tratamiento y que no son candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas: en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al bortezomib, al boro o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Enfermedades agudas difusas infiltrativas pulmonares y pericárdicas.
En caso de uso de bortezomib en combinación con otros medicamentos, véanse también las instrucciones para uso médico de dichos medicamentos respecto a contraindicaciones adicionales.
Precauciones especiales.
Advertencias generales. Bortezomib es un medicamento citotóxico. Por tanto, debe tenerse precaución durante su preparación y administración. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para prevenir el contacto con la piel.
Debe seguirse estrictamente la técnica aséptica adecuada al manipular el medicamento Bortezomib, ya que no contiene conservantes.
Se han notificado casos fatales debido a la administración intratecal accidental de bortezomib. Bortezomib debe administrarse por vía intravenosa o subcutánea. ¡NO ADMINISTRAR Bortezomib POR VÍA INTRATECAL!
Eliminación. El medicamento está indicado únicamente para uso único. El medicamento no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Estudios in vitro han demostrado que el bortezomib es un inhibidor débil de los isoenzimas del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dado que CYP2D6 tiene poca influencia sobre el metabolismo del bortezomib, no se espera un cambio en la distribución total del fármaco en metabolizadores lentos de esta enzima.
Estudios sobre el efecto del ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) mostraron un aumento promedio del 35 % en el AUC del bortezomib. Por lo tanto, se recomienda un monitoreo cuidadoso en pacientes que reciben bortezomib simultáneamente con inhibidores potentes de CYP3A4 (como ketoconazol, ritonavir).
Estudios sobre el efecto del omeprazol, un inhibidor potente de CYP2C19, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) no mostraron un impacto significativo sobre la farmacocinética del bortezomib.
Estudios sobre el efecto de la rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, mostraron una reducción promedio del 45 % en el AUC del bortezomib (tras administración intravenosa). Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de bortezomib con inductores potentes de CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y extracto de hipérico), ya que la eficacia de bortezomib podría reducirse.
En el mismo estudio de interacción, la evaluación del efecto de la dexametasona, un inductor más débil de CYP3A4, no mostró un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética del bortezomib.
Los estudios de interacción medicamentosa y el efecto de melfalano y prednisona sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) mostraron un aumento en el AUC del bortezomib que no es clínicamente relevante.
En pacientes con diabetes mellitus que reciben agentes hipoglucemiantes orales, se han notificado casos de hipoglucemia e hiperglucemia. Los pacientes que toman medicamentos antihiperglucemiantes orales deben controlar sus niveles de glucosa en sangre durante el tratamiento con bortezomib y ajustar la dosis de los medicamentos antihiperglucemiantes según sea necesario.
Características de uso.
Si se utiliza bortezomib en combinación con otros medicamentos, antes de iniciar el tratamiento se debe consultar las instrucciones para uso médico de dichos medicamentos. Si se administra talidomida, debe prestarse especial atención al diagnóstico de embarazo y a los métodos anticonceptivos.
Administración intratecal. Se han notificado casos letales debido a la administración intratecal errónea de bortezomib. Bortezomib debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea. ¡NO ADMINISTRAR BORTEZOMIB POR VÍA INTRATECAL!
Complicaciones gastrointestinales. El tratamiento con bortezomib puede provocar con muy frecuencia toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos. Se han notificado casos de obstrucción intestinal (frecuencia clasificada como poco frecuente), por lo que los pacientes con estreñimiento deben permanecer bajo supervisión médica.
Complicaciones hematológicas. Con mucha frecuencia, durante la terapia con bortezomib se observa toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia). Durante los estudios de tratamiento con bortezomib en pacientes con mieloma múltiple recidivante y en el tratamiento combinado con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP) en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, una de las reacciones hematológicas más frecuentes fue la trombocitopenia reversible. El número de plaquetas generalmente alcanzaba su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y regresaba al nivel inicial antes del inicio de un nuevo ciclo. No se observó trombocitopenia acumulativa. En promedio, el recuento mínimo de plaquetas medido fue aproximadamente del 40 % respecto al nivel inicial en los estudios de bortezomib como monoterapia en pacientes con mieloma múltiple y del 50 % en estudios de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto. En pacientes con mieloma progresivo, la gravedad de la trombocitopenia estuvo relacionada con el recuento de plaquetas previo al tratamiento: con un nivel inicial de plaquetas < 75.000/µL, en el 90 % de 21 pacientes el recuento de plaquetas fue ≤ 25.000/µL durante el estudio, incluyendo en el 14 % < 10.000/µL, mientras que con un nivel inicial de plaquetas > 75.000/µL, solo en el 14 % de 309 pacientes el recuento de plaquetas fue ≤ 25.000/µL.
En pacientes con linfoma de células del manto, la trombocitopenia de grado ≥ III fue más frecuente en el grupo que recibió bortezomib (VcR-CAP) que en el grupo tratado con el esquema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). La frecuencia total de hemorragias de todos los grados de gravedad, así como de hemorragias de grado ≥ III, fue similar en ambos grupos. En el grupo VcR-CAP, el 22,5 % de los pacientes requirió transfusión de concentrado de plaquetas en comparación con el 2,9 % en el grupo R-CHOP.
Se han notificado casos de hemorragias gastrointestinales e intracraneales asociadas con el uso de bortezomib. Por ello, el recuento de plaquetas debe controlarse antes de cada dosis de bortezomib. Debe suspenderse el tratamiento con bortezomib si el recuento de plaquetas disminuye a < 25.000/µL en monoterapia o a ≤ 30.000/µL durante su uso combinado con melfalano y prednisona. Debe evaluarse la relación beneficio/riesgo del tratamiento con bortezomib, especialmente en caso de trombocitopenia moderada o grave y presencia de factores de riesgo de hemorragia.
Durante el tratamiento con bortezomib, debe realizarse con frecuencia un hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos y conteo de plaquetas. Debe considerarse la posibilidad de transfundir concentrado de plaquetas si clínicamente está justificado.
En pacientes con linfoma de células del manto se observaron casos de neutropenia reversible entre ciclos de tratamiento, sin que se observara neutropenia acumulativa. El número de leucocitos generalmente alcanzaba su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y regresaba al nivel inicial antes del inicio de un nuevo ciclo. Durante un estudio de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, el 78 % de los pacientes en el grupo VcR-CAP y el 61 % en el grupo R-CHOP recibieron factor estimulante de colonias. Dado que los pacientes con neutropenia tienen un riesgo aumentado de desarrollar infecciones, deben vigilarse por síntomas de infección y tomarse las medidas terapéuticas adecuadas. Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, debe considerarse el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se retrasa varias veces, debe considerarse el uso profiláctico del factor estimulante de colonias de granulocitos.
Reactivación de Herpes zoster. Debe considerarse la necesidad de profilaxis antiviral en pacientes tratados con bortezomib. Durante estudios de fase III en pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente, la frecuencia total de reactivación del virus Herpes zoster (varicela zóster) fue mayor en el grupo que recibió la combinación bortezomib + melfalano + prednisona (14 %) en comparación con el grupo que recibió melfalano + prednisona (4 %).
Entre los pacientes con linfoma de células del manto, la frecuencia de casos de varicela zóster fue del 6,7 % en el grupo VcR-CAP y del 1,2 % en el grupo R-CHOP.
Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB).
Antes de iniciar el tratamiento con rituximab en combinación con bortezomib, debe realizarse un análisis del VHB en pacientes con factores de riesgo. Los portadores de VHB y los pacientes con antecedentes de hepatitis B deben vigilarse cuidadosamente por signos clínicos y parámetros de laboratorio durante y después del tratamiento combinado con rituximab y bortezomib. Debe considerarse la posibilidad de profilaxis antiviral.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Muy raramente se han notificado casos de infección por el virus de John Cunningham que causó LMP con resultado letal en pacientes tratados con bortezomib. Los pacientes diagnosticados con LMP habían recibido terapia inmunosupresora previamente o simultáneamente con bortezomib. La mayoría de los casos de LMP se diagnosticaron durante los primeros 12 meses tras el inicio del tratamiento con bortezomib. Debe realizarse un seguimiento regular de los pacientes para detectar nuevos síntomas neurológicos o el empeoramiento de síntomas existentes que puedan indicar LMP, lo cual debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Si se sospecha LMP, el paciente debe derivarse a un médico con experiencia en el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva y deben tomarse las medidas diagnósticas necesarias. Si se confirma el diagnóstico de LMP, debe suspenderse el tratamiento con bortezomib.
Neuropatía periférica. El tratamiento con bortezomib se asocia con frecuencia muy alta a neuropatía periférica, principalmente sensorial. Sin embargo, se han notificado casos de neuropatía motora grave, con o sin neuropatía periférica sensorial. Por lo general, la frecuencia de aparición de neuropatía periférica alcanza su máximo en el quinto ciclo de tratamiento con bortezomib.
Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes por síntomas de neuropatía, tales como sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, malestar, dolor neuropático o debilidad.
Durante un estudio de fase III que comparó la administración intravenosa con la subcutánea de bortezomib, la frecuencia de neuropatía periférica de grado II fue del 24 % en el grupo subcutáneo y del 41 % en el grupo intravenoso. La neuropatía periférica de grado III ocurrió en el 6 % de los pacientes en el grupo subcutáneo y en el 16 % en el grupo intravenoso.
Ante la aparición o empeoramiento de neuropatía periférica, los pacientes deben someterse a un examen neurológico; puede ser necesaria la modificación de la dosis, del régimen de administración o el cambio a la vía subcutánea. La neuropatía se trata con medidas de soporte.
Debe realizarse un seguimiento regular por síntomas de neuropatía inducida por el tratamiento, así como un examen neurológico en pacientes que reciben bortezomib en combinación con medicamentos asociados a neuropatía (como talidomida); debe considerarse la necesidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento.
Además de la neuropatía periférica, puede haber un impacto de la neuropatía autonómica en ciertas reacciones adversas, como hipotensión postural y estreñimiento agudo con obstrucción intestinal. La información sobre la neuropatía autonómica y su impacto en estas reacciones adversas es limitada.
Convulsiones. En pacientes con antecedentes de convulsiones o epilepsia se han observado casos poco frecuentes de convulsiones. Es necesaria especial precaución al tratar pacientes con cualquier factor de riesgo de convulsiones.
Hipotensión. La terapia con bortezomib se asocia frecuentemente con hipotensión postural/ortostática. En la mayoría de los casos, es de grado leve o moderado y se observa durante todo el tratamiento. Los pacientes que desarrollaron hipotensión ortostática con bortezomib (intravenoso) no presentaban síntomas de hipotensión ortostática antes del tratamiento. La mayoría de los pacientes requirieron tratamiento para la hipotensión ortostática, y en un número menor se observaron episodios de pérdida de conciencia. La hipotensión ortostática/postural no estuvo claramente relacionada con la infusión en bolo de bortezomib; el mecanismo de su desarrollo es desconocido. Posiblemente esté relacionado con neuropatía autonómica. La neuropatía autonómica puede estar relacionada con el uso de bortezomib o bien bortezomib puede agravar una condición subyacente, incluyendo neuropatía diabética o amiloidea. Debe tenerse precaución al tratar pacientes con antecedentes de pérdida de conciencia, que toman medicamentos con efecto hipotensor o que presentan deshidratación secundaria a diarrea o vómitos. En caso de hipotensión ortostática, se recomienda la hidratación, administración de glucocorticoides y/o simpaticomiméticos; si es necesario, debe reducirse la dosis de medicamentos hipotensores. Los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad de consultar al médico ante mareos, sensación de desmayo o pérdida de conciencia.
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR). Se han notificado casos de SEPR en pacientes tratados con bortezomib. El SEPR es un trastorno neurológico reversible y raro, cuyos síntomas incluyen convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, letargo, confusión mental, ceguera y otros trastornos neurológicos y visuales. Para confirmar el diagnóstico, debe realizarse una tomografía cerebral, preferiblemente mediante resonancia magnética (RM). Si aparece SEPR, debe suspenderse el tratamiento con bortezomib.
Insuficiencia cardíaca. Con el uso de bortezomib se han notificado casos de desarrollo o empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva preexistente y/o disminución del volumen de eyección del ventrículo izquierdo. La retención de líquidos puede favorecer el desarrollo de síntomas de insuficiencia cardíaca. Los pacientes con factores de riesgo o enfermedad cardíaca deben permanecer bajo observación.
Estudios de ECG. Se han observado casos aislados de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos; la causa no se ha establecido.
Alteraciones funcionales pulmonares. En pacientes que recibieron bortezomib, rara vez se han observado casos de enfermedades pulmonares difusas agudas de etiología desconocida, tales como neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Algunos de estos casos tuvieron resultados letales. Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda realizar una radiografía de tórax para obtener información sobre el estado basal pulmonar y poder compararla en caso de alteraciones pulmonares potencialmente inducidas por el tratamiento.
Ante la aparición de nuevos síntomas pulmonares o el empeoramiento de síntomas existentes (como tos, disnea), debe realizarse un diagnóstico rápido y tomar las medidas terapéuticas adecuadas. Debe valorarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo del tratamiento continuado con bortezomib.
En estudios clínicos, dos pacientes (de dos) que recibieron citarabina en dosis alta (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas junto con daunorrubicina y bortezomib para leucemia mieloide aguda recidivante fallecieron por SDRA al inicio del curso de tratamiento. Por ello, no se recomienda este régimen específico de administración combinada con dosis altas de citarabina (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas.
Alteraciones funcionales renales. En pacientes con mieloma múltiple, con frecuencia se observan alteraciones funcionales renales. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes.
Alteraciones funcionales hepáticas. Bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. En pacientes con alteración funcional hepática de grado moderado o grave, la concentración de bortezomib puede aumentar; a estos pacientes debe administrárseles dosis reducidas y vigilarse cuidadosamente por signos de toxicidad.
Reacciones hepáticas. Rara vez se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda en pacientes tratados con bortezomib junto con otros medicamentos y en pacientes con condiciones médicas graves concomitantes. También se han notificado casos de elevación de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis, que desaparecieron tras la suspensión de bortezomib.
Síndrome de lisis tumoral. Dado que bortezomib es un agente citotóxico que puede destruir rápidamente células plasmáticas tumorales, existe riesgo de complicaciones relacionadas con el síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con mayor masa tumoral antes del inicio del tratamiento están en mayor riesgo. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes y la adopción de las medidas necesarias.
Precauciones respecto al uso concomitante de otros medicamentos. Los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia médica si se utiliza bortezomib en combinación con inhibidores potentes de CYP3A4. Debe tenerse precaución al utilizar bortezomib en combinación con sustratos de CYP3A4 o CYP2C9.
Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento, debe corregirse la función hepática si está alterada y debe tenerse precaución en pacientes que toman medicamentos hipoglucemiantes orales.
Reacciones potencialmente mediadas por inmunocomplejos. Se han observado con poca frecuencia reacciones mediadas por inmunocomplejos, tales como enfermedad del suero, poliartritis con erupción cutánea y glomerulonefritis proliferativa. Bortezomib debe suspenderse si se desarrollan reacciones graves.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Anticoncepción en mujeres y hombres
Hombres y mujeres en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de su finalización.
Embarazo
No existen datos clínicos sobre el uso de bortezomib durante el embarazo. Las propiedades teratogénicas de bortezomib no han sido completamente estudiadas.
Se ha notificado que bortezomib no mostró efectos sobre el desarrollo embrionario en ratas y conejos durante la organogénesis a las dosis máximas toleradas. No se han realizado estudios de desarrollo pre y postnatal en animales. No se recomienda el uso de bortezomib durante el embarazo, excepto cuando el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con bortezomib. Si bortezomib debe utilizarse durante el embarazo o si el embarazo ocurre durante el tratamiento con bortezomib, el paciente debe informarse sobre el posible efecto perjudicial para el feto.
Talidomida es un medicamento con efecto teratogénico conocido en humanos, que causa malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales. Talidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad fértil. Los pacientes que reciben bortezomib en combinación con talidomida deben evitar el embarazo. Véase también la instrucción para uso médico de talidomida.
Lactancia
No se sabe si bortezomib pasa a la leche materna, pero para prevenir efectos adversos graves en el lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con bortezomib.
Fertilidad
No se han realizado estudios sobre el efecto de bortezomib sobre la fertilidad.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Bortezomib tiene un efecto moderado sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. El uso de bortezomib con frecuencia muy alta puede asociarse con fatiga, con frecuencia con mareos, con poca frecuencia con síncope, hipotensión ortostática/postural y con frecuencia con alteraciones visuales. Por lo tanto, los pacientes deben ser cautelosos al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. La preparación de la solución debe ser realizada únicamente por personal médico calificado.
Preparación de la solución. La preparación de la solución debe ser realizada únicamente por personal médico calificado.
Para la administración intravenosa, el contenido del frasco debe disolverse en 3,5 ml de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos. Tras la reconstitución, 1 ml de solución contiene 1 mg de bortezomib. La solución obtenida debe ser transparente e incolora, con un pH entre 4 y 7. Antes de la administración, la solución preparada debe examinarse visualmente para comprobar la ausencia de partículas y cambios de color. Si están presentes partículas o si ha cambiado el color, no se debe utilizar la solución.
Para la administración subcutánea, el contenido de cada frasco debe disolverse en 1,4 ml de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %. La disolución se completa en menos de 2 minutos. Tras la reconstitución, 1 ml de solución contiene 2,5 mg de bortezomib. La solución obtenida debe ser transparente e incolora, con un pH entre 4 y 7. Antes de la administración, la solución preparada debe examinarse visualmente para comprobar la ausencia de partículas y cambios de color. Si están presentes partículas o si ha cambiado el color, no se debe utilizar la solución.
Mieloma múltiple progresivo (pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento)
Monoterapia.
La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada como inyecciones intravenosas o subcutáneas dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este
período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. En caso de lograr una respuesta clínica completa, se recomienda realizar 2 ciclos adicionales de tratamiento. A los pacientes con respuesta parcial al tratamiento, pero sin remisión completa, se recomienda continuar la terapia con bortezomib, pero no más de 8 ciclos en total. Entre las administraciones de dosis consecutivas de bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas.
Recomendaciones para la ajuste de dosis y reanudación del tratamiento con bortezomib como monoterapia.
Si se desarrolla cualquier efecto tóxico no hematológico de grado III o toxicidad hematológica de grado IV, excepto neuropatías, el tratamiento con bortezomib debe suspenderse. Tras la desaparición de los síntomas de toxicidad, el tratamiento con bortezomib puede reiniciarse a una dosis reducida en un 25 % (reducir la dosis de 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; reducir la dosis de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Si los síntomas de toxicidad no desaparecen o reaparecen al administrar la dosis reducida, se debe considerar la posibilidad de interrumpir definitivamente el tratamiento con bortezomib, salvo que los beneficios esperados superen claramente los riesgos.
Dolor neuropático y/o neuropatía periférica.
En caso de aparición de dolor neuropático y/o neuropatía periférica, la dosis del medicamento debe ajustarse según la tabla 1. En pacientes con antecedentes de neuropatía grave, bortezomib debe administrarse únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.
Ajuste recomendado* de la dosis ante el desarrollo de neuropatía inducida por bortezomib.
Tabla 1
| Gravedad de la neuropatía |
Cambio en la dosis y frecuencia de administración |
| Grado I (asintomática; disminución de los reflejos tendinosos profundos o parestesia) sin dolor ni pérdida de función |
La dosis y el régimen de administración no requieren ajuste |
| Grado I con dolor o Grado II (síntomas de moderada intensidad; limitación de la actividad diaria instrumental)** |
Reducir la dosis a 1 mg/m² o cambiar el régimen de tratamiento con bortezomib a 1,3 mg/m² una vez por semana |
| Grado II con dolor o Grado III (síntomas graves; limitación del autocuidado diario)*** |
Suspender la administración de bortezomib hasta la desaparición de los síntomas de toxicidad. Tras ello, reanudar el tratamiento reduciendo la dosis a 0,7 mg/m² una vez por semana. |
| Grado IV (consecuencias que amenazan la vida; necesidad de intervención inmediata) y/o neuropatía autonómica grave |
Interrumpir el tratamiento con bortezomib |
* Basado en los ajustes de la dosis en las fases II y III de los estudios de mieloma múltiple y en el período poscomercialización.
** La actividad instrumental de la vida diaria incluye: preparar alimentos, hacer compras, usar el teléfono, etc.
*** El autocuidado diario incluye: bañarse, vestirse/desvestirse, comer, usar el baño, tomar medicamentos, no estar en cama.
Terapia combinada con doxorrubicina liposomal pequirida.
La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado mediante inyecciones intravenosas o subcutáneas dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un descanso de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre la administración de dosis consecutivas de bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas.
La doxorrubicina liposomal pequirida debe administrarse a una dosis de 30 mg/m² el día 4 del ciclo de tratamiento con bortezomib mediante infusión intravenosa de una hora, tras la inyección de bortezomib.
Se debe aplicar hasta 8 ciclos de esta terapia combinada si la enfermedad no progresa y los pacientes toleran bien el tratamiento. Los pacientes que alcancen una remisión completa pueden continuar el tratamiento durante al menos 2 ciclos más tras alcanzar la respuesta completa, incluso si esto requiere un tratamiento superior a 8 ciclos. Los pacientes en quienes los niveles de paraproteína continúen descendiendo tras 8 ciclos también pueden continuar el tratamiento mientras este sea bien tolerado y se observe respuesta al mismo.
Terapia combinada con dexametasona.
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un descanso de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre la administración de dosis consecutivas de bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas.
La dexametasona debe administrarse por vía oral a una dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento con bortezomib.
Los pacientes que presenten respuesta al tratamiento o estabilización de la enfermedad tras cuatro ciclos pueden continuar con esta combinación durante un máximo de 4 ciclos adicionales. Véase también el prospecto de dexametasona.
Recomendaciones para el ajuste de la dosis en la terapia combinada para pacientes con mieloma múltiple progresivo.
Véanse las recomendaciones para el ajuste de la dosis de bortezomib en monoterapia, indicadas anteriormente.
Mieloma múltiple no tratado en pacientes no candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas
Terapia combinada con melfalano y prednisona.
Bortezomib debe administrarse por vía intravenosa o subcutánea en combinación con melfalano por vía oral y prednisona por vía oral durante nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas (véase la tabla 2). En los ciclos 1-4, bortezomib se administra dos veces por semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5-9, bortezomib se administra una vez por semana (días 1, 8, 22 y 29). Entre la administración de dosis consecutivas de bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas.
El melfalano y la prednisona deben administrarse por vía oral en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo.
Régimen de dosificación recomendado de bortezomib en combinación con melfalano y prednisona
Tabla 2
| Bortezomib 2 veces por semana (ciclos 1-4) |
|||||||||||||||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|||||||||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
1.º día |
˗ |
˗ |
4.º día |
8.º día |
11.º día |
Descanso |
22.º día |
25.º día |
29.º día |
32.º día |
Descanso |
|||||||
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1.º día |
2.º día |
3.º día |
4.º día |
˗ |
˗ |
Descanso |
˗ |
˗ |
˗ |
˗ |
Descanso |
|||||||
| Bortezomib 1 vez por semana (ciclos 5-9) |
|||||||||||||||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|||||||||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
1.º día |
˗ |
˗ |
8.º día |
Descanso |
22.º día |
29.º día |
Descanso |
|||||||||||
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1.º día |
2.º día |
3.º día |
4.º día |
˗ |
Descanso |
˗ |
˗ |
Descanso |
||||||||||
M = melfalán, P = prednisona.
Recomendaciones para la ajuste de la dosis y recuperación del tratamiento combinado con melfalán y prednisona.
Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:
- el recuento de plaquetas debe ser ≥ 70×109/l y el recuento absoluto de neutrófilos debe ser ≥ 1,0×109/l;
- la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.
Ajuste de la dosis durante los ciclos siguientes de tratamiento con bortezomib en combinación con melfalán y prednisona.
Tabla 3
| Toxicidad |
Cambio de dosis o interrupción del tratamiento |
| Toxicidad hematológica durante el ciclo:
|
Considerar una reducción de la dosis de melfalán en un 25 % en el siguiente ciclo |
≤ 30×109/l o el recuento absoluto de neutrófilos ≤ 0,75×109/l en el día de administración de bortezomib (excepto el día 1) |
Debe posponerse la administración de la dosis |
|
La dosis de bortezomib debe reducirse un nivel (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2) |
| Toxicidad no hematológica ≥ grado III |
Debe suspenderse el tratamiento con bortezomib hasta que los síntomas mejoren al nivel basal o a grado I de gravedad. Posteriormente, puede reiniciarse la administración de bortezomib con una reducción de la dosis en un nivel (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). En caso de dolor neuropático y/o neuropatía periférica dependiente de bortezomib, debe mantenerse y/o ajustarse la dosis de bortezomib según se indica en la tabla 1. |
Consulte también las instrucciones para uso médico de melfalano y prednisona.
Mieloma múltiple no tratado en pacientes candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción)
Tratamiento combinado con dexametasona.
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, por vía intravenosa o subcutánea, 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un período de descanso de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas.
La dexametasona debe administrarse por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con bortezomib.
Administrar 4 ciclos de tratamiento con esta combinación.
Tratamiento combinado con dexametasona y talidomida.
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, en forma de inyecciones intravenosas o subcutáneas, 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un período de descanso de 17 días (días 12-28). Este período de 4 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas.
La dexametasona se administra por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con bortezomib.
La talidomida se administra por vía oral a una dosis de 50 mg/día durante los días 1-14 del ciclo; si es bien tolerada, la dosis debe aumentarse a 100 mg/día durante los días 15-28 del ciclo. A partir del segundo ciclo, la dosis puede aumentarse hasta 200 mg/día (ver tabla 4).
Administrar 4 ciclos de tratamiento. Se recomienda que los pacientes con respuesta parcial o mejor reciban 2 ciclos adicionales de tratamiento.
Régimen de dosificación recomendado de bortezomib en combinación con dexametasona y talidomida en pacientes con mieloma múltiple no tratado, candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas.
Tabla 4
| Bortezomib + Dx |
Ciclos 1−4 |
||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
Día 1, 4 |
Día 8, 11 |
Descanso |
||||
| Dx (40 mg) |
Día 1, 2, 3, 4 |
Día 8, 9, 10, 11 |
- |
||||
| Bortezomib + Dx + T |
Ciclo 1 |
||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
4 |
|||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
Día 1, 4 |
Día 8, 11 |
Descanso |
Descanso |
|||
| T (50 mg) |
Diariamente |
Diariamente |
- |
- |
|||
| T (100 mg)ᵃ |
- |
- |
Diariamente |
Diariamente |
|||
| Dx (40 mg) |
Día 1, 2, 3, 4 |
Día 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
| Ciclos 2−4ᵇ |
|||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
Día 1,4 |
Día 8, 11 |
Descanso |
Descanso |
|||
| T (200 mg)ᵃ |
Diariamente |
Diariamente |
Diariamente |
Diariamente |
|||
| Dx (40 mg) |
Día 1, 2, 3, 4 |
Día 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
Dx = dexametasona; T = talidomida.
a Aumentar la dosis de talidomida hasta 100 mg a partir de la 3.ª semana del primer ciclo si el paciente tolera la dosis de 50 mg, y hasta 200 mg si el paciente tolera la dosis de 100 mg.
b A los pacientes que presenten respuesta parcial tras 4 ciclos de tratamiento se les puede administrar hasta un máximo de 6 ciclos de tratamiento.
Recomendaciones para el ajuste de dosis en pacientes candidatos a trasplante.
Para el ajuste de dosis en caso de aparición de neuropatías, véase la tabla 1.
Si es necesario utilizar bortezomib junto con otros agentes quimioterápicos, véanse también las instrucciones de uso de dichos medicamentos respecto al ajuste de dosis ante la aparición de toxicidad.
Linfoma de células del manto no tratado previamente
Terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP)
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, por vía intravenosa o subcutánea, 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre administraciones sucesivas de bortezomib deben transcurrir al menos 72 horas. Se deben administrar 6 ciclos de tratamiento. A los pacientes en los que la respuesta al tratamiento se evidencie por primera vez durante el sexto ciclo de tratamiento, se recomienda administrar 2 ciclos adicionales de terapia.
Los medicamentos que se administran mediante infusiones intravenosas el día 1 de cada ciclo de tratamiento de 3 semanas con bortezomib son: rituximab a una dosis de 375 mg/m², ciclofosfamida a 750 mg/m² y doxorrubicina a 50 mg/m².
La prednisona se debe administrar por vía oral a una dosis de 100 mg/m² los días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib.
Recomendaciones para el ajuste de la dosificación en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente
Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:
- el recuento de plaquetas debe ser ≥ 100.000 cél/mm³, y el recuento absoluto de neutrófilos debe ser ≥ 1.500 cél/mm³;
- en pacientes con infiltración medular o secuestro esplénico, el recuento de plaquetas debe ser ≥ 75.000 cél/mm³;
- nivel de hemoglobina ≥ 8 g/dL;
- la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.
Debe suspenderse el tratamiento con bortezomib ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica ≥ grado III (excepto neuropatía) relacionada con su administración, o de toxicidad hematológica ≥ grado III. Véanse las recomendaciones para el ajuste de dosis en la tabla 5.
Para el tratamiento de la toxicidad hematológica se pueden utilizar factores estimulantes de colonias de granulocitos. Si se ha retrasado varias veces el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento, debe considerarse la posibilidad de utilizar de forma profiláctica un factor estimulante de colonias de granulocitos. Debe evaluarse la necesidad de transfusión de concentrado de plaquetas para el tratamiento de la trombocitopenia.
Ajuste de la dosis durante el tratamiento en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente
Tabla 5
| Toxicidad |
Cambio de dosis o suspensión del tratamiento |
| Toxicidad hematológica |
|
|
Debe suspenderse el tratamiento con bortezomib durante un período de hasta 2 semanas, hasta que el recuento absoluto de neutrófilos se recupere a ≥ 750 cél/mm³ y el recuento de plaquetas a ≥ 25000 cél/mm³.
|
|
Posponer la administración de la dosis de bortezomib |
| Toxicidad no hematológica ≥ grado III relacionada con el uso de bortezomib |
El tratamiento con bortezomib debe suspenderse hasta que los síntomas mejoren al menos a grado II de gravedad. Posteriormente, se puede reanudar la administración de bortezomib con una reducción de dosis de un nivel (de 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). En caso de dolor neuropático y/o neuropatía periférica dependiente de bortezomib, se debe mantener y/o ajustar la dosis de bortezomib según se indica en la tabla 1. |
Si bortezomib se administra junto con otros agentes quimioterápicos, véanse también las instrucciones de uso de esos medicamentos respecto al ajuste de dosis de los mismos ante la aparición de toxicidad.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada.
Actualmente no existen datos que indiquen la necesidad de ajuste de la dosis en pacientes de 65 años o más.
No se han realizado estudios sobre la administración de bortezomib en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple no tratado previamente, que sean candidatos a tratamiento con quimioterapia de alta dosis seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas. Por lo tanto, no pueden darse recomendaciones sobre el ajuste de dosis para este grupo de pacientes.
En un estudio sobre la administración de bortezomib en pacientes con linfoma de célula del manto no tratado previamente, los pacientes tenían edades comprendidas entre 65-74 años y ≥ 75 años. Los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento en ambos grupos (regímenes VcR-CAP y R-CHOP).
Pacientes con alteraciones de la función hepática.
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones leves de la función hepática. En pacientes con alteraciones moderadas o graves de la función hepática, el tratamiento con bortezomib debe iniciarse con una dosis de 0,7 mg/m² durante el primer ciclo de tratamiento, aumentando progresivamente la dosis hasta 1,0 mg/m² o reduciéndola hasta 0,5 mg/m², según la tolerabilidad del medicamento por parte del paciente.
Recomendaciones para el cambio de la dosis inicial de bortezomib en pacientes con alteración de la función hepática
Tabla 6
| Grado de alteración de la función hepática* |
Nivel de bilirrubina |
Nivel de AST |
Adaptación de la dosis inicial |
| Leve |
≤ 1,0 × LSN |
> LSN |
No es necesaria |
| > 1,0 ˗ 1,5 × LSN |
Cualquiera |
No es necesaria |
|
| Moderado |
> 1,5 ˗ 3 × LSN |
Cualquiera |
Reducción de la dosis de bortezomib a 0,7 mg/m² en el primer ciclo de tratamiento. Posterior aumento de la dosis a 1,0 mg/m² o reducción a 0,5 mg/m² según la tolerabilidad del medicamento. |
| Grave |
> 3 × LSN |
Cualquiera |
AST – aspartato aminotransferasa; LSN – límite superior normal.
* Según la clasificación del Grupo de Trabajo sobre Disfunción Orgánica del Instituto Nacional del Cáncer, grados de gravedad de alteración de la función hepática (leve, moderada y grave).
Pacientes con alteración de la función renal.
La insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) no influye sobre la farmacocinética del bortezomib, por lo que no se requiere ajuste de dosis en este grupo de pacientes. No se conoce si la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) afecta la farmacocinética del bortezomib. Dado que la diálisis puede reducir la concentración de bortezomib, el medicamento debe administrarse tras la sesión de diálisis.
Vía de administración.
El bortezomib se debe administrar mediante inyecciones intravenosas o subcutáneas. La administración intratecal accidental ha provocado resultados fatales.
Intravenoso.
El preparado debe administrarse inmediatamente después de su preparación mediante inyección intravenosa en bolo durante 3-5 segundos a través de un catéter venoso periférico o central, y tras la inyección el catéter debe lavarse con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %. Entre la administración de dosis consecutivas de bortezomib debe transcurrir un intervalo mínimo de
72 horas.
Subcutáneo.
El preparado debe administrarse inmediatamente después de su preparación mediante inyección subcutánea, introduciendo la aguja en un ángulo de 45-90° en la región del muslo (izquierdo o derecho) o del abdomen (izquierda o derecha). Debe alternarse el sitio de inyección.
Si se producen reacciones adversas en el sitio de inyección durante las administraciones subcutáneas, puede administrarse una solución de bortezomib con menor concentración por vía subcutánea (1 mg/ml en lugar de 2,5 mg/ml) o bien administrar el bortezomib por vía intravenosa.
Pacientes pediátricos.
La seguridad y eficacia del bortezomib en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.
La información disponible actualmente es insuficiente para establecer recomendaciones de dosificación en niños.
Sobredosificación.
La sobredosificación superior a dos veces la dosis recomendada se ha asociado con hipotensión arterial aguda y trombocitopenia con resultado fatal en pacientes.
No existe antídoto específico para el bortezomib. En caso de sobredosificación, se recomienda un control riguroso de los parámetros hemodinámicos (terapia de infusión, fármacos vasopresores y/o inotrópicos) y de la temperatura corporal.
Reacciones adversas.
Entre las reacciones adversas graves durante el tratamiento con bortezomib, se han notificado con poca frecuencia insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), trastornos pulmonares infiltrativos difusos agudos y, raramente, neuropatía autonómica. Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con bortezomib son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, debilidad, pirexia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluyendo la sensorial), cefalea, parestesia, disminución del apetito, disnea, erupciones cutáneas, herpes zóster y mialgia.
Mieloma múltiple.
Las reacciones adversas indicadas en la tabla 7 pueden estar relacionadas con el uso de bortezomib. Las reacciones adversas se agrupan según los sistemas orgánicos y la frecuencia de aparición. La frecuencia se definió como: muy frecuente (> 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000) e desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. También se incluyen reacciones adversas que no se observaron durante los estudios clínicos, pero que se han notificado en el período poscomercialización.
Tabla 7
| Sistemas orgánicos |
Frecuencia |
Reacción adversa |
| Infecciones e infestaciones |
Frecuente |
Herpes zóster (incluyendo formas diseminadas y con complicaciones oculares), neumonía*, herpes simple*, infección fúngica* |
| No frecuente |
Infecciones*, infecciones bacterianas*, infecciones virales*, sepsis (incluyendo shock séptico)*, bronconeumonía, infección por virus del herpes*, meningoencefalitis herpética#, bacteriemia (incluyendo estafilocócica), orzuelo, gripe, celulitis, infecciones relacionadas con dispositivos de administración, infecciones de la piel*, infecciones óticas*, infección estafilocócica, infección dental* |
|
| Raro |
Meningitis (incluyendo bacteriana), infección por virus Epstein-Barr, herpes genital, amigdalitis, mastoiditis, síndrome postvírico de fatiga |
|
| Neoplasias benignas, malignas e in situ (incluyendo quistes y pólipos) |
Raro |
Tumor maligno, leucemia plasmocítica, carcinoma de células renales, crecimiento tumoral, micosis fungoide, neoplasia benigna* |
| Trastornos del sistema sanguíneo y linfático |
Muy frecuente |
Trombocitopenia*, neutropenia*, anemia* |
| Frecuente |
Leucopenia*, linfopenia* |
|
| No frecuente |
Pancitopenia*, neutropenia febril, coagulopatía*, leucocitosis*, linfadenopatía, anemia hemolítica# |
|
| Raro |
Síndrome de coagulación intravascular diseminada, trombocitosis*, síndrome de hiperviscosidad sanguínea, trombopatía, microangiopatía trombótica (incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica), otras enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos, diatesis hemorrágica, infiltración linfocítica |
|
| Trastornos del sistema inmunitario |
No frecuente |
Edema angioneurótico#, hipersensibilidad* |
| Raro |
Anafilaxia, amiloidosis, reacciones inmunitarias mediadas por inmunocomplejos tipo III |
|
| Trastornos del sistema endocrino |
No frecuente |
Síndrome de Cushing*, hipertiroidismo*, alteración en la secreción de la hormona antidiurética |
| Raro |
Hipotiroidismo |
|
| Alteraciones metabólicas |
Muy frecuente |
Pérdida de apetito |
| Frecuente |
Deshidratación, hipokalemia*, hiponatremia*, alteración del nivel de glucosa en sangre*, hipocalcemia*, alteración de niveles enzimáticos* |
|
| No frecuente |
Síndrome de lisis tumoral, empeoramiento del estado del pacienteª*, hipomagnesemia*, hipofosfatemia*, hiperkalemia*, hipercalcemia*, hipernatremia*, alteración del nivel de ácido úrico*, diabetes mellitus*, retención de líquidos |
|
| Raro |
Hipermagnesemia*, acidosis, alteración del equilibrio electrolítico*, hipervolemia, hipocloremia*, hipovolemia, hipercloremia*, hipofosfatemia*, trastornos metabólicos, deficiencia de vitaminas del grupo B, deficiencia de vitamina B12, gota, aumento del apetito, intolerancia al alcohol |
|
| Trastornos psiquiátricos |
Frecuente |
Alteraciones del estado de ánimo y sensaciones*, trastorno de ansiedad*, trastornos del sueño* |
| No frecuente |
Trastorno psíquico*, alucinaciones*, trastorno psicótico*, confusión mental*, excitación |
|
| Raro |
Ideación suicida*, trastorno de adaptación, delirio, disminución del libido |
|
| Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuente |
Neuropatías*, neuropatía periférica sensitiva, disestesia*, neuralgia* |
| Frecuente |
Neuropatía motora*, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), vértigo*, disgeusia*, letargo, cefalea* |
|
| No frecuente |
Tremor, neuropatía periférica sensitivo-motora, discinesia*, alteración de la coordinación y el equilibrio*, pérdida de memoria (sin demencia)*, encefalopatía*, síndrome de encefalopatía posterior reversible#, neurotoxicidad, trastornos convulsivos*, neuralgia posherpética, trastornos del habla*, síndrome de piernas inquietas, migraña, ciática, trastornos de atención, alteración de reflejos*, parosmia |
|
| Raro |
Hemorragia cerebral*, hemorragia intracraneal (incluyendo subaracnoidea)*, edema cerebral, accidente isquémico transitorio, coma, alteración del sistema nervioso autónomo, neuropatía autónoma, parálisis del nervio craneal*, parálisis*, paresia*, presíncope, síndrome de afectación del tronco encefálico, trastorno cerebrovascular, lesión de raíces nerviosas, hiperactividad psicomotora, compresión de la médula espinal, otros trastornos cognitivos, disfunciones motoras, otros trastornos del sistema nervioso, radiculitis, salivación, hipotonía, síndrome de Guillain-Barré#, polineuropatía desmielinizante# |
|
| Trastornos oculares |
Frecuente |
Edema ocular*, alteración de la visión*, conjuntivitis* |
| No frecuente |
Hemorragias oculares*, infecciones de párpados*, orzuelo#, blefaritis#, inflamación ocular*, diplopía, sequedad ocular*, irritación ocular*, dolor ocular, aumento de la lagrimation, secreción ocular |
|
| Raro |
Lesión de la córnea*, exoftalmos, retinitis, escotoma, otras enfermedades oculares (y de párpados), dacrioadenitis adquirida, fotofobia, fotopsia, neuropatía del nervio óptico#, grados variables de deterioro visual (hasta ceguera)* |
|
| Trastornos del oído y del laberinto |
Frecuente |
Vértigo* |
| No frecuente |
Disacusia (incluyendo tinnitus)*, pérdida auditiva (hasta sordera), molestias en el oído* |
|
| Raro |
Hemorragia auricular, neuritis vestibular, otras enfermedades del oído |
|
| Trastornos cardíacos |
No frecuente |
Tamponade cardíaco#, shock cardiopulmonar*, fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), insuficiencia cardíaca (incluyendo ventrículos izquierdo y derecho)*, arritmia*, taquicardia*, palpitaciones, angina de pecho, pericarditis (incluyendo derrame pericárdico), cardiomiopatía*, disfunción ventricular*, bradicardia |
| Raro |
Flutter auricular, infarto de miocardio*, bloqueo auriculoventricular*, trastornos cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico), flutter-fibrilación, angina inestable, alteraciones de las válvulas cardíacas*, insuficiencia de la arteria coronaria, paro del nódulo sinusal |
|
| Trastornos vasculares |
Frecuente |
Hipotensión*, hipotensión ortostática, hipertensión* |
| No frecuente |
Alteración de la circulación cerebral#, trombosis venosa profunda*, hemorragia*, flebitis (incluyendo superficial), colapso vascular (incluyendo shock hipovolémico), flebitis, sofocos*, hematoma (incluyendo paranefrítico)*, alteración de la circulación periférica*, vasculitis, hiperemia (incluyendo ocular)* |
|
| Raro |
Embolia de vasos periféricos, edema linfático, palidez, eritromelalgia, dilatación vascular, despigmentación vascular, insuficiencia venosa |
|
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Frecuente |
Disnea*, epistaxis, infecciones de vías respiratorias altas/bajas*, tos* |
| No frecuente |
Embolia pulmonar, derrame pleural, edema pulmonar (incluyendo agudo), hemorragia alveolar intrapulmonar#, broncoespasmo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica*, hipoxemia*, empeoramiento de la permeabilidad de las vías respiratorias*, hipoxia, pleuritis*, hipo, rinorrea, disfonía, respiración silbante |
|
| Raro |
Insuficiencia pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, apnea, neumotórax, colapso pulmonar, hipertensión pulmonar, hemoptisis, hiperventilación pulmonar, ortopnea, neumonitis, alcalosis respiratoria, taquipnea, fibrosis pulmonar, trastornos bronquiales*, hipocapnia*, enfermedad pulmonar intersticial, infiltración pulmonar, sensación de opresión en la garganta, sequedad de garganta, aumento de la secreción de vías respiratorias superiores, irritación de garganta, síndrome de tos de vías respiratorias superiores |
|
| Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuente |
Náuseas y vómitos*, diarrea*, estreñimiento |
| Frecuente |
Hemorragia gastrointestinal (incluyendo mucosas)*, dispepsia, estomatitis*, distensión abdominal, dolor orofaríngeo*, dolor abdominal (incluyendo gastrointestinal y en región de bazo)*, enfermedades de la cavidad oral*, meteorismo |
|
| No frecuente |
Pancreatitis (incluyendo crónica)*, vómitos con sangre, hinchazón de labios*, obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción del intestino delgado, íleo)*, molestias abdominales, úlceras orales*, enteritis*, gastritis*, hemorragia gingival, enfermedad por reflujo gastroesofágico*, colitis (incluyendo causada por Clostridium difficile)*, colitis isquémica#, inflamación del tracto gastrointestinal*, disfagia, síndrome del intestino irritable, otros trastornos gastrointestinales, lengua saburral, trastorno de la motilidad gastrointestinal*, enfermedades de glándulas salivales* |
|
| Raro |
Pancreatitis aguda, peritonitis*, hinchazón de lengua*, ascitis, esofagitis, queilitis, incontinencia fecal, atonía del esfínter anal, fecaloma*, úlceras y perforaciones gastrointestinales*, hiperplasia gingival, megacolon, secreciones rectales, formación de ampollas en orofaringe*, dolor de labios, periodontitis, fisura anal, alteración del ritmo de defecación, proctalgia, deposiciones anormales |
|
| Trastornos hepatobiliares |
Frecuente |
Alteración de los niveles de enzimas hepáticas* |
| No frecuente |
Hepatotoxicidad (incluyendo trastornos hepáticos), hepatitis*, colestasis |
|
| Raro |
Insuficiencia hepática, hepatomegalia, síndrome de Budd-Chiari, hepatitis por citomegalovirus, hemorragia hepática, litiasis biliar |
|
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Frecuente |
Erupciones cutáneas*, prurito*, eritema, sequedad de la piel |
| No frecuente |
Eritema multiforme, urticaria, dermatosis neutrofílica febril aguda, erupciones cutáneas tóxicas, necrólisis epidérmica tóxica#, síndrome de Stevens-Johnson#, dermatitis*, enfermedades del cabello*, petequias, equimosis, irritación cutánea, púrpura, endurecimiento de la piel*, psoriasis, hiperhidrosis, sudoración nocturna, úlceras por presión#, acné*, ampollas*, alteración de la pigmentación de la piel* |
|
| Raro |
Reacciones cutáneas, infiltración linfocítica de Jessner, síndrome de eritrodiseestesia palmo-plantar, hemorragia subcutánea, livedo reticularis, induración de la piel, pápulas, reacciones de fotosensibilidad, seborrea, sudor frío, otros trastornos cutáneos, eritrosis, úlceras cutáneas, enfermedades de las uñas |
|
| Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo |
Muy frecuente |
Dolor músculo-esquelético* |
| Frecuente |
Calambres musculares*, dolor en extremidades, debilidad muscular |
|
| No frecuente |
Contracciones musculares, hinchazón articular, artritis*, rigidez articular, miopatías*, sensación de pesadez |
|
| Raro |
Rabdomiólisis, disfunción de la articulación temporomandibular, fístula, derrame articular, dolor en la mandíbula, enfermedades óseas, infecciones e inflamaciones del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo*, quiste sinovial |
|
| Trastornos renales y urinarios |
Frecuente |
Insuficiencia renal* |
| No frecuente |
Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica*, infecciones del tracto urinario*, síntomas de trastornos del tracto urinario*, hematuria*, retención urinaria, trastornos de la micción*, proteinuria, azotemia, oliguria*, polaquiuria |
|
| Raro |
Irritación de la vejiga urinaria |
|
| Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias |
No frecuente |
Hemorragia vaginal, dolor genital*, disfunción eréctil |
| Raro |
Trastornos testiculares*, prostatitis, trastornos de glándulas mamarias en mujeres, sensibilidad de los anejos testiculares, inflamación de los anejos testiculares, dolor pélvico, úlceras vulvares |
|
| Trastornos congénitos, familiares y genéticos |
Raro |
Aplasia, malformaciones del tracto gastrointestinal, ictiosis |
| Complicaciones generales y reacciones en el sitio de administración |
Muy frecuente |
Pirexia*, fatiga, astenia |
| Frecuente |
Edemas (incluyendo periféricos), escalofríos, dolor*, fiebre* |
|
| No frecuente |
Alteración del estado físico general*, edema facial*, reacciones en el sitio de inyección*, enfermedades de mucosas*, dolor en el pecho, alteración de la marcha, sensación de frío, extravasación*, complicaciones relacionadas con catéter*, sensación de sed*, molestias en el pecho, sensación de cambio de temperatura corporal*, dolor relacionado con inyección* |
|
| Raro |
Resultado letal (incluyendo súbito), insuficiencia multiorgánica, hemorragias en el sitio de administración*, hernia (incluyendo hiatal)*, empeoramiento de la cicatrización*, inflamación, flebitis en el sitio de inyección*, dolor, úlcera, irritación, dolor no cardiaco en el pecho, dolor en el sitio de inserción del catéter, sensación de cuerpo extraño |
|
| Alteraciones en pruebas de laboratorio |
Frecuente |
Pérdida de peso |
| No frecuente |
Hiperbilirrubinemia*, desviación de niveles proteicos de la norma*, aumento de peso, alteración en análisis de sangre*, aumento de proteína C reactiva |
|
| Raro |
Alteración de gases sanguíneos*, alteración en electrocardiograma (incluyendo prolongación del intervalo QT)*, desviación de la razón internacional normalizada (INR)*, aumento de acidez gástrica, aumento del grado de agregación plaquetaria, aumento del nivel de troponina I, identificación de virus en reacciones serológicas*, alteración en análisis de orina* |
|
| Complicaciones procedimentales |
No frecuente |
Caídas, confusión mental |
| Raro |
Reacciones transfusionales, fracturas*, temblores*, lesión facial, lesión articular*, quemaduras, ruptura de piel, dolor procedimental, lesiones por radiación* |
|
| Procedimientos quirúrgicos y médicos |
Raro |
Activación de macrófagos |
* Términos MedDRA agrupados que incluyen más de un término.
De fuentes poscomerciales.
ª Deterioro del estado del paciente: término general definido como pérdida de peso superior al 5 %, disminución del apetito, mala nutrición e inactividad física, frecuentemente asociado con deshidratación, depresión, disfunción inmunitaria y niveles bajos de colesterol. El deterioro del estado del paciente no es una enfermedad ni un síndrome específico; más bien, representa manifestaciones inespecíficas de un estado físico, mental o psicosocial subyacente.
Linfoma de células del manto.
El perfil de seguridad del bortezomib administrado a pacientes con linfoma de células del manto que recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m² en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (VcR-CAP), y a pacientes que recibieron rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP), fue generalmente similar al perfil de seguridad en pacientes con mieloma múltiple; las principales diferencias se indican a continuación. Las reacciones adversas adicionales observadas con el uso de bortezomib como parte de la terapia combinada (VcR-CAP) incluyeron infección por virus de la hepatitis B e isquemia miocárdica. La frecuencia similar de eventos en ambos grupos de tratamiento sugiere que estas reacciones adversas no están relacionadas únicamente con el bortezomib. El uso de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto se asoció con una mayor frecuencia de reacciones adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía sensitiva periférica, hipertensión arterial, fiebre, neumonía, estomatitis y trastornos del cabello, en comparación con su uso en pacientes con mieloma múltiple.
Las reacciones adversas con frecuencia ≥ 1 %, con una frecuencia similar o mayor en el grupo tratado con el régimen VcR-CAP, que podrían estar relacionadas con los medicamentos incluidos en la terapia combinada VcR-CAP, se presentan en la Tabla 8. También se incluyen reacciones adversas observadas en el grupo tratado con VcR-CAP durante estudios con pacientes con mieloma múltiple que podrían estar relacionadas con el bortezomib.
Las reacciones adversas se agrupan por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (> 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.
Tabla 8
| Sistemas de órganos |
Frecuencia |
Reacción adversa |
|
| Infecciones e invasiones |
Muy frecuente |
Neumonía* |
|
| Frecuente |
Sepsis (incluyendo shock séptico)*, herpes zóster (incluyendo formas diseminadas y con complicaciones oculares), infección por virus del herpes*, infecciones bacterianas*, infecciones de las vías respiratorias altas/bajas*, infección fúngica*, herpes simple* |
||
| Infrecuente |
Hepatitis B, infecciones*, bronconeumonía |
||
| Muy frecuente |
Trombocitopenia*, neutropenia febril, neutropenia*, leucopenia*, anemia*, linfopenia* |
||
| Del sistema sanguíneo y del sistema linfático |
Infrecuente |
Pancitopenia* |
|
| Frecuente |
Hipersensibilidad* |
||
| Del sistema inmune |
Infrecuente |
Reacción anafiláctica |
|
| Muy frecuente |
Pérdida de apetito |
||
| Alteraciones metabólicas |
Frecuente |
Hipokalemia*, alteración del nivel de glucosa en sangre*, hiponatremia*, diabetes mellitus*, retención de líquidos |
|
| Infrecuente |
Síndrome de lisis tumoral |
||
| Frecuente |
Trastornos del sueño* |
||
| Del sistema psíquico |
Muy frecuente |
Neuropatía sensorial periférica, disestesia*, neuralgia* |
|
| Del sistema nervioso |
Frecuente |
Neuropatías*, neuropatía motora*, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), encefalopatía*, neuropatía periférica sensoriomotora, vértigo*, disgeusia*, neuropatía autonómica |
|
| Infrecuente |
Alteración del sistema nervioso autónomo |
||
| Frecuente |
Alteración de la visión* |
||
| Del órgano de la visión |
Frecuente |
Disacusia (incluyendo tinnitus)* |
|
| Del oído y del aparato vestibular |
Infrecuente |
Vértigo*, hipoacusia (hasta sordera) |
|
| Frecuente |
Fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), arritmia*, insuficiencia cardíaca (incluyendo ventrículos izquierdo y derecho)*, isquemia miocárdica, disfunción ventricular* |
||
| Del corazón |
Infrecuente |
Alteraciones cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico) |
|
| Frecuente |
Hipertensión*, hipotensión*, hipotensión ortostática |
||
| Del sistema vascular |
Frecuente |
Disnea*, tos*, hipo |
|
| Del sistema respiratorio |
Infrecuente |
Síndrome de distrés respiratorio agudo, embolia pulmonar, neumonitis, hipertensión pulmonar, edema pulmonar (incluyendo agudo) |
|
| Muy frecuente |
Náuseas y vómitos*, diarrea*, estomatitis*, estreñimiento |
||
| Del tracto gastrointestinal |
Frecuente |
Hemorragia gastrointestinal (incluyendo mucosas)*, distensión abdominal, dispepsia, dolor orofaríngeo*, gastritis*, úlceras orales*, molestias abdominales, disfagia, inflamación del tracto gastrointestinal*, dolor abdominal (incluyendo gastrointestinal y dolor en el área del bazo)*, enfermedades bucales* |
|
| Infrecuente |
Colitis (incluyendo causada por Clostridiumdifficile )* |
||
| Frecuente |
Hepatotoxicidad (incluyendo trastornos hepáticos) |
||
| Del sistema hepatobiliar |
Infrecuente |
Insuficiencia hepática |
|
| Muy frecuente |
Enfermedades del cabello* |
||
| De la piel y tejidos subcutáneos |
Frecuente |
Prurito*, dermatitis*, erupción cutánea* |
|
| Frecuente |
Calambres musculares*, dolor músculo-esquelético*, dolor en extremidades |
||
| Del aparato osteomuscular |
Frecuente |
Infecciones del tracto urinario* |
|
| De los riñones y del sistema urinario |
Muy frecuente |
Pirexia*, fatiga, astenia |
|
| Complicaciones generales y reacciones en el lugar de administración |
Frecuente |
Edemas (incluyendo periféricos), escalofríos, reacciones en el lugar de inyección*, fiebre* |
|
| Frecuente |
Hiperbilirrubinemia*, desviación de proteínas de la norma*, pérdida de peso, aumento de peso |
* Se han agrupado varios términos de MedDRA.
Descripción de reacciones adversas individuales.
Reactivación del virus Herpes zoster
Mieloma múltiple.
Un 26 % de los pacientes que recibieron la combinación de bortezomib con melfalano y prednisona recibieron profilaxis antiviral. El herpes zóster se observó en el 17 % de los pacientes que no recibieron agentes antivirales, en comparación con el 3 % de los pacientes que sí recibieron agentes antivirales.
Linfoma de células del manto.
La profilaxis antiviral se administró a 137 de los 240 pacientes (57 % de los pacientes) que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen VcR-CAP. El herpes zóster se observó en el 10,7 % de los pacientes que no recibieron agentes antivirales, en comparación con el 3,6 % de los pacientes que sí los recibieron.
Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB)
Linfoma de células del manto.
Se notificaron casos de infección por hepatitis B con desenlace fatal en el 0,8 % de los pacientes (n = 2) en el grupo que recibió tratamiento con el régimen R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y en el 0,4 % de los pacientes (n = 1) que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado con el régimen VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona). La frecuencia general de casos de hepatitis B fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,8 % en el grupo VcR-CAP frente al 1,2 % en el grupo R-CHOP).
Neuropatía periférica durante el tratamiento combinado
\uMieloma múltiple.\u
Durante los estudios en los que se utilizó bortezomib como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01) y con dexametasona-talidomida (estudio MMY-3010), en la tabla 9 se muestra la frecuencia de aparición de neuropatía periférica.
Frecuencia de aparición de neuropatía periférica (PN) durante el tratamiento de inducción según el grado de toxicidad y la necesidad de interrumpir el tratamiento por PN.
Tabla 9
| Indicadores de neuropatía periférica |
IFM-2005-01 |
MMY-3010 |
||
| VDDx (N = 239) |
VcDx (N = 239) |
TDx (N = 126) |
VcTDx (N = 130) |
|
| Frecuencia de NP (%) |
||||
| Todos los grados de NP |
3 |
15 |
12 |
45 |
| ≥ Grado II de NP |
1 |
10 |
2 |
31 |
| ≥ Grado III de NP |
˂ 1 |
5 |
0 |
5 |
| Interrupción del tratamiento debido a NP (%) |
˂ 1 |
2 |
1 |
5 |
VDDx – vincristina, doxorubicina, dexametasona; VcDx – bortezomib, dexametasona; TDx – talidomida, dexametasona; VcTDx – bortezomib, talidomida, dexametasona.
La neuropatía periférica incluye: neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía.
Linfoma del manto.
La frecuencia de casos de neuropatía periférica observada durante el estudio del uso de bortezomib en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona se muestra en la tabla 10.
Frecuencia de casos de neuropatía periférica (NP) en el estudio del uso de bortezomib en pacientes con linfoma del manto, clasificados según el grado de toxicidad y la necesidad de interrumpir el tratamiento debido a la NP.
Tabla 10
| Indicadores de neuropatía periférica |
VcR-CAP (N = 240) |
R-CHOP (N = 242) |
| Frecuencia de NP (%) |
||
| Todos los grados de NP |
30 |
29 |
| ≥ Grado II de NP |
18 |
9 |
| ≥ Grado III de NP |
8 |
4 |
| Interrupción del tratamiento debido a NP (%) |
2 |
˂1 |
VcR-CAP – bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona; R-CHOP – rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.
La neuropatía periférica incluye: neuropatía sensorial periférica, neuropatía periférica, neuropatía motora periférica y neuropatía sensitivomotora periférica.
Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto
En el grupo tratado con el régimen VcR-CAP, el 42,9 % de los pacientes tenía entre 65 y 74 años, y el 10,4 % tenía ≥ 75 años. Aunque los pacientes de 75 años o más toleraron peor ambos regímenes de tratamiento, la tasa de reacciones adversas graves fue del 68 % en el grupo VcR-CAP frente al 42 % en el grupo R-CHOP.
Diferencias conocidas en el perfil de seguridad del bortezomib al administrarse por vía intravenosa o subcutánea.
En un estudio de fase III, en pacientes a los que se administró bortezomib por vía subcutánea, la frecuencia de reacciones adversas de grado III de toxicidad o superior relacionadas con el tratamiento fue un 13 % menor en comparación con los pacientes que recibieron bortezomib por vía intravenosa, y también fue un 5 % menor la frecuencia de interrupciones del tratamiento con bortezomib. La frecuencia total de aparición de diarrea, dolor abdominal inferior, dolor abdominal, estados asténicos, infecciones de las vías respiratorias superiores y neuropatías periféricas fue un 12-15 % menor en el grupo de administración subcutánea en comparación con el grupo de administración intravenosa. Asimismo, la frecuencia de neuropatías periféricas de grado III o superior fue un 10 % menor y la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica fue un 8 % menor.
En el 6 % de los pacientes se presentaron reacciones en el sitio de inyección subcutánea, principalmente eritema. En promedio, los síntomas desaparecieron en 6 días, y fue necesaria la modificación de la dosis en 2 pacientes.
Dos pacientes (1 %) presentaron reacciones graves: 1 caso de prurito y 1 caso de eritema.
La frecuencia de eventos letales durante el tratamiento fue del 5 % en el grupo de administración subcutánea y del 7 % en el grupo de administración intravenosa. La tasa de mortalidad debida a progresión de la enfermedad fue del 18 % en el grupo de administración subcutánea y del 9 % en el grupo de administración intravenosa.
Tratamiento de reinducción en pacientes con recidiva de mieloma múltiple
En un estudio sobre el uso de bortezomib como tratamiento de reinducción en 130 pacientes con recidiva de mieloma múltiple que previamente habían mostrado al menos una respuesta parcial a un tratamiento combinado que incluía bortezomib, la mayoría de las reacciones adversas de todos los grados de gravedad que ocurrieron en al menos el 25 % de los pacientes incluyeron trombocitopenia (55 %), neuropatía (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) y estreñimiento (28 %). La neuropatía periférica de todos los grados de gravedad y la neuropatía periférica de grado ≥ III se observaron en el 40 % y 8,5 % de los pacientes, respectivamente.
Período de validez. 36 meses.
Condiciones de conservación.
Conservar el frasco en su envase exterior, en un lugar protegido de la luz, a una temperatura no superior a 25 °C.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidades. No disponibles.
Utilizar únicamente los diluyentes indicados en la sección «Modo de administración y dosis».
Envase. 1 frasco con polvo en una caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. Sociedad con responsabilidad limitada «PHARMIDEA», Letonia / Limited Liability Company «PHARMIDEA», Latvia.
Domicilio del fabricante y lugar de actividad.
4 Rupnicu Str., Olaine, distrito de Olaine, LV-2114, Letonia / 4 Rupnicu Str., Olaine, Olaine distrikt, LV-2114, Latvia
Titular del registro. Sociedad con responsabilidad limitada «ROCKET-PHARM», Ucrania.
Domicilio del titular del registro.
Calle Mijailo Boichuka, 6, oficina 103, Kiev, 01103, Ucrania / vul. Mikhayla Boychuка, 6, ofis 103, m. Kyiv, 01103, Ukraine