Istruzioni per l'uso medicinale del medicinale BORTEZOMIB (BORTEZOMIB)

Composizione:

sostanza attiva: bortezomib;

1 flaconcino contiene bortezomib 3,5 mg;

sostanze ausiliarie: mannite (E421), azoto.

Forma farmaceutica. Polvere liofilizzata per la preparazione di una soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liofilizzato o polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Altri agenti antineoplastici. Inibitori del proteasoma. Bortezomib. Codice ATC L01XG01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Bortezomib è un inibitore del proteasoma che inibisce l'attività simile alla chimotripsina del proteasoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteasoma 26S è un complesso proteico di grandi dimensioni coinvolto nella degradazione delle proteine principali. Questa via svolge un ruolo fondamentale nella regolazione del turnover di proteine specifiche, mantenendo così l'omeostasi all'interno della cellula. L'inibizione del proteasoma 26S porta all'inibizione della proteolisi e a una cascata di reazioni che alla fine determinano la morte delle cellule tumorali.

Bortezomib è altamente selettivo nei confronti del proteasoma. A una concentrazione di 10 µM, bortezomib non inibisce nessuno tra i numerosi recettori e proteasi testati ed è più di 1500 volte più selettivo per il proteasoma rispetto ai seguenti enzimi preferenziali. La cinetica di inibizione del proteasoma è stata calcolata in vitro; bortezomib dissocia il proteasoma con un t½ di 20 minuti, dimostrando così che l'inibizione del proteasoma da parte di bortezomib è reversibile. Inibendo il proteasoma, bortezomib agisce sulle cellule tumorali attraverso molteplici meccanismi, inclusa la modulazione delle proteine regolatrici che controllano il ciclo cellulare e l'attivazione del fattore nucleare NF-kB. L'inibizione del proteasoma porta all'arresto del ciclo cellulare e all'apoptosi. NF-kB è un fattore di trascrizione la cui attivazione è necessaria per molti aspetti dello sviluppo tumorale, inclusi la crescita e la sopravvivenza cellulare, l'angiogenesi, l'interazione cellula-cellula e le metastasi. Nel mieloma, bortezomib influenza la capacità delle cellule mielomatose di interagire con il microambiente del midollo osseo.

Bortezomib è citotossico per molti tipi di cellule tumorali e le cellule tumorali sono più sensibili all'apoptosi indotta da bortezomib rispetto alle cellule normali. In vivo, bortezomib determina un rallentamento della crescita di molte neoplasie umane sperimentali, inclusa la mieloma multiplo.

I dati degli studi sull'effetto di bortezomib in vitro, ex vivo e nei modelli animali indicano che aumenta la differenziazione e l'attività degli osteoblasti e inibisce la funzione degli osteoclasti. Questi effetti sono stati osservati in pazienti con mieloma multiplo che avevano contemporaneamente una malattia osteolitica in stadio avanzato e che assumevano bortezomib.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione endovenosa in bolo di dosi pari a 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² a pazienti con mieloma multiplo e clearance della creatinina superiore a 50 ml/min, la concentrazione media massima nel plasma dopo la prima dose di bortezomib è stata rispettivamente di 57 e 112 ng/ml. Dopo somministrazione delle dosi successive, la concentrazione media massima nel plasma è stata compresa tra 67 e 106 ng/ml con la dose di 1,0 mg/m² e tra 89 e 120 ng/ml con la dose di 1,3 mg/m².

Distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) di bortezomib varia tra 1659 e 3294 litri dopo somministrazione singola o ripetuta di 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² a pazienti con mieloma multiplo. Ciò indica che bortezomib si distribuisce ampiamente nei tessuti periferici. Alle concentrazioni di bortezomib comprese tra 0,01 e 1,0 µg/ml, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è pari all'83%. La frazione di bortezomib legata alle proteine plasmatiche non dipende dalla concentrazione.

Metabolismo. In vitro, il metabolismo di bortezomib avviene principalmente tramite gli enzimi del citocromo P450, in particolare CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. La via principale del metabolismo è la de-borilazione, che porta alla formazione di due metaboliti, successivamente sottoposti ad idrossilazione. I metaboliti de-borilati sono inattivi come inibitori del proteasoma 26S.

Eliminazione. Il periodo medio di emivita (T½) di bortezomib dopo somministrazione ripetuta varia da 40 a 193 ore. Bortezomib viene eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto alle dosi successive. La clearance totale media è stata di 102 e 112 l/ora dopo la prima dose di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente, e compresa tra 15 e 32 l/ora e tra 18 e 32 l/ora dopo le dosi successive di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente.

Gruppi di pazienti particolari.

Disfunzione epatica. L'effetto della compromissione della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di bortezomib è stato valutato in uno studio di Fase I durante il primo ciclo di trattamento, comprendente 60 pazienti prevalentemente affetti da tumori solidi e con diversi gradi di compromissione epatica, con dosi di bortezomib variabili da 0,5 a 1,3 mg/m².

Un lieve grado di compromissione epatica non ha modificato l'AUC di bortezomib rispetto a quella osservata con funzionalità epatica normale. I valori medi dell'AUC di bortezomib sono aumentati di circa il 60% nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato e grave. Per questi pazienti si raccomanda un'adeguata correzione della dose e un attento monitoraggio durante il trattamento.

Disfunzione renale. Studi farmacocinetici sono stati condotti in pazienti con diversi gradi di insufficienza renale, suddivisi in base al valore di clearance della creatinina (CrCL) nei seguenti gruppi: normale (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m², n = 12), lieve (CrCL = 40−59 ml/min/1,73 m², n = 10), moderata (CrCL = 20−39 ml/min/1,73 m², n = 9) e grave (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). Sono stati inclusi nello studio anche pazienti in dialisi che hanno ricevuto la dose dopo la dialisi (n = 8). Ai pazienti è stata somministrata per via endovenosa una dose di bortezomib compresa tra 0,7 e 1,3 mg/m² due volte alla settimana. L'effetto di bortezomib (dose standardizzata in termini di AUC e Cmax) è risultato comparabile in tutti i gruppi.

Età. I parametri farmacocinetici di bortezomib sono stati determinati dopo somministrazione di bortezomib due volte alla settimana mediante iniezioni endovenose in bolo alla dose di 1,3 mg/m² in 104 pazienti pediatrici (2–16 anni) affetti da leucemia linfoblastica acuta o leucemia mieloide acuta. Secondo i dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione, il valore di clearance di bortezomib aumenta con l'aumentare della superficie corporea. La clearance media geometrica (% CV) è stata di 7,79 (25%) l/ora/m², il volume di distribuzione allo stato stazionario è stato di 834 l/m² (39%), e il tempo di emivita è stato di 100 ore (44%). Dopo correzione per la superficie corporea, altri parametri demografici come età, peso corporeo e sesso non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sulla clearance di bortezomib. I valori di clearance di bortezomib nei bambini, corretti per la superficie corporea, sono risultati comparabili a quelli negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del mieloma multiplo in pazienti precedentemente non trattati e nei quali non è possibile effettuare una chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali emopoietiche, in combinazione con melfalan e prednisone (terapia di prima linea).

Trattamento del mieloma multiplo in fase di progressione in pazienti che hanno ricevuto almeno un ciclo di terapia e che hanno già effettuato un trapianto di cellule staminali emopoietiche o che non sono candidati al trapianto – come monoterapia o in combinazione con doxorubicina liposomiale pegilata o desametasone (terapia di seconda linea).

Trattamento del mieloma multiplo in pazienti precedentemente non trattati e candidati a chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali emopoietiche – in combinazione con desametasone o con desametasone e talidomide (terapia induttiva).

Trattamento del linfoma a cellule del mantello in pazienti precedentemente non trattati e non candidati al trapianto di cellule staminali emopoietiche – in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al bortezomib, al boro o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Malattie polmonari infiltrative diffuse acute o malattie pericardiche acute.

In caso di somministrazione di bortezomib in combinazione con altri medicinali, vedere anche il foglio illustrativo di tali medicinali per ulteriori controindicazioni.

Misure di sicurezza particolari.

Avvertenze generali. Il bortezomib è un medicinale citotossico. Pertanto, si raccomanda cautela nella sua preparazione e somministrazione. Si raccomanda l'uso di guanti e abbigliamento protettivo per prevenire il contatto con la pelle.

È necessario seguire rigorosamente le norme di asepsi durante la manipolazione del medicinale Bortezomib, poiché non contiene conservanti.

Sono stati riportati casi fatali a seguito di errata somministrazione intratecale di bortezomib. Il bortezomib deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea. NON SOMMINISTRARE IL BORTEZOMIB PER VIA INTRATECALE!

Smaltimento. Il medicinale è destinato solo per uso singolo. Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che il bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Poiché il CYP2D6 ha un ruolo minimo nel metabolismo del bortezomib, non si prevedono variazioni nella farmacocinetica complessiva del farmaco nei metabolizzatori lenti di questo enzima.

Studi sull'interazione con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, hanno mostrato un aumento dell'AUC media del bortezomib del 35% dopo somministrazione endovenosa. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti trattati con bortezomib in associazione con potenti inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, ritonavir).

Gli studi sull'interazione con omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, non hanno evidenziato un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa).

Gli studi sull'interazione con rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, hanno mostrato una riduzione media dell'AUC del bortezomib del 45% (dopo somministrazione endovenosa). Pertanto, l'uso concomitante di bortezomib con potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed estratto di erba di San Giovanni) non è raccomandato, poiché l'efficacia del bortezomib potrebbe essere ridotta.

Nello stesso studio, la valutazione dell'effetto del desametasone, un debole induttore del CYP3A4, non ha mostrato un impatto significativo sulla farmacocinetica del bortezomib.

Gli studi sull'interazione farmacologica e l'effetto di melfalan e prednisone sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) hanno mostrato un aumento dell'AUC del bortezomib che non è clinicamente rilevante.

In pazienti con diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali sono stati riportati casi di ipo- e iperglicemia. I pazienti che assumono ipoglicemizzanti orali devono monitorare il livello glicemico e adeguare la dose dei farmaci antidiabetici durante il trattamento con bortezomib.

Caratteristiche particolari di impiego.

Se bortezomib viene utilizzato in combinazione con altri medicinali, si deve consultare il foglio illustrativo di questi medicinali prima dell'inizio del trattamento. Se talidomide viene utilizzato, particolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi di gravidanza e ai metodi contraccettivi.

Applicazione intratecale. Sono stati riportati casi fatali a seguito di errata somministrazione intratecale di bortezomib. Bortezomib deve essere somministrato solo per via endovenosa o sottocutanea. NON SOMMINISTRARE BORTEZOMIB PER VIA INTRATECALE!

Complicazioni gastrointestinali. Il trattamento con bortezomib può molto spesso causare tossicità gastrointestinale, inclusi nausea, diarrea, stipsi e vomito. Sono stati riportati casi di ostruzione intestinale (frequenza definita come non comune); pertanto, i pazienti con stipsi devono essere tenuti sotto stretta osservazione medica.

Complicazioni ematologiche. Molto spesso si osserva tossicità ematologica (trombocitopenia, neutropenia e anemia) durante la terapia con bortezomib. Negli studi clinici di bortezomib in pazienti con mieloma multiplo recidivante e nell’impiego di bortezomib in terapia combinata con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema terapeutico VcR-CAP) in pazienti con linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattati, una delle reazioni ematologiche tossiche più comuni è stata la trombocitopenia reversibile. Il numero di piastrine era generalmente al minimo all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e tornava al livello iniziale prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Non è stata osservata trombocitopenia cumulativa. In media, il conteggio minimo misurato di piastrine era circa il 40% del valore iniziale negli studi di bortezomib come monoterapia in pazienti con mieloma multiplo e il 50% negli studi di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello. In pazienti con mieloma progressivo, la gravità della trombocitopenia era correlata al conteggio delle piastrine prima del trattamento: con un livello iniziale di piastrine < 75.000/µL, nel 90% dei 21 pazienti il conteggio delle piastrine era ≤ 25.000/µL durante gli studi, inclusi il 14% con < 10.000/µL, mentre con un livello iniziale di piastrine > 75.000/µL solo nel 14% dei 309 pazienti il conteggio delle piastrine era ≤ 25.000/µL.

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, la trombocitopenia di grado ≥ III si è verificata più frequentemente nel gruppo che riceveva bortezomib (VcR-CAP) rispetto al gruppo trattato con lo schema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone). La frequenza complessiva di emorragie di ogni grado di gravità, così come di emorragie di grado almeno III, è stata simile in entrambi i gruppi. Nel gruppo VcR-CAP, il 22,5% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di piastrine rispetto al 2,9% nel gruppo R-CHOP.

Sono stati riportati casi di emorragie gastrointestinali e intracraniche associati all’uso di bortezomib. Pertanto, il conteggio delle piastrine deve essere monitorato prima di ogni dose di bortezomib. La terapia con bortezomib deve essere sospesa se il conteggio delle piastrine scende al di sotto di 25.000/µL durante la monoterapia o al di sotto o uguale a 30.000/µL durante la combinazione con melfalan e prednisone. Si deve valutare il rapporto rischio/beneficio del trattamento con bortezomib, specialmente in caso di trombocitopenia moderata o grave e in presenza di fattori di rischio di emorragia.

Durante il trattamento con bortezomib, è necessario effettuare frequentemente un emocromo completo con formula leucocitaria e conteggio delle piastrine. Si deve considerare la possibilità di trasfusione di piastrine se clinicamente indicato.

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, sono stati osservati casi di neutropenia reversibile tra i cicli di trattamento; non è stata osservata neutropenia cumulativa. Il numero di leucociti era generalmente al minimo all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e tornava al livello iniziale prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Nello studio di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, il 78% dei pazienti nel gruppo VcR-CAP e il 61% nel gruppo R-CHOP hanno ricevuto un fattore stimolante delle colonie. Poiché i pazienti con neutropenia hanno un rischio aumentato di infezioni, devono essere monitorati per sintomi di infezione e devono essere adottate misure terapeutiche adeguate. Per il trattamento della tossicità ematologica, si deve considerare l’uso del fattore stimolante delle colonie granulocitaria. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve considerare l’uso profilattico del fattore stimolante delle colonie granulocitaria.

Reattività di Herpes zoster. Si deve considerare la necessità di profilassi antivirale nei pazienti trattati con bortezomib. Durante gli studi di fase III in pazienti con mieloma multiplo non trattato, la frequenza complessiva di riattivazione del virus Herpes zoster (herpes zoster) è stata più alta nel gruppo che riceveva bortezomib + melfalan + prednisone (14%) rispetto al gruppo che riceveva melfalan + prednisone (4%).

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, la frequenza di herpes zoster è stata del 6,7% nel gruppo VcR-CAP e dell’1,2% nel gruppo R-CHOP.

Reattività e infezione da virus dell’epatite B (HBV).

Prima dell’inizio del trattamento con rituximab in combinazione con bortezomib, si deve effettuare un test per HBV nei pazienti con fattori di rischio. I portatori di HBV e i pazienti con anamnesi di epatite B devono essere attentamente monitorati per segni clinici e alterazioni di laboratorio durante e dopo il trattamento combinato con rituximab e bortezomib. Si deve considerare la possibilità di profilassi antivirale.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Molto raramente sono stati riportati casi di infezione da virus JC (John Cunningham) che ha causato PML con esito fatale in pazienti trattati con bortezomib. I pazienti con diagnosi di PML avevano ricevuto terapia immunosoppressiva in anamnesi o contemporaneamente a bortezomib. La maggior parte dei casi di PML è stata diagnosticata entro i primi 12 mesi dall’inizio del trattamento con bortezomib. I pazienti devono essere regolarmente monitorati per l’insorgenza di nuovi sintomi neurologici o il peggioramento di sintomi preesistenti che potrebbero indicare PML, da considerare nella diagnosi differenziale delle malattie del sistema nervoso centrale (SNC). In caso di sospetto di PML, il paziente deve essere indirizzato a un medico esperto nel trattamento della leucoencefalopatia multifocale progressiva e devono essere effettuate le necessarie indagini diagnostiche. Se la diagnosi di PML è confermata, il trattamento con bortezomib deve essere interrotto.

Neuropatia periferica. Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato a neuropatia periferica, prevalentemente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria, con o senza neuropatia sensoriale periferica. Generalmente, la frequenza di insorgenza della neuropatia periferica raggiunge il massimo durante il 5° ciclo di trattamento con bortezomib.

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per sintomi di neuropatia, come sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, disagio, dolore neuropatico o debolezza.

Negli studi di fase III che hanno confrontato la somministrazione endovenosa con quella sottocutanea di bortezomib, la frequenza di neuropatia periferica di grado II è stata del 24% nel gruppo sottocutaneo e del 41% nel gruppo endovenoso. La neuropatia periferica di grado III si è verificata nel 6% dei pazienti nel gruppo sottocutaneo e nel 16% nel gruppo endovenoso.

In caso di insorgenza o peggioramento della neuropatia periferica, i pazienti devono sottoporsi a un esame neurologico; potrebbe essere necessaria una modifica della dose, dello schema di somministrazione o un passaggio alla via sottocutanea. La neuropatia viene trattata con misure di supporto.

È necessario un monitoraggio regolare per sintomi di neuropatia indotta dal trattamento e un esame neurologico in pazienti trattati con bortezomib in combinazione con medicinali associati a neuropatia (come talidomide); si deve considerare la necessità di ridurre la dose o interrompere il trattamento.

Oltre alla neuropatia periferica, è possibile un impatto della neuropatia autonomica su alcune reazioni avverse, come ipotensione ortostatica e stipsi acuta con ostruzione intestinale. Le informazioni sulla neuropatia autonomica e il suo impatto su queste reazioni avverse sono limitate.

Convulsioni. In pazienti con anamnesi di convulsioni o epilessia sono stati osservati casi non comuni di sviluppo di convulsioni. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con qualsiasi fattore di rischio per convulsioni.

Ipotensione. La terapia con bortezomib è spesso associata a ipotensione posturale/ortostatica. Nella maggior parte dei casi è di grado lieve o moderato e si verifica durante tutto il trattamento. I pazienti che sviluppano ipotensione ortostatica durante il trattamento con bortezomib (endovenoso) non avevano sintomi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. La maggior parte dei pazienti ha richiesto trattamento per ipotensione ortostatica, mentre un numero minore ha avuto episodi di perdita di coscienza. L’ipotensione ortostatica/posturale non è stata chiaramente associata all’infusione in bolo di bortezomib; il meccanismo del suo sviluppo non è noto. Potrebbe essere correlato a neuropatia autonomica. La neuropatia autonomica potrebbe essere legata all’uso di bortezomib o bortezomib potrebbe aggravare una condizione sottostante, inclusa neuropatia diabetica o amiloidotica. Si deve prestare cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di perdita di coscienza, in trattamento con medicinali ipotensivi o in caso di disidratazione secondaria a diarrea o vomito. In caso di ipotensione ortostatica, si raccomanda idratazione, somministrazione di glucocorticoidi e/o simpaticomimetici; se necessario, si deve ridurre la dose di farmaci ipotensivi. I pazienti devono essere istruiti a consultare un medico in caso di vertigini, sensazione di svenimento o perdita di coscienza.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Sono stati riportati casi di PRES in pazienti trattati con bortezomib. La PRES è un disturbo neurologico reversibile raro, i cui sintomi includono convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, letargia, confusione mentale, cecità e altri disturbi neurologici e oculari. Per confermare la diagnosi, si deve effettuare una scansione cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM). In caso di insorgenza di PRES, il trattamento con bortezomib deve essere interrotto.

Scompenso cardiaco. Sono stati riportati casi di insorgenza o peggioramento di scompenso cardiaco congestizio esistente e/o riduzione del volume di eiezione del ventricolo sinistro con l’uso di bortezomib. L’accumulo di liquidi può favorire lo sviluppo di sintomi di scompenso cardiaco. I pazienti con fattori di rischio o con malattia cardiaca devono essere tenuti sotto osservazione.

Esami ECG. Sono stati osservati singoli casi di prolungamento dell’intervallo QT negli studi clinici; la causa non è stata stabilita.

Disturbi polmonari. Nei pazienti trattati con bortezomib, raramente sono stati osservati casi di malattie polmonari infiltrative diffuse acute di eziologia sconosciuta, come pneumonite, polmonite interstiziale, infiltrazione polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale. Prima dell’inizio del trattamento si raccomanda un esame radiologico per ottenere informazioni sullo stato iniziale dei polmoni e per confronto in caso di potenziale alterazione della funzione polmonare indotta dal trattamento.

In caso di insorgenza di nuovi sintomi polmonari o peggioramento di sintomi esistenti (come tosse, dispnea), si deve effettuare rapidamente una diagnosi e adottare misure terapeutiche adeguate. Si devono valutare attentamente i benefici e i rischi di un ulteriore trattamento con bortezomib.

Negli studi clinici, due pazienti (su due) trattati con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua per 24 ore in combinazione con daunorubicina e bortezomib per leucemia mieloide acuta recidivante sono deceduti per ARDS all’inizio del ciclo di trattamento. Pertanto, questo specifico regime di somministrazione concomitante ad alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua per 24 ore non è raccomandato.

Disturbi renali. I disturbi della funzione renale sono comuni nei pazienti con mieloma multiplo. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti.

Disturbi epatici. Bortezomib è metabolizzato dagli enzimi epatici. Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato o grave, la concentrazione di bortezomib può aumentare; pertanto, tali pazienti devono essere trattati con dosi ridotte e sottoposti a stretto monitoraggio per segni di tossicità.

Reazioni epatiche. Sono stati riportati raramente casi di insufficienza epatica acuta in pazienti trattati con bortezomib in combinazione con altri farmaci e in pazienti con gravi condizioni mediche concomitanti. Sono stati riportati anche casi di aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite, che si sono risolti dopo l’interruzione di bortezomib.

Sindrome da lisi tumorale. Poiché bortezomib è un agente citotossico che può uccidere rapidamente le cellule plasmatiche tumorali, esiste un rischio di complicanze associate alla sindrome da lisi tumorale. I pazienti con massa tumorale elevata prima del trattamento appartengono al gruppo a rischio. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti e l’adozione delle misure necessarie.

Avvertenze per l’uso concomitante di altri medicinali. I pazienti devono essere sottoposti a stretta sorveglianza medica se bortezomib viene somministrato in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4. Si deve prestare cautela nell’uso concomitante di bortezomib con substrati del CYP3A4 o del CYP2C9.

Prima dell’inizio del trattamento con il medicinale, si deve correggere la funzionalità epatica in caso di alterazione e si deve prestare cautela nell’uso del medicinale in pazienti che assumono ipoglicemizzanti orali.

Reazioni potenzialmente mediate da immunocomplessi. Reazioni mediate da immunocomplessi, come malattia da siero, poliartrite con eruzione cutanea e glomerulonefrite proliferativa, sono state osservate raramente. Bortezomib deve essere interrotto in caso di reazioni gravi.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione in uomini e donne

Uomini e donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull’uso di bortezomib in donne in gravidanza. Le proprietà teratogeniche di bortezomib non sono state completamente studiate.

È stato riportato che bortezomib non ha mostrato effetti sullo sviluppo embrionale in ratti e conigli durante l’organogenesi alle dosi massime tollerate. Studi di sviluppo pre- e postnatale negli animali non sono stati condotti. Bortezomib non è raccomandato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui lo stato clinico della donna richiede il trattamento con bortezomib. Se bortezomib deve essere somministrato durante la gravidanza o se la gravidanza insorge durante il trattamento con bortezomib, il paziente deve essere informato del potenziale effetto dannoso sul feto.

Talidomide è un medicinale con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi malformazioni congenite potenzialmente letali. Talidomide è controindicato durante la gravidanza e in donne in età fertile. I pazienti che assumono bortezomib in combinazione con talidomide devono evitare la gravidanza. Vedere anche il foglio illustrativo di talidomide.

Allattamento

Non è noto se bortezomib passi nel latte materno, ma per prevenire effetti indesiderati gravi nel neonato, non è raccomandato l’allattamento durante il trattamento con bortezomib.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull’effetto di bortezomib sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Bortezomib ha un effetto moderato sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari. L’uso di bortezomib è molto spesso associato a stanchezza, spesso a vertigini, raramente a svenimento, ipotensione ortostatica/posturale e spesso a disturbi visivi. Pertanto, i pazienti devono prestare attenzione quando guidano autoveicoli o usano macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nell'uso di agenti antineoplastici. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.

Preparazione della soluzione. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.

Per la somministrazione endovenosa, il contenuto del flaconcino deve essere disciolto in 3,5 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9 % per uso iniettabile. La dissoluzione del prodotto liofilizzato avviene in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore, con pH compreso tra 4 e 7. Prima dell'uso, la soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente per verificare l'assenza di particelle e variazioni di colore. Se sono presenti particelle o se il colore è alterato, la soluzione non deve essere utilizzata.

Per la somministrazione sottocutanea, il contenuto di ogni flaconcino deve essere disciolto in 1,4 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9 % per uso iniettabile. La dissoluzione avviene in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 2,5 mg di bortezomib. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore, con pH compreso tra 4 e 7. Prima dell'uso, la soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente per verificare l'assenza di particelle e variazioni di colore. Se sono presenti particelle o se il colore è alterato, la soluzione non deve essere utilizzata.

Mieloma multiplo in progressione (pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia)

Monoterapia

La dose raccomandata di bortezomib per adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, sotto forma di iniezioni endovenose o sottocutanee, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguite da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo

periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. In caso di risposta clinica completa, si raccomanda di effettuare altri 2 cicli di trattamento. Ai pazienti con risposta parziale ma senza remissione completa, si raccomanda di continuare la terapia con bortezomib, ma per non più di 8 cicli. Tra le somministrazioni di dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

Raccomandazioni per la modifica della dose e la ripresa del trattamento con bortezomib in monoterapia

In caso di insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologico di grado III o tossicità ematologica di grado IV, ad eccezione delle neuropatie, il trattamento con bortezomib deve essere sospeso. Dopo la scomparsa dei sintomi tossici, il trattamento con bortezomib può essere ripreso a una dose ridotta del 25% (ridurre la dose da 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; ridurre la dose da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Se i sintomi tossici non scompaiono o ricompaiono durante l'uso della dose ridotta, si deve prendere in considerazione l'interruzione di bortezomib, a meno che i benefici non superino il rischio.

Dolore neuropatico e/o neuropatia periferica

In caso di comparsa di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica, la dose del farmaco deve essere modificata secondo quanto indicato nella tabella 1. Nei pazienti con anamnesi di neuropatia grave, bortezomib deve essere utilizzato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Modifica della dose raccomandata* in caso di insorgenza di neuropatia indotta da bortezomib.

Tabella 1

Gravità della neuropatia	Modifica della dose e della frequenza di somministrazione
Grado I (asintomatica; riduzione dei riflessi tendinei profondi o parastesia) senza dolore o perdita di funzione	Non è necessaria alcuna modifica della dose o della modalità di somministrazione
Grado I con dolore o Grado II (sintomi di gravità moderata; limitazione delle attività quotidiane strumentali)**	Ridurre la dose a 1 mg/m² oppure cambiare il regime di trattamento con bortezomib a 1,3 mg/m² una volta alla settimana
Grado II con dolore o Grado III (sintomi gravi; limitazione dell’autocura quotidiana)***	Sospendere l’uso di bortezomib fino alla scomparsa dei sintomi di tossicità. Successivamente, riprendere il trattamento riducendo la dose a 0,7 mg/m² una volta alla settimana.
Grado IV (conseguenze che mettono in pericolo la vita; necessita di intervento immediato) e/o neuropatia vegetativa grave	Interrompere l’uso di bortezomib

* Sulla base delle modifiche della dose negli studi di Fase II e III del mieloma multiplo e nel periodo post-marketing.

** L'attività strumentale della vita quotidiana comprende: preparare i pasti, fare acquisti, usare il telefono, ecc.

*** L'autocura quotidiana comprende: fare il bagno, vestirsi/svestirsi, mangiare, usare il bagno, assumere farmaci, non essere costretti a letto.

Terapia combinata con doxorubicina liposomiale peghilata.

La dose raccomandata di bortezomib per gli adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, somministrata come iniezioni endovenose o sottocutanee due volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguite da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

La doxorubicina liposomiale peghilata deve essere somministrata alla dose di 30 mg/m² al giorno 4 del ciclo di trattamento con bortezomib mediante infusione endovenosa di un'ora dopo l'iniezione di bortezomib.

Si raccomanda di applicare fino a 8 cicli di questa terapia combinata se la malattia non progredisce e i pazienti tollerano bene il trattamento. I pazienti che raggiungono una remissione completa possono continuare il trattamento per almeno altri 2 cicli dopo aver raggiunto la risposta completa, anche se ciò richiede un trattamento superiore agli 8 cicli. I pazienti in cui i livelli di paraproteina continuano a diminuire dopo 8 cicli possono inoltre continuare il trattamento finché viene tollerato e si osserva una risposta al trattamento.

Terapia combinata con desametasone.

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, somministrata endovena o sottocutaneamente due volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguite da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 del ciclo di trattamento con bortezomib.

I pazienti che mostrano risposta al trattamento o stabilizzazione della malattia dopo quattro cicli possono continuare il trattamento con questa combinazione per un massimo di altri 4 cicli aggiuntivi. Vedere anche il foglio illustrativo del desametasone.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose nella terapia combinata per pazienti con mieloma multiplo recidivante.

Vedere le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose di bortezomib in monoterapia riportate sopra.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Terapia combinata con melfalan e prednisone.

Il bortezomib deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea in combinazione con melfalan per via orale e prednisone per via orale per nove cicli di trattamento di 6 settimane (vedere tabella 2). Nei cicli 1-4, il bortezomib viene somministrato due volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nei cicli 5-9, il bortezomib viene somministrato una volta alla settimana (giorni 1, 8, 22 e 29). Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Il melfalan e il prednisone devono essere somministrati per via orale nei giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo.

Regime di dosaggio raccomandato di bortezomib in associazione con melfalan e prednisone

Tabella 2

Bortezomib 2 volte a settimana (1°-4° ciclo)

Settimana

1

2

3

4

5

6

Bortezomib (1,3 mg/m²)

1° giorno

˗

˗

4° giorno

8° giorno

11° giorno

Pausa

22° giorno

25° giorno

29° giorno

32° giorno

Pausa

M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)

1° giorno

2° giorno

3° giorno

4° giorno

˗

˗

Pausa

˗

˗

˗

˗

Pausa

Bortezomib 1 volta a settimana (5°-9° ciclo)

Settimana

1

2

3

4

5

6

Bortezomib (1,3 mg/m²)

1° giorno

˗

˗

8° giorno

Pausa

22° giorno

29° giorno

Pausa

M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)

1° giorno

2° giorno

3° giorno

4° giorno

˗

Pausa

˗

˗

Pausa

M = melfalan, P = prednisone.

Raccomandazioni per la modifica della dose e il ripristino della terapia combinata con melfalan e prednisone.

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

• il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 70×109/l e il conteggio assoluto dei neutrofili deve essere ≥ 1,0×109/l;
• la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.

Modifica della dose durante i cicli successivi di terapia con bortezomib in combinazione con melfalan e prednisone

Tabella 3

Tossicità	Modifica della dose o interruzione del trattamento
Tossicità ematologica durante il ciclo: Se nel ciclo precedente si è sviluppata neutropenia prolungata o trombocitopenia di grado IV, oppure trombocitopenia con emorragia	Valutare la riduzione della dose di melfalan del 25% nel ciclo successivo
Se il numero di piastrine ≤ 30×109/l oppure il numero assoluto di neutrofili ≤ 0,75×109/l nel giorno di somministrazione di Bortezomib (escluso il giorno 1)	La somministrazione della dose deve essere rinviata
Se sono state saltate più somministrazioni di Bortezomib durante il ciclo (≥ 3 dosi durante la somministrazione due volte alla settimana oppure ≥ 2 dosi durante la somministrazione una volta alla settimana)	La dose di Bortezomib deve essere ridotta di un livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 oppure da 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2)
Tossicità non ematologica ≥ grado III	Il trattamento con Bortezomib deve essere sospeso fino all’attenuazione dei sintomi al livello iniziale o al grado I di gravità. Successivamente, Bortezomib può essere ripreso con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 oppure da 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). Nel caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica dipendente da Bortezomib, sospendere e/o modificare la dose di Bortezomib come indicato nella tabella 1.

Vedere anche il foglio illustrativo del melphalan e della prednisone.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva)

Terapia combinata con desametasone.

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m2 di superficie corporea per via endovenosa o sottocutanea 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con bortezomib.

Applicare 4 cicli di trattamento con questa combinazione.

Terapia combinata con desametasone e talidomide.

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m2 di superficie corporea per iniezione endovenosa o sottocutanea 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 17 giorni (giorni 12-28). Questo periodo di 4 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con bortezomib.

Il talidomide deve essere somministrato per via orale alla dose di 50 mg al giorno nei giorni 1-14 del ciclo; in assenza di effetti indesiderati, la dose deve essere aumentata a 100 mg al giorno nei giorni 15-28 del ciclo; a partire dal secondo ciclo, la dose può essere ulteriormente aumentata fino a 200 mg al giorno (vedere tabella 4).

Applicare 4 cicli di trattamento. Ai pazienti che mostrano almeno una risposta parziale al trattamento si raccomandano ulteriori 2 cicli di terapia.

Regime posologico raccomandato di bortezomib in associazione con desametasone e talidomide in pazienti con mieloma multiplo non trattato candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Tabella 4

Bortezomib + Dx	Cicli 1−4
	Settimana	1		2		3
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Giorno 1, 4		Giorno 8, 11		Pausa
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4		Giorno 8, 9, 10, 11		-
Bortezomib + Dx + T	Ciclo 1
	Settimana	1	2		3		4
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Giorno 1, 4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (50 mg)	Ogni giorno	Ogni giorno		-		-
	T (100 mg)ᵃ	-	-		Ogni giorno		Ogni giorno
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-
	Cicli 2−4ᵇ
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Giorno 1, 4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (200 mg)ᵃ	Ogni giorno	Ogni giorno		Ogni giorno		Ogni giorno
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-

Dx = desametazone; T = talidomide.

a Aumentare la dose di talidomide a 100 mg dalla 3ª settimana del 1° ciclo, se il paziente tollera la dose di 50 mg, e a 200 mg se il paziente tollera la dose di 100 mg.

b Ai pazienti che mostrano una risposta parziale dopo 4 cicli di trattamento, possono essere somministrati fino a 6 cicli di trattamento.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei pazienti candidati al trapianto.

Per l’aggiustamento della dose in caso di neuropatie, vedere la tabella 1.

Se è necessario utilizzare bortezomib in associazione con altri agenti chemioterapici, vedere anche le istruzioni per l’uso di tali medicinali riguardo all’aggiustamento della dose in caso di tossicità.

Linfoma a cellule del mantello non trattato

Terapia combinata con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema terapeutico VcR-CAP)

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore. Somministrare 6 cicli di trattamento. Ai pazienti in cui la risposta al trattamento viene osservata per la prima volta durante il 6° ciclo, si raccomandano 2 cicli aggiuntivi di terapia.

Farmaci somministrati per infusione endovenosa nel giorno 1 di ogni ciclo terapeutico di 3 settimane con bortezomib: rituximab alla dose di 375 mg/m², ciclofosfamide a 750 mg/m², doxorubicina a 50 mg/m².

Prednisone da assumere per via orale alla dose di 100 mg/m² nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni ciclo di trattamento con bortezomib.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato

Prima dell’inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

• la conta piastrinica deve essere ≥ 100.000 cell/mm³, la conta assoluta dei neutrofili deve essere ≥ 1.500 cell/mm³;
• nei pazienti con infiltrazione midollare o sequestro splenico, la conta piastrinica deve essere ≥ 75.000 cell/mm³;
• livello di emoglobina ≥ 8 g/dl;
• la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.

Il trattamento con bortezomib deve essere sospeso in caso di comparsa di qualsiasi tossicità non ematologica ≥ grado III (esclusa la neuropatia) correlata all’uso di bortezomib, o di tossicità ematologica ≥ grado III. Per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose, vedere la tabella 5.

Per il trattamento della tossicità ematologica, possono essere utilizzati fattori stimolanti le colonie dei granulociti. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento viene ritardato più volte, si deve considerare la possibilità di un uso profilattico del fattore stimolante le colonie dei granulociti. Si deve valutare la necessità di trasfusione di concentrato piastrinico per il trattamento della trombocitopenia.

Aggiustamento della dose durante il trattamento per pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato

Tabella 5

Tossicità	Modifica della dose o sospensione della terapia
Tossicità ematologica
Neutropenia ≥ grado III associata a febbre, neutropenia di grado IV che persiste per oltre 7 giorni, conta piastrinica < 10000 cell/mm³	È necessario sospendere il trattamento con Bortezomib per un periodo fino a 2 settimane, finché il conteggio assoluto dei neutrofili non si ripristini a ≥ 750 cell/mm³ e la conta piastrinica a ≥ 25000 cell/mm³. Se dopo tale periodo la tossicità non si riduce (i parametri ematici non tornano ai valori indicati sopra), si deve interrompere l’uso di Bortezomib. Se la tossicità migliora (il conteggio assoluto dei neutrofili si ripristina a ≥ 750 cell/mm³ e la conta piastrinica a ≥ 25000 cell/mm³), il trattamento con Bortezomib può essere ripreso riducendo la dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²)
Se la conta piastrinica è < 25000 cell/mm³ o il conteggio assoluto dei neutrofili è < 750 cell/mm³ nel giorno di somministrazione di Bortezomib (ad eccezione del giorno 1 di ogni ciclo di trattamento)	Sospendere la somministrazione della dose di Bortezomib
Tossicità non ematologica ≥ grado III associata all’uso di Bortezomib	Il trattamento con Bortezomib deve essere sospeso fino a quando i sintomi non migliorino almeno al grado II di gravità. Successivamente, Bortezomib può essere ripreso con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Nel caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica dipendente da Bortezomib, si deve sospendere e/o modificare la dose di Bortezomib come indicato nella tabella 1.

Se bortezomib viene utilizzato in associazione con altri agenti chemioterapici, vedere anche le istruzioni per l'uso di tali medicinali riguardo alla modifica della dose di questi agenti in caso di tossicità.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani.

Attualmente non vi sono dati che indichino la necessità di una modifica della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Non sono disponibili studi sull'uso di bortezomib nei pazienti anziani con mieloma multiplo non trattato, candidati a terapia chemioterapica ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Pertanto, non possono essere fornite raccomandazioni sulla modifica della dose per questo gruppo di pazienti.

In uno studio sull'uso di bortezomib nei pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato, l'età dei pazienti era compresa tra 65-74 anni e ≥ 75 anni. I pazienti di età pari o superiore a 75 anni hanno tollerato peggiormente il trattamento in entrambi i gruppi (regimi VcR-CAP e R-CHOP).

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con lievi alterazioni della funzionalità epatica non è necessaria alcuna modifica della dose. Nei pazienti con alterazioni epatiche moderate o gravi, il trattamento con bortezomib deve essere iniziato con una dose di 0,7 mg/m² durante il primo ciclo di trattamento, con successivo aumento graduale della dose fino a 1,0 mg/m² o riduzione fino a 0,5 mg/m², a seconda della tollerabilità del farmaco da parte del paziente.

Raccomandazioni per la modifica della dose iniziale di bortezomib nei pazienti con compromissione della funzione epatica

Tabella 6

Grado di compromissione epatica*	Livello di bilirubina	Livello di AST	Aggiustamento della dose iniziale
Leggero	≤ 1,0 × ULN	> ULN	Non necessario
	> 1,0 ˗ 1,5 × ULN	Qualsiasi	Non necessario
Moderato	> 1,5 ˗ 3 × ULN	Qualsiasi	Riduzione della dose di bortezomib a 0,7 mg/m² nel primo ciclo di trattamento. Successivo aumento della dose a 1,0 mg/m² o riduzione a 0,5 mg/m² in base alla tollerabilità del farmaco.
Grave	> 3 × ULN	Qualsiasi

AST – aspartato aminotrasferasi; VMN – valore massimo normale.

* Sulla base della classificazione del gruppo di lavoro sul disordine degli organi del National Cancer Institute dei gradi di gravità del danno epatico (lieve, moderato e grave).

Pazienti con compromissione renale.

L’insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) non influenza la farmacocinetica del bortezomib, pertanto non è necessaria alcuna modifica della dose per questo gruppo di pazienti. Non è noto se l’insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) influisca sulla farmacocinetica del bortezomib. Poiché la dialisi può ridurre la concentrazione di bortezomib, il farmaco deve essere somministrato dopo la procedura di dialisi.

Modalità di somministrazione.

Il bortezomib deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea. L’amministrazione intratecale accidentale del farmaco ha portato a esiti letali.

Endovena.

Il soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione mediante iniezione endovenosa in bolo della durata di 3-5 secondi, attraverso un catetere venoso periferico o centrale, che dopo l’iniezione deve essere risciacquato con soluzione di sodio cloruro 0,9 % per iniezioni. Tra somministrazioni consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno

72 ore.

Sottocutanea.

La soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione per via sottocutanea, inserendo l’ago ad un angolo di 45-90° nella regione della coscia (sinistra o destra) o dell’addome (a sinistra o a destra). È necessario alternare i siti di iniezione.

Qualora si verifichino reazioni avverse nel sito di iniezione durante le somministrazioni sottocutanee, è possibile somministrare una soluzione di bortezomib con concentrazione inferiore per via sottocutanea (1 mg/ml anziché 2,5 mg/ml) oppure somministrare il bortezomib per via endovenosa.

Pediatria.

La sicurezza ed efficacia del bortezomib nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.

I dati attualmente disponibili sono insufficienti per stabilire raccomandazioni posologiche nei bambini.

Sovradosaggio.

L’eccesso della dose raccomandata superiore al doppio è stato associato nei pazienti a ipotensione arteriosa acuta e trombocitopenia con esito letale.

Non esiste un antidoto specifico per il bortezomib. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un attento monitoraggio degli indici emodinamici (terapia infusionale, farmaci vasopressori e/o inotropi) e della temperatura corporea.

Effetti indesiderati

Tra gli effetti indesiderati gravi segnalati durante il trattamento con bortezomib, sono state riportate raramente insufficienza cardiaca, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES), disturbi polmonari diffusi infiltrativi acuti e neuropatia autonomica. Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante il trattamento con bortezomib sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, debolezza, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), cefalea, parestesia, riduzione dell'appetito, dispnea, eruzioni cutanee, herpes zoster e mialgia.

Mieloma multiplo

Gli effetti indesiderati riportati nella Tabella 7 possono essere correlati all'uso di bortezomib. Gli effetti indesiderati sono raggruppati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto comune (> 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Sono inclusi anche effetti indesiderati non osservati negli studi clinici, ma segnalati nel periodo post-marketing.

Tabella 7

Sistemi corporei	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Comune	Herpes zoster (inclusi forme disseminate e con complicanze oculari), polmonite*, herpes semplice*, infezione fungina*
	Non comune	Infezioni*, infezioni batteriche*, infezioni virali*, sepsi (incluso shock settico)*, broncopolmonite, infezione da herpesvirus*, meningoencefalite erpetica#, batteriemia (inclusa stafilococcica), orzaiolo, influenza, flemmone, infezioni correlate al dispositivo di somministrazione, infezioni cutanee*, infezioni dell'orecchio*, infezione stafilococcica, infezione dentale*
	Raro	Meningite (inclusa quella batterica), infezione virale da Epstein-Barr, herpes genitale, tonsillite, mastoidite, sindrome post-virale da affaticamento
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)	Raro	Neoplasia maligna, leucemia a plasmacellule, carcinoma a cellule renali, crescita tumorale, micosi fungoide, neoplasia benigna*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Trombocitopenia*, neutropenia*, anemia*
	Comune	Leucopenia*, linfopenia*
	Non comune	Pancitopenia*, neutropenia febbrile, coagulopatia*, leucocitosi*, linfoadenopatia, anemia emolitica#
	Raro	Sindrome da coagulazione intravascolare disseminata, trombocitosi*, sindrome da iperviscosità, trombopatia, microangiopatia trombotica (inclusa purpura trombocitopenica), altre malattie del sangue e degli organi ematopoietici, diatesi emorragica, infiltrazione linfocitaria
Patologie del sistema immunitario	Non comune	Edema angioneurotico#, ipersensibilità*
	Raro	Shock anafilattico, amiloidosi, reazioni immunocomplesse di tipo III
Patologie del sistema endocrino	Non comune	Sindrome di Cushing*, ipertiroidismo*, alterazione della secrezione dell'ormone antidiuretico
	Raro	Ipotiroidismo
Disturbi metabolici	Molto comune	Diminuzione dell'appetito
	Comune	Disidratazione, ipokaliemia*, iponatriemia*, alterazione dei livelli di glucosio nel sangue*, ipocalcemia*, alterazione dei livelli enzimatici*
	Non comune	Sindrome da lisi tumorale, peggioramento delle condizioni del pazienteª*, ipomagnesemia*, ipofosfatemia*, iperkaliemia*, ipercalcemia*, ipernatriemia*, alterazione dei livelli di acido urico*, diabete mellito*, ritenzione di liquidi
	Raro	Ipermagnesemia*, acidosi, alterazione dell'equilibrio elettrolitico*, ipervolemia, ipocloremia*, ipovolemia, iperclorermia*, iperfosfatemia*, disturbi metabolici, carenza di vitamina B, carenza di vitamina B12, gotta, aumento dell'appetito, intolleranza all'alcol
Patologie psichiatriche	Comune	Disturbi dell'umore e del sentimento*, disturbo d'ansia*, disturbi del sonno*
	Non comune	Disturbo psichico*, allucinazioni*, disturbo psicotico*, confusione mentale*, eccitazione
	Raro	Ideazione suicidaria*, disturbo dell'adattamento, delirio, riduzione del libido
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Neuropatie*, neuropatia periferica sensoriale, disestesia*, neuralgia*
	Comune	Neuropatia motoria*, perdita di coscienza (incluso sincope), vertigini*, disgeusia*, letargia, cefalea*
	Non comune	Tremore, neuropatia periferica sensorimotoria, discinesia*, alterazione della coordinazione e dell'equilibrio*, perdita di memoria (senza demenza)*, encefalopatia*, sindrome encefalopatica posteriore reversibile#, neurotossicità, disturbi convulsivi*, nevralgia post-erpetica, disturbi del linguaggio*, sindrome delle gambe senza riposo, emicrania, sciatica, disturbi dell'attenzione, alterazione dei riflessi*, parosmia
	Raro	Emorragia cerebrale*, emorragia intracranica (inclusa subaracnoidea)*, edema cerebrale, attacco ischemico transitorio, coma, alterazione del sistema nervoso autonomo, neuropatia autonoma, paralisi del nervo cranico*, paralisi*, paresi*, presincope, sindrome da lesione del tronco encefalico, disturbo cerebrovascolare, lesione delle radici nervose, iperattività psicomotoria, compressione del midollo spinale, altri disturbi cognitivi, disfunzioni motorie, altri disturbi del sistema nervoso, radicolite, salivazione, ipotonia, sindrome di Guillain-Barré#, polineuropatia demielinizzante#
Patologie dell'occhio	Comune	Edema oculare*, alterazione della vista*, congiuntivite*
	Non comune	Emorragie oculari*, infezioni delle palpebre*, calazio#, blefarite#, infiammazione oculare*, diplopia, secchezza oculare*, irritazione oculare*, dolore oculare, aumento della lacrimazione, secrezioni oculari
	Raro	Lesione della cornea*, esoftalmo, retinite, scotoma, altre malattie dell'occhio (e delle palpebre), dacrioadenite acquisita, fotofobia, fotopsia, neuropatia del nervo ottico#, vari gradi di peggioramento della vista (fino alla cecità)*
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Comune	Vertigine*
	Non comune	Disacusia (incluso tinnito)*, ipoacusia (fino alla sordità), disagio all'orecchio*
	Raro	Emorragia auricolare, nevrite vestibolare, altre malattie dell'orecchio
Patologie cardiache	Non comune	Tamponamento cardiaco#, shock cardiopolmonare*, fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), insufficienza cardiaca (inclusa del ventricolo sinistro e destro)*, aritmia*, tachicardia*, palpitazioni, angina pectoris, pericardite (incluso essudato pericardico), cardiomiopatia*, disfunzione ventricolare*, bradicardia
	Raro	Flutter atriale, infarto del miocardio*, blocco atrioventricolare*, disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), flutter-fibrillazione, angina instabile, alterazione delle valvole cardiache*, insufficienza dell'arteria coronarica, arresto del nodo del seno
Patologie vascolari	Comune	Ipotensione*, ipotensione ortostatica, ipertensione*
	Non comune	Alterazione della circolazione cerebrale#, trombosi venosa profonda*, emorragia*, tromboflebite (inclusa quella superficiale), collasso vascolare (incluso shock ipovolemico), flebite, vampate*, ematoma (incluso pararenale)*, alterazione della circolazione periferica*, vasculite, iperemia (inclusa oculare)*
	Raro	Embolia delle arterie periferiche, edema linfatico, pallore, eritromelalgia, dilatazione vascolare, decolorazione vascolare, insufficienza venosa
Patologie del sistema respiratorio	Comune	Dispnea*, epistassi, infezioni delle vie respiratorie inferiori/superiori*, tosse*
	Non comune	Embolia polmonare, versamento pleurico, edema polmonare (incluso acuto), emorragia intralveolare polmonare#, broncospasmo, malattia polmonare ostruttiva cronica*, ipossiemia*, peggioramento della pervietà delle vie respiratorie*, ipossia, pleurite*, singhiozzo, rinite, disfonia, respiro sibilante
	Raro	Insufficienza polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, apnea, pneumotorace, collasso del polmone, ipertensione polmonare, emottisi, iperventilazione polmonare, ortopnea, pneumonite, alcalosi respiratoria, tachipnea, fibrosi polmonare, disturbi bronchiali*, ipocapnia*, malattia interstiziale polmonare, infiltrazione polmonare, sensazione di costrizione alla gola, secchezza alla gola, aumento della secrezione delle vie respiratorie superiori, irritazione della gola, sindrome da tosse delle vie respiratorie superiori
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea e vomito*, diarrea*, costipazione
	Comune	Emorragia gastrointestinale (inclusa delle mucose)*, dispepsia, stomatite*, meteorismo addominale, dolore orofaringeo*, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nella regione della milza)*, malattie della cavità orale*, flatulenza
	Non comune	Pancreatite (inclusa cronica)*, vomito di sangue, gonfiore delle labbra*, ostruzione intestinale (inclusa ostruzione dell'intestino tenue, ileo)*, disagio addominale, ulcere orali*, enterite*, gastrite*, emorragia gengivale, malattia da reflusso gastroesofageo*, colite (inclusa da Clostridium difficile)*, colite ischemica#, infiammazione del tratto gastrointestinale*, disfagia, sindrome dell'intestino irritabile, altri disturbi gastrointestinali, patina sulla lingua, alterazione della motilità gastrointestinale*, malattie delle ghiandole salivari*
	Raro	Pancreatite acuta, peritonite*, gonfiore della lingua*, ascite, esofagite, cheilite, incontinenza fecale, atonia dello sfintere anale, fecaloma*, ulcere e perforazioni gastrointestinali*, iperplasia gengivale, megacolon, secrezioni rettali, formazione di vesciche in orofaringe*, dolore alle labbra, parodontite, ragade anale, alterazione del ritmo delle evacuazioni, proctalgie, evacuazioni anomale
Patologie epatobiliari	Comune	Alterazione dei livelli degli enzimi epatici*
	Non comune	Epatotossicità (inclusi disturbi epatici), epatite*, colestasi
	Raro	Insufficienza epatica, epatomegalia, sindrome di Budd-Chiari, epatite da citomegalovirus, emorragia epatica, calcolosi biliare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea*, prurito*, eritema, secchezza della pelle
	Non comune	Eritema multiforme, orticaria, dermatosi neutrofila febbrile acuta, eruzioni cutanee tossiche, necrolisi epidermica tossica#, sindrome di Stevens-Johnson#, dermatite*, malattie dei capelli*, petecchie, ecchimosi, irritazione cutanea, porpora, indurimento della pelle*, psoriasi, iperidrosi, sudorazione notturna, piaghe da decubito#, acne*, vesciche*, alterazione della pigmentazione cutanea*
	Raro	Reazioni cutanee, infiltrazione linfocitaria di Jessner, sindrome eritrodismestesica palmare-plantare, emorragia sottocutanea, livedo reticolare, indurimento della pelle, papule, reazioni da fotosensibilità, seborrea, sudore freddo, altri disturbi della pelle, eritrosi, ulcere cutanee, malattie delle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico	Molto comune	Dolore muscoloscheletrico*
	Comune	Crampi muscolari*, dolore agli arti, debolezza muscolare
	Non comune	Scosse muscolari, gonfiore articolare, artrite*, rigidità articolare, miopatie*, sensazione di pesantezza
	Raro	Rabdomiolisi, disfunzione dell'articolazione temporo-mandibolare, fistola, versamento articolare, dolore alla mascella, malattie ossee, infezioni e infiammazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*, cisti sinoviale
Patologie renali e urinarie	Comune	Insufficienza renale*
	Non comune	Insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica*, infezioni delle vie urinarie*, sintomi da alterazione delle vie urinarie*, ematuria*, ritenzione urinaria, disturbi della minzione*, proteinuria, azotemia, oliguria*, polakiuria
	Raro	Irritazione della vescica urinaria
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Non comune	Emorragia vaginale, dolore genitale*, disfunzione erettile
	Raro	Disturbi testicolari*, prostatite, disturbi delle ghiandole mammarie nelle donne, sensibilità delle appendici testicolari, infiammazione delle appendici testicolari, dolore pelvico, ulcere vulvari
Malformazioni congenite, familiari e genetiche	Raro	Aplasia, malformazioni del tratto gastrointestinale, ictiosi
Patologie generali e condizioni inerenti alla sede di somministrazione	Molto comune	Piressia*, affaticamento, astenia
	Comune	Edemi (inclusi periferici), brividi, dolore*, febbre*
	Non comune	Alterazione delle condizioni generali di salute*, edema facciale*, reazioni nel sito di iniezione*, malattie delle mucose*, dolore al torace, alterazione della deambulazione, sensazione di freddo, extravasazione*, complicanze correlate al catetere*, sensazione di sete*, disagio al torace, sensazione di variazione della temperatura corporea*, dolore correlato all'iniezione*
	Raro	Esito letale (incluso improvviso), insufficienza multiorgano, emorragie nel sito di somministrazione*, ernia (inclusa iatale)*, peggioramento della cicatrizzazione*, infiammazione, flebite nel sito di iniezione*, dolore, ulcera, irritazione, dolore non cardiaco retrosternale, dolore nel sito di inserimento del catetere, sensazione di corpo estraneo
Alterazioni degli esami di laboratorio	Comune	Diminuzione del peso corporeo
	Non comune	Iperbilirubinemia*, deviazione dei livelli proteici dalla norma*, aumento del peso corporeo, alterazione dell'analisi del sangue*, aumento del livello della proteina C-reattiva
	Raro	Deviazione dalla norma dei gas del sangue*, deviazione dell'elettrocardiogramma (inclusa prolungazione dell'intervallo QT)*, deviazione dalla norma del rapporto normalizzato internazionale (INR)*, aumento dell'acidità gastrica, aumento del grado di aggregazione piastrinica, aumento del livello della troponina I, identificazione di virus nei test sierologici*, deviazione nell'analisi delle urine*
Complicazioni procedurali	Non comune	Cadute, confusione mentale
	Raro	Reazioni trasfusionali, fratture*, tremore*, lesioni al viso, lesioni articolari*, ustioni, lacerazione della pelle, dolore procedurale, lesioni da radiazioni*
Procedure chirurgiche e mediche	Raro	Attivazione dei macrofagi

* Più di un termine MedDRA è stato generalizzato.

Da fonti post-marketing.

ª Deterioramento delle condizioni del paziente – termine generale definito come perdita di peso superiore al 5%, riduzione dell'appetito, scarsa alimentazione e mancanza di attività fisica, spesso associato a disidratazione, depressione, disfunzione immunitaria e bassi livelli di colesterolo. Il deterioramento delle condizioni del paziente non è una malattia o un sindrome specifica; piuttosto, rappresenta manifestazioni aspecifiche di uno stato fisico, mentale o psicosociale sottostante.

Linfoma a cellule della mantella.

Il profilo di sicurezza dell'uso di bortezomib nei pazienti con linfoma a cellule della mantella trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m² in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP) e nei pazienti trattati con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (R-CHOP) era in generale simile al profilo di sicurezza nei pazienti con mieloma multiplo; le principali differenze sono riportate di seguito. Le reazioni avverse aggiuntive osservate con l'uso di bortezomib nel regime combinato (VcR-CAP) sono state infezione da virus dell'epatite B e ischemia miocardica. Una frequenza simile di eventi in entrambi i gruppi di trattamento suggerisce che tali reazioni avverse non sono legate esclusivamente al bortezomib. L'uso di bortezomib nei pazienti con linfoma a cellule della mantella è stato associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione arteriosa, piressia, polmonite, stomatite e disturbi dei capelli rispetto all'uso nei pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse con frequenza ≥ 1%, con frequenza simile o superiore nel gruppo trattato con il regime VcR-CAP, che potrebbero essere correlate ai medicinali inclusi nel regime combinato VcR-CAP, sono riportate nella Tabella 8. Sono inoltre riportate le reazioni avverse osservate nel gruppo trattato con il regime VcR-CAP durante studi condotti su pazienti con mieloma multiplo e che potrebbero essere correlate al bortezomib.

Le reazioni avverse sono raggruppate per sistemi organi e frequenza di insorgenza. La frequenza è definita come: molto comune (> 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 8

Sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Molto frequente	Pneumonia*
	Frequente	Setticemia (incluso shock settico)*, herpes zoster (inclusi forme disseminate e con complicanze oculari), infezione da herpes virus*, infezioni batteriche*, infezioni delle vie respiratorie superiori/inferiori*, infezione micotica*, herpes semplice*
	Non frequente	Epatite B, infezioni*, broncopolmonite
	Molto frequente	Trombocitopenia*, neutropenia febbrile, neutropenia*, leucopenia*, anemia*, linfopenia*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non frequente	Pancitopenia*
	Frequente	Ipersensibilità*
Patologie del sistema immunitario	Non frequente	Reazione anafilattica
	Molto frequente	Diminuzione dell'appetito
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Frequente	Ipokaliemia*, alterazioni dei livelli di glucosio nel sangue*, iponatriemia*, diabete mellito*, ritenzione idrica
	Non frequente	Sindrome da lisi tumorale
	Frequente	Disturbi del sonno*
Patologie del sistema nervoso	Molto frequente	Neuropatia periferica sensoriale, disestesia*, neuralgia*
Patologie del sistema nervoso	Frequente	Neuropatie*, neuropatia motoria*, perdita di coscienza (incluso svenimento), encefalopatia*, vertigine*, disgeusia*, neuropatia autonoma
	Non frequente	Disturbi del sistema nervoso autonomo
	Frequente	Disturbi della vista*
Patologie dell'occhio	Frequente	Discalculia (incluso tinnito)*
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Non frequente	Vertigine*, perdita dell'udito (fino alla sordità)
	Frequente	Fibrillazione cardiaca (incluso atriale), aritmia*, insufficienza cardiaca (incluso ventricoli sinistro e destro)*, ischemia miocardica, disfunzione ventricolare*
Patologie cardiache	Non frequente	Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno)
	Frequente	Iperensione*, ipotensione*, ipotensione ortostatica
Patologie vascolari	Frequente	Dyspnea*, tosse*, singhiozzo
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non frequente	Sindrome da distress respiratorio acuto, embolia polmonare, polmonite, ipertensione polmonare, edema polmonare (incluso acuto)
	Molto frequente	Nausea e vomito*, diarrea*, stomatite*, costipazione
Patologie gastrointestinali	Frequente	Sanguinamento gastrointestinale (incluso delle mucose)*, meteorismo, dispepsia, dolore orofaringeo*, gastrite*, ulcere orali*, disagio addominale, disfagia, infiammazione del tratto gastrointestinale*, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nell'area della milza)*, malattie della bocca*
	Non frequente	Colite (inclusa quella causata da Clostridium difficile)*
	Frequente	Epatotossicità (incluso disturbi epatici)
Patologie epatobiliari	Non frequente	Insufficienza epatica
	Molto frequente	Malattie dei capelli*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequente	Prurito*, dermatite*, eruzioni cutanee*
	Frequente	Crampi muscolari*, dolore muscoloscheletrico*, dolore agli arti
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Frequente	Infezioni del tratto urinario*
Patologie renali e urinarie	Molto frequente	Pirexia*, affaticamento, astenia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Frequente	Edema (incluso periferico), brividi, reazioni nel sito di iniezione*, febbre*
	Frequente	Iperbilirubinemia*, alterazioni delle proteine rispetto alla norma*, perdita di peso, aumento di peso

* Sono stati raggruppati diversi termini MedDRA.

Descrizione delle singole reazioni avverse.

Reattività del virus Herpes zoster

Mieloma multiplo.

La profilassi antivirale è stata somministrata al 26% dei pazienti trattati con la combinazione di bortezomib, melfalan e prednisone. L'herpes zoster è stato osservato nel 17% dei pazienti che non assumevano farmaci antivirali, rispetto al 3% dei pazienti che assumevano farmaci antivirali.

Linfoma a cellule del mantello.

La profilassi antivirale è stata somministrata a 137 pazienti su 240 (57% dei pazienti) trattati con bortezomib in regime combinato VcR-CAP. L'herpes zoster è stato osservato nel 10,7% dei pazienti che non assumevano farmaci antivirali, rispetto al 3,6% dei pazienti che li assumevano.

Reattività e infezione da virus dell'epatite B (HBV)

Linfoma a cellule del mantello.

Sono stati riportati casi di infezione da epatite B con esito fatale nello 0,8% dei pazienti (n = 2) nel gruppo trattato con il regime R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) e nello 0,4% dei pazienti (n = 1) che ricevevano bortezomib in regime combinato VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone). La frequenza complessiva di epatite B è risultata simile nei due gruppi di trattamento (0,8% nel gruppo VcR-CAP contro l'1,2% nel gruppo R-CHOP).

Neuropatia periferica durante il trattamento combinato

Mieloma multiplo.

Negli studi in cui il bortezomib è stato utilizzato come trattamento induttivo in combinazione con desametasone (studio IFM-2005-01) e desametasone-talidomide (studio MMY-3010), la Tabella 9 riporta la frequenza di insorgenza della neuropatia periferica.

Frequenza di insorgenza della neuropatia periferica (PN) durante il trattamento induttivo, per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della PN.

Tabella 9

Indici di neuropatia periferica	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx (N = 239)	VcDx (N = 239)	TDx (N = 126)	VcTDx (N = 130)
Frequenza di NP (%)
Tutti i gradi di NP	3	15	12	45
NP ≥ grado II	1	10	2	31
NP ≥ grado III	˂ 1	5	0	5
Sospensione del trattamento a causa di NP (%)	˂ 1	2	1	5

VDDx – vincristina, doxorubicina, desametasone; VcDx – bortezomib, desametasone; TDx – talidomide, desametasone; VcTDx – bortezomib, talidomide, desametasone.

La neuropatia periferica comprende: neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica e polineuropatia.

Linfoma a cellule del mantello.

La frequenza di casi di neuropatia periferica osservati durante lo studio sull'uso di bortezomib in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone è riportata nella tabella 10.

Frequenza di casi di neuropatia periferica (NP) nello studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, classificati per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della NP.

Tabella 10

Indici di neuropatia periferica	VcR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Frequenza di NP (%)
Tutti i gradi di NP	30	29
NP di grado ≥ II	18	9
NP di grado ≥ III	8	4
Sospensione del trattamento a causa di NP (%)	2	˂1

VcR-CAP – bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP – rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone.

La neuropatia periferica comprende: neuropatia sensoriale periferica, neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica e neuropatia sensorimotoria periferica.

Pazienti anziani con linfoma a cellule della mantella

Nel gruppo trattato con VcR-CAP, il 42,9% dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% era ≥ 75 anni. Sebbene i pazienti di età pari o superiore a 75 anni tollerassero peggio l'applicazione di entrambi i regimi terapeutici, la frequenza di reazioni avverse gravi è stata del 68% nel gruppo VcR-CAP rispetto al 42% nel gruppo R-CHOP.

Differenze note nel profilo di sicurezza del bortezomib con somministrazione endovenosa e sottocutanea.

Nello studio di fase III, nei pazienti ai quali il bortezomib è stato somministrato per via sottocutanea, la frequenza di reazioni avverse di grado di tossicità III o superiore indotte dal trattamento è stata inferiore del 13% rispetto ai pazienti trattati per via endovenosa, e la frequenza di interruzione del trattamento con bortezomib è stata inferiore del 5%. La frequenza complessiva di diarrea, dolore addominale inferiore, dolore addominale, stati astenici, infezioni delle vie respiratorie superiori e neuropatie periferiche è stata inferiore del 12–15% nel gruppo con somministrazione sottocutanea rispetto al gruppo con somministrazione endovenosa. Inoltre, la frequenza di neuropatie periferiche di grado III o superiore è stata inferiore del 10% e la frequenza di interruzione della terapia a causa di neuropatia periferica è stata inferiore dell'8%.

Nel 6% dei pazienti si sono verificate reazioni nel sito di somministrazione sottocutanea, prevalentemente arrossamento. I sintomi sono scomparsi in media entro 6 giorni; la modifica della dose è stata necessaria in 2 pazienti.

In 2 pazienti (1%) si sono verificate reazioni gravi: 1 caso di prurito e 1 caso di arrossamento.

La frequenza di eventi fatali durante il trattamento è stata del 5% nel gruppo con somministrazione sottocutanea e del 7% nel gruppo con somministrazione endovenosa. La frequenza di mortalità dovuta alla progressione della malattia è stata del 18% nel gruppo con somministrazione sottocutanea e del 9% nel gruppo con somministrazione endovenosa.

Trattamento ripetuto di pazienti con mieloma multiplo recidivante

In uno studio sull'uso del bortezomib come trattamento ripetuto coinvolgente 130 pazienti con mieloma multiplo recidivante, che in precedenza avevano mostrato almeno una risposta parziale a un trattamento combinato contenente bortezomib, la maggior parte delle reazioni avverse di tutti i gradi di gravità che si sono verificate in almeno il 25% dei pazienti comprendeva trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarrea (35%) e costipazione (28%). La neuropatia periferica di tutti i gradi di gravità e la neuropatia periferica di grado ≥ III si sono verificate rispettivamente nel 40% e nell'8,5% dei pazienti.

Durata della conservazione. 36 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare il flaconcino nell'imballaggio esterno, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità. Dati non disponibili.

Utilizzare esclusivamente i solventi indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Confezionamento. 1 flaconcino con polvere in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. SRL «PHARMIDEA», Lettonia / Limited Liability Company «PHARMIDEA», Latvia.

Indirizzo del produttore e sede legale.

4 Rupnicu Str., Olaine, distretto di Olaine, LV-2114, Lettonia / 4 Rupnicu Str., Olaine, Olaine distrikt, LV-2114, Latvia

Richiedente. SRL «ROKET-FARM», Ucraina.

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01103, città di Kiev, via Mykhaila Boichuka, 6, ufficio 103.