Instrukcja lekarska stosowania leku BORTEZOMIB (BORTEZOMIB)

Skład:

substancja czynna: bortezomib;

1 fiolka zawiera bortezomibu 3,5 mg;

substancje pomocnicze: manitol (E421), azot.

Postać leku. Proszek liofilizowany do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: liofilizat lub proszek od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Inne leki przeciwnowotworowe. Inhibitory proteasomu. Bortezomib. Kod ATC L01XG01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Bortezomib jest inhibitorem proteasomu, który hamuje działanie proteasomu 26S podobne do chymotrypsyny w komórkach ssaków. Proteasom 26S to duży kompleks białkowy uczestniczący w rozkładzie głównych białek. Ten szlak odgrywa kluczową rolę w regulacji obiegu określonych białek, dzięki czemu utrzymuje homeostazę wewnątrz komórki. Hamowanie proteasomu 26S prowadzi do zahamowania proteolizy i kaskady reakcji, które ostatecznie kończą się śmiercią komórek nowotworowych.

Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec proteasomu. W stężeniu 10 μM bortezomib nie hamuje żadnego z dużej liczby przebadanych receptorów i proteaz i jest ponad 1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu niż wobec następujących głównych enzymów. Kinetykę hamowania proteasomu określono in vitro; bortezomib odłączał się od proteasomu z okresem półtrwania (t½) wynoszącym 20 minut, co wskazuje na odwracalność hamowania proteasomu przez bortezomib. Bortezomib, powodując hamowanie proteasomu, wpływa na komórki nowotworowe na wiele sposobów, w tym poprzez zmianę białka regulacyjnego kontrolującego cykl komórkowy oraz aktywację czynnika jądrowego NF-kB. Hamowanie proteasomu prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. NF-kB to czynnik transkrypcyjny, którego aktywacja jest niezbędna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, w tym wzrostu i przeżycia komórek, angiogenezy, interakcji komórka–komórka oraz metastazowania. W przypadku szpiczaka bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczakowych do interakcji z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego.

Bortezomib wykazuje cytotoksyczność wobec wielu typów komórek nowotworowych, a komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na wywołaną przez bortezomib apoptozę niż komórki normalne. In vivo bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu wielu eksperymentalnych nowotworów u ludzi, w tym szpiczaka mniego.

Dane badań in vitro, ex vivo oraz badań na modelach zwierzęcych wskazują, że bortezomib zwiększa różnicowanie i aktywność osteoblastów oraz hamuje funkcję osteoklastów. Efekty te obserwowano u pacjentów ze szpiczakiem mnym, którzy jednocześnie chorowali na chorobę osteolityczną w zaawansowanym stadium i otrzymywali bortezomib.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po wewnątrzżylnym podaniu bolusowym dawek 1,0 mg/m² oraz 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnym i klirem kreatyniny powyżej 50 ml/min średni maksymalny poziom stężenia bortezomibu w osoczu po pierwszej dawce wynosił odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po podaniu kolejnych dawek średni maksymalny poziom stężenia bortezomibu w osoczu obserwowano w zakresie od 67 do 106 ng/ml przy dawce 1,0 mg/m² oraz od 89 do 120 ng/ml przy dawce 1,3 mg/m².

Rozkład. Średni objętość rozkładu (Vd) bortezomibu wynosił od 1659 do 3294 litrów po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnym. Wskazuje to na znaczne rozprowadzenie bortezomibu w tkankach obwodowych. Przy stężeniach bortezomibu w zakresie 0,01–1,0 μg/ml wiązanie leku z białkami krwi wynosiło 83%. Udział bortezomibu związanego z białkami osocza nie zależał od stężenia.

Metabolizm. W warunkach in vitro metabolizm bortezomibu zachodził głównie za pośrednictwem enzymów cytochromu P450: 3A4, 2C19 oraz 1A2. Główną drogą metabolizmu jest deborowanie do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji. Metabolity powstałe w wyniku deborowania są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.

Eliminacja. Średni okres półtrwania (T½) bortezomibu po wielokrotnym podaniu wynosił od 40 do 193 godzin. Bortezomib jest usuwany szybciej po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi dawkami. Średni całkowity klirens wynosił odpowiednio 102 i 112 l/h po pierwszej dawce 1,0 mg/m² oraz 1,3 mg/m², a po kolejnych dawkach wynosił odpowiednio od 15 do 32 l/h oraz od 18 do 32 l/h.

Osobne grupy chorych.

Naruszenia funkcji wątroby. Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w fazie I w pierwszym cyklu leczenia u 60 pacjentów, głównie z nowotworami litymi i różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby, przy dawkach bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m².

Lekki stopień zaburzeń funkcji wątroby nie zmieniał AUC bortezomibu w porównaniu z wartością przy prawidłowej funkcji wątroby. Średnie wartości AUC bortezomibu zwiększały się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U tych pacjentów zaleca się dostosowanie dawki oraz staranne monitorowanie w trakcie leczenia.

Naruszenia funkcji nerek. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek, podzielonych według wartości klirensu kreatyniny (CrCL) na następujące grupy: norma (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m², n = 12), lekkie zaburzenia (CrCL = 40–59 ml/min/1,73 m², n = 10), umiarkowane zaburzenia (CrCL = 20–39 ml/min/1,73 m², n = 9) oraz ciężkie (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). Do badania włączono również pacjentów poddawanych dializie, którzy otrzymywali dawkę po dializie (n = 8). Pacjentom podawano wewnątrznie dawkę bortezomibu 0,7–1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Działanie bortezomibu (standardyzowana dawka AUC i Cmax) było porównywalne we wszystkich grupach.

Wiek. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu określono po podawaniu bortezomibu 2 razy w tygodniu w formie wewnątrzżylnych wstrzyknięć bolusowych w dawce 1,3 mg/m² u 104 pacjentów w wieku dziecięcym (2–16 lat) z ostrym białaczką limfoblastycznym lub ostrą białaczką mieloidną. Zgodnie z danymi analizy farmakokinetyki populacyjnej wartości klirensu bortezomibu wzrastały wraz ze zwiększaniem powierzchni ciała. Średnia geometryczna (% CV) klirensu wynosiła 7,79 (25%) l/h/m², objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wynosiła 834 l/m² (39%), okres półtrwania – 100 godzin (44%). Po skorygowaniu o powierzchnię ciała inne dane demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały klinicznie istotnego wpływu na wartość klirensu bortezomibu. Wartości klirensu bortezomibu u dzieci po skorygowaniu o powierzchnię ciała były porównywalne z wartościami u dorosłych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie szpiczaka mnogiego u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i u których nie można przeprowadzić wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych hematopoezyjnych – w ramach skojarzonego leczenia z melflanem i prednizonem (leczenie pierwszej linii).

Leczenie postępującego szpiczaka mnogiego u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii i u których przeprowadzono przeszczepienie komórek macierzystych lub którzy nie są kandydatami do przeszczepienia – jako monoterapia lub w ramach terapii skojarzonej z pegilowanym doksorubicyną liposomalną lub dexametazonem (leczenie drugiej linii).

Leczenie szpiczaka mnogiego u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i którzy są kandydatami do wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych hematopoezyjnych – w ramach skojarzonego leczenia z dexametazonem lub dexametazonem i talidomidem (terapia indukcyjna).

Leczenie chłoniaka typu mantle cell (MCL) u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i którzy nie są kandydatami do przeszczepienia komórek macierzystych hematopoezyjnych – w ramach skojarzonego leczenia z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na bortezomib, bor lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Ostre rozlane choroby płucne i osierdziowe.

W przypadku stosowania bortezomibu w połączeniu z innymi lekami należy również zapoznać się z instrukcjami do tych leków w celu zapoznania się z dodatkowymi przeciwwskazaniami.

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne ostrzeżenia. Bortezomib jest lekiem cytotoksycznym. Należy zachować ostrożność podczas przygotowywania i stosowania tego leku. Zaleca się stosowanie rękawic i ochronnego ubrania w celu zapobiegania kontaktowi z skórą.

Należy ściśle przestrzegać odpowiednich zasad aseptyki podczas pracy z lekiem Bortezomib, ponieważ nie zawiera on substancji konserwujących.

Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego wstrzyknięcia intratekalnego bortezomibu. Bortezomib należy stosować jedynie dożylnie lub podskórnie. NIE STOSOWAĆ BORTEZOMIBU INTRATEKALNIE!

Unieszkodliwianie. Preparat przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Nieużywany lek należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Ponieważ CYP2D6 ma niewielki wpływ na metabolizm bortezomibu, nie oczekuje się zmian w ogólnym rozkładzie leku u osób o powolnym metabolizmie tego enzymu.

Badania wpływu klotrimazolu, silnego inhibitora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnym) wykazały średnio 35% wzrost AUC bortezomibu. Dlatego zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjentów otrzymujących bortezomib w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak klotrymazol, rytonawir).

Badania wpływu omeprazolu, silnego inhibitora CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnym) nie wykazały istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu.

Badania wpływu ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, wykazały średnio 45% zmniejszenie AUC bortezomibu (po podaniu dożylnym). Dlatego jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital oraz ekstrakt z zielonego świętojaństwia) nie zaleca się, ponieważ skuteczność bortezomibu może być obniżona.

W tym samym badaniu ocena wpływu dexametazonu, słabszego induktora CYP3A4, nie wykazała istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu.

Badania interakcji leków oraz wpływu melflanu i prednizonu na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnym) wykazały zwiększenie AUC bortezomibu, które nie ma znaczenia klinicznego.

U chorych na cukrzycę, którzy stosowali doustne leki hipoglikemizujące, odnotowano przypadki hipoglikemii i hiper- glikemii. Pacjenci przyjmujący doustne leki przeciwcukrzycowe powinni podczas leczenia bortezomibem kontrolować poziom glukozy we krwi i dostosowywać dawkę leków przeciwcukrzycowych.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

W przypadku stosowania bortezomibu w połączeniu z innymi lekami należy przed rozpoczęciem leczenia zapoznać się z instrukcjami do tych leków. W przypadku stosowania talidomidu należy szczególnie zwrócić uwagę na diagnostykę ciąży oraz środki antykoncepcyjne.

Stosowanie do opon mózgowo-rdzeniowych. Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego wstrzyknięcia bortezomibu do opon mózgowo-rdzeniowych. Bortezomib należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie. NIE STOSOWAĆ BORTEZOMIBU DO OPON MÓZGOWO-RDZENIOWYCH!

Powikłania ze strony przewodu pokarmowego. Leczenie bortezomibem bardzo często może powodować toksyczność przewodu pokarmowego, w tym nudności, biegunkę, zaparcia i wymioty. Zgłaszano przypadki niedrożności jelit (częstość określona jako rzadka), dlatego pacjenci z zaparciem powinni być poddawani nadzorowi medycznemu.

Powikłania hematologiczne. Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z toksycznością hematologiczną (trombocytopenia, neutropenia i anemia). W badaniach klinicznych stosowania bortezomibu u pacjentów z nawracającym szpiczakiem plazmocytowym oraz stosowania bortezomibu w ramach skojarzonej terapii z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (schemat leczenia VcR-CAP) u pacjentów z nieleczoną chłoniaką osłonkową jednym z najczęściej obserwowanych hematologicznych skutków ubocznych była odwracalna trombocytopenia. Liczba płytek krwi była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. Nie zaobserwowano kumulacyjnej trombocytopenii. Średnio najniższa zmierzona liczba płytek krwi wynosiła około 40 % wartości wyjściowej w badaniach stosowania bortezomibu jako monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym oraz 50 % – w badaniach stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem osłonkowym. U pacjentów z postępującym szpiczakiem plazmocytowym ciężkość trombocytopenii była związana z liczbą płytek krwi przed leczeniem: przy wyjściowym poziomie płytek krwi < 75 000/μl u 90 % z 21 pacjentów liczba płytek krwi była ≤ 25 000/μl w trakcie badań, w tym u 14 % < 10 000/μl, natomiast przy wyjściowym poziomie płytek krwi > 75 000/μl tylko u 14 % z 309 pacjentów liczba płytek krwi wynosiła ≤ 25 000/μl.

U pacjentów z chłoniakiem osłonkowym trombocytopenia ≥ stopnia III występowała częściej w grupie pacjentów otrzymujących bortezomib (VcR-CAP) niż u pacjentów leczonych według schematu R-CHOP (rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, wincytryna i prednizolon). Ogólna częstość występowania krwawień wszystkich stopni ciężkości, jak również krwawień co najmniej stopnia III, była podobna w obu grupach. W grupie leczonej według schematu VcR-CAP 22,5 % pacjentów wymagało przetaczania masy płytkowej w porównaniu do 2,9 % pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP.

Zgłaszano przypadki krwawień przewodu pokarmowego i krwotoków wewnątrzczaszkowych związanych ze stosowaniem bortezomibu. Dlatego liczbę płytek krwi należy kontrolować przed każdą dawką bortezomibu. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 000/μl przy monoterapii lub poniżej ≤ 30 000/μl podczas stosowania w połączeniu z melflanem i prednizolonem. Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia bortezomibem, szczególnie w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej trombocytopenii oraz obecności czynników ryzyka krwawień.

W trakcie leczenia bortezomibem należy często wykonywać morfologię krwi z rozmazem oraz oznaczać liczbę płytek krwi. Należy rozważyć możliwość przetaczania masy płytkowej, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.

U pacjentów z chłoniakiem osłonkowym obserwowano przypadki odwracalnej neutropenii między cyklami leczenia, nie zaobserwowano kumulacyjnej neutropenii. Liczba leukocytów była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. W trakcie badania stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem osłonkowym czynnik stymulujący kolonie otrzymywało 78 % pacjentów w grupie leczonej według schematu VcR-CAP oraz 61 % pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP. Ponieważ u pacjentów z neutropenią istnieje zwiększony ryzyko rozwoju infekcji, należy ich kontrolować pod kątem objawów infekcji i podejmować odpowiednie działania lecznicze. W celu leczenia toksyczności hematologicznej należy rozważyć zastosowanie czynnika stymulującego kolonie granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia zostało kilkakrotnie opóźnione, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego kolonie granulocytów.

Reaktywacja wirusa Herpes zoster. Należy rozważyć konieczność przeprowadzenia profilaktyki przeciwwirusowej u pacjentów leczonych bortezomibem. W trakcie badań III fazy z udziałem pacjentów z nieleczonym szpiczakiem plazmocytowym ogólna częstość reaktywacji wirusa Herpes zoster (płaskiego porywacza) była wyższa w grupie pacjentów otrzymujących kombinację bortezomib + melflan + prednizolon (14 %) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących kombinację melflan + prednizolon (4 %).

Wśród pacjentów z chłoniakiem osłonkowym częstość występowania płaskiego porywacza wynosiła 6,7 % w grupie leczonej według schematu VcR-CAP oraz 1,2 % w grupie leczonej według schematu R-CHOP.

Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).

Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem rytyksymabu w połączeniu z bortezomibem należy przeprowadzić badanie HBV u pacjentów z czynnikami ryzyka. Należy dokładnie badać nosicieli HBV oraz pacjentów z wywiadem zapalenia wątroby typu B pod kątem objawów klinicznych i wskaźników laboratoryjnych w trakcie i po zakończeniu skojarzonego leczenia rytyksymabem i bortezomibem. Należy rozważyć możliwość profilaktyki przeciwwirusowej.

Postępujące wieloogniskowe zapalenie mózgu (PML). Bardzo rzadko zgłaszano przypadki infekcji wirusem Johna Cunninghama, które powodowały PML z letalnym skutkiem u pacjentów leczonych bortezomibem. Pacjenci, u których zdiagnozowano PML, otrzymywali w wywiadzie lub równocześnie z bortezomibem terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML zdiagnozowano w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia bortezomibem. Należy regularnie badać pacjentów pod kątem pojawienia się nowych lub pogorszenia istniejących objawów neurologicznych, które mogą być objawami PML, co należy uwzględnić podczas różnicowania chorób układu nerwowego centralnego (CNS). W przypadku podejrzenia PML należy skierować pacjenta do lekarza z doświadczeniem w leczeniu postępującego wieloogniskowego zapalenia mózgu i podjąć niezbędne działania diagnostyczne. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy odstawić leczenie bortezomibem.

Neuropatia obwodowa. Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z neuropatią obwodową, głównie czuciową. Jednak zgłaszano przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej z lub bez towarzyszącej czuciowej neuropatii obwodowej. Zazwyczaj częstość występowania neuropatii obwodowej osiąga maksimum w 5. cyklu leczenia bortezomibem.

Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów neuropatii, takich jak uczucie pieczenia, hiperestezja, hipostezja, parestezje, dyskomfort, ból neuropatyczny lub osłabienie.

W trakcie badań III fazy, w których porównywano dożylne i podskórne stosowanie bortezomibu, częstość neuropatii obwodowej stopnia II wynosiła 24 % w grupie podskórnego stosowania i 41 % w grupie dożylnego stosowania. Neuropatia obwodowa stopnia III występowała u 6 % pacjentów w grupie podskórnego stosowania i u 16 % pacjentów w grupie dożylnego stosowania.

W przypadku pojawienia się lub pogorszenia neuropatii obwodowej pacjenci powinni przejść badanie neurologiczne; może być konieczna korekta dawki, trybu stosowania lub zmiana drogi podania na podskórną. Neuropatię leczono środkami wspomagającymi.

Wymagany jest regularny nadzór nad objawami neuropatii wywołanej leczeniem, a także badanie neurologiczne pacjentów leczonych bortezomibem w połączeniu z lekami związanymi z neuropatią (takimi jak talidomid); należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki lub odstawienia leczenia.

Oprócz neuropatii obwodowej możliwe jest działanie neuropatii autonomicznej na niektóre działania niepożądane, takie jak hipotensja ortostatyczna i ostre zaparcie z niedrożnością jelit. Informacje dotyczące neuropatii autonomicznej i jej wpływu na te działania niepożądane są ograniczone.

Drżenie mięśniowe. U pacjentów z wywiadem drgawek lub epilepsji obserwowano rzadkie przypadki wystąpienia drgawek. W leczeniu pacjentów z dowolnymi czynnikami ryzyka wystąpienia drgawek należy zachować szczególną ostrożność.

Hipotensja. Leczenie bortezomibem często wiąże się z hipotensją ortostatyczną/posturalną. W większości przypadków jest ona łagodna lub umiarkowana i pojawia się w całym okresie leczenia. Pacjenci, u których rozwijała się hipotensja ortostatyczna po stosowaniu bortezomibu (dożylnie), nie mieli objawów hipotensji ortostatycznej przed leczeniem bortezomibem. Większość pacjentów wymagała leczenia hipotensji ortostatycznej, u mniejszej liczby pacjentów obserwowano przypadki utraty przytomności. Hipotensja ortostatyczna/posturalna nie była jednoznacznie związana z bolusowym wlewem bortezomibu, mechanizm jej rozwoju jest nieznany. Możliwe, że jest związana z neuropatią autonomiczną. Neuropatia autonomiczna może być związana ze stosowaniem bortezomibu lub bortezomib może nasilać stan podstawowy, w tym neuropatię cukrzycową lub amyloidową. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wywiadem utraty przytomności i stosujących leki o działaniu hipotensyjnym, a także w przypadku odwodnienia na tle biegunki lub wymiotów. W przypadku rozwoju hipotensji ortostatycznej zaleca się nawodnienie, podawanie glikokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków; w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leków hipotensyjnych. Pacjentów należy poinstruować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku zawrotów głowy, stanu przedobrzękowego lub utraty przytomności.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES). Zgłaszano przypadki PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. PRES jest rzadkim, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, którego objawami są drgawki, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, letargia, dezorientacja, ślepotę i inne zaburzenia neurologiczne oraz zaburzenia ze strony narządu wzroku. W celu potwierdzenia rozpoznania należy przeprowadzić skanowanie mózgu, najlepiej z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku pojawienia się PRES należy odstawić leczenie bortezomibem.

Niewydolność serca. W trakcie stosowania bortezomibu zgłaszano przypadki rozwoju lub nasilenia istniejącej niewydolności serca zastoinowego i/lub zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Rozwojowi objawów niewydolności serca może sprzyjać zatrzymanie płynów w organizmie. Pacjenci z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca powinni być poddawani obserwacji.

Badania EKG. Obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia odcinka QT w badaniach klinicznych; przyczyna nie została ustalona.

Powikłania ze strony płuc. U pacjentów stosujących bortezomib rzadko obserwowano przypadki ostrych, rozlanych, infiltracyjnych chorób płuc o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, zapalenie międzywistowate, infiltracja płucna i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Niektóre z tych przypadków miały śmiertelny przebieg. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie prześwietlenia klatki piersiowej w celu uzyskania informacji o wyjściowym stanie płuc i porównania w przypadku potencjalnego zaburzenia funkcji płuc wywołanego leczeniem.

W przypadku pojawienia się nowych lub pogorszenia istniejących objawów płucnych (takich jak kaszel, duszność) należy szybko przeprowadzić diagnostykę i podjąć odpowiednie działania lecznicze. Należy rozważyć korzyści/ryzyko dalszego leczenia bortezomibem.

W badaniach klinicznych dwóch pacjentów (z dwóch), którym podawano wysoką dawkę cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłego 24-godzinnego wlewu z daunorubicyną i bortezomibem w nawracającej ostrej białaczce szpikowej, zmarło na początku cyklu leczenia z powodu ARDS. Dlatego konkretny tryb jednoczesnego stosowania z wysokimi dawkami cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłego 24-godzinnego wlewu nie jest zalecany.

Powikłania ze strony nerek. U pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym często występują zaburzenia funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów.

Powikłania ze strony wątroby. Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby stężenie bortezomibu może wzrastać; takim pacjentom należy podawać zmniejszone dawki i dokładnie obserwować objawy toksyczności.

Reakcje ze strony wątroby. Rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby u pacjentów leczonych bortezomibem równocześnie z innymi lekami oraz u pacjentów z poważnymi współistniejącymi stanami medycznymi. Zgłaszano również przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię i zapalenie wątroby, które ustępowały po odstawieniu bortezomibu.

Zespół lizy guza. Ponieważ bortezomib jest cytostatykiem, który może szybko niszczyć komórki plazmocytowe nowotworowe, istnieje ryzyko powikłań związanych z zespołem lizy guza. Do grupy ryzyka należą przede wszystkim pacjenci z dużą masą guza przed rozpoczęciem leczenia. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów i podjęcie niezbędnych działań.

Ostrzeżenia dotyczące jednoczesnego stosowania innych leków. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej kontroli lekarza w przypadku stosowania kombinacji bortezomibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu bortezomibu z substancjami będącymi substratami CYP3A4 lub CYP2C9.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy skorygować funkcję wątroby w przypadku jej zaburzenia oraz zachować ostrożność przy stosowaniu leków u pacjentów przyjmujących doustne środki obniżające poziom glukozy we krwi.

Potencjalne reakcje immunokompleksowe. Reakcje immunokompleksowe, takie jak choroba surowicza, poliartryt z wysypką i proliferacyjny nefryt kłębuszkowy, obserwowano rzadko. Należy odstawić bortezomib w przypadku rozwoju ciężkich reakcji.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania bortezomibu u kobiet w ciąży. Właściwości teratogenne bortezomibu nie zostały w pełni zbadane.

Zgłaszano, że bortezomib nie wykazywał wpływu na rozwój embrionalny szczurów i królików w trakcie organogenezy przy maksymalnych dawkach tolerowanych. Nie przeprowadzono badań rozwoju prenatalnego i postnatalnego u zwierząt. Bortezomib nie jest zalecany w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia bortezomibem. Jeśli bortezomib musi być stosowany w okresie ciąży lub jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia bortezomibem, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie na płód.

Talidomid – lek o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodujący ciężkie wady wrodzone zagrażające życiu. Talidomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym. Pacjenci stosujący bortezomib w połączeniu z talidomidem powinni zapobiegać zajściowi w ciążę. Zob. również instrukcję do talidomidu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka matki, jednakże w celu zapobieżenia rozwojowi ciężkich działań niepożądanych u dziecka nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia bortezomibem.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu bortezomibu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Bortezomib ma umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Stosowanie bortezomibu bardzo często może być związane z uczuciem zmęczenia, często – z zawrotami głowy, rzadko – z omdleniami, hipotensją ortostatyczną/posturalną oraz często – z zaburzeniami wzroku. Dlatego pacjenci powinni być ostrożni podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.

Przygotowanie roztworu. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.

Do wewnętrznego podania dożylnego zawartość fiolki należy rozpuścić w 3,5 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Rozpuszczenie proszku liofilizowanego następuje w ciągu mniej niż 2 minut. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny, pH roztworu wynosi 4–7. Przed zastosowaniem należy wizualnie sprawdzić przygotowany roztwór pod kątem obecności cząsteczek i zabarwienia. Jeśli występują cząsteczki lub zmienił się kolor roztworu, nie należy go stosować.

Do podania podskórnej zawartość każdej fiolki należy rozpuścić w 1,4 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Rozpuszczenie następuje w ciągu mniej niż 2 minut. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny, pH roztworu wynosi 4–7. Przed zastosowaniem należy wizualnie sprawdzić przygotowany roztwór pod kątem obecności cząsteczek i zabarwienia. Jeśli występują cząsteczki lub zmienił się kolor roztworu, nie należy go stosować.

Postępująca szpiczakowa choroba wielokostna (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii)

Monoterapia

Zalecana dawka bortezomibu dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała w postaci wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten

3-tygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. W przypadku osiągnięcia pełnej odpowiedzi klinicznej zaleca się przeprowadzenie 2 dodatkowych cykli leczenia. Pacjentom z częściową odpowiedzią na leczenie, ale bez pełnej remisji, zaleca się kontynuowanie terapii bortezomibem, jednak nie więcej niż 8 cykli. Między podaniami kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Zalecenia dotyczące korekty dawki i wznowienia stosowania bortezomibu jako monoterapii.

W przypadku wystąpienia dowolnego niehematologicznego efektu toksycznego stopnia III lub toksyczności hematologicznej stopnia IV, z wyjątkiem neuropatii, leczenie bortezomibem należy wstrzymać. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie bortezomibem można wznowić w dawce zmniejszonej o 25% (dawkę 1,3 mg/m² zmniejszyć do 1 mg/m²; dawkę 1 mg/m² zmniejszyć do 0,7 mg/m²). Jeśli objawy toksyczności nie ustępują lub ponownie się pojawiają przy stosowaniu zmniejszonej dawki, należy rozważyć możliwość odstawienia bortezomibu, chyba że korzyści z jego stosowania przewyższają ryzyko.

Ból neuropatyczny i/lub neuropatia obwodowa.

W przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i/lub neuropatii obwodowej dawkę leku należy dostosować zgodnie z tabelą 1. Pacjentom z ciężką neuropatią w wywiadzie bortezomib należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Zalecana* zmiana dawki w przypadku rozwoju neuropatii spowodowanej bortezomibem.

Tabela 1

* Na podstawie modyfikacji dawkowania w badaniach fazy II i III oraz w okresie pogwarancyjnym.

** Instrumentalna aktywność dnia codziennego obejmuje: gotowanie, zakupy, korzystanie z telefonu itp.

*** Samoopieka dnia codziennego obejmuje: kąpiel, ubieranie/rozbieranie się, jedzenie, korzystanie z toalety, przyjmowanie leków, nieleżenie w łóżku.

Leczenie skojarzone z pegilowanym doksorubicyną liposomalną.

Zalecana dawka bortezomibu dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała w postaci wlewu dożylnego lub podskórnej iniekcji 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), po czym następuje 10-dniowa przerwa (dzień 12–21). Ten

3-tygodniowy okres uważa się za cykl leczenia. Między podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Pegilowaną doksorubicynę liposomalną należy podawać w dawce 30 mg/m² w 4. dniu cyklu leczenia bortezomibem w postaci jednogodzinnego wlewu dożylnego po iniekcji bortezomibu.

Należy stosować do 8 cykli tej terapii skojarzonej, o ile choroba nie postępuje i pacjenci dobrze znoszą leczenie. Pacjenci, którzy osiągnęli pełną remisję, mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle po osiągnięciu pełnej odpowiedzi, nawet jeśli wymaga to leczenia dłużej niż 8 cykli. Pacjenci, u których poziom paraproteiny nadal spada po 8 cyklach, mogą również kontynuować leczenie, dopóki leczenie jest dobrze tolerowane i obserwuje się odpowiedź na terapię.

Leczenie skojarzone z dexametazonem.

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała dożylnej lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12–21). Ten 3-tygodniowy okres uważa się za cykl leczenia. Między podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon należy podawać doustnie w dawce 20 mg w dni 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem.

Pacjenci, u których po czterech cyklach obserwuje się odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby, mogą kontynuować leczenie tą kombinacją przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle. Zobacz również ulotkę dołączoną do dexametazonu.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek terapii skojarzonej u pacjentów z postępującą szpiczastą plazmocytycznością.

Zobacz zalecenia dotyczące modyfikacji dawki bortezomibu w monoterapii, podane powyżej.

Nieleczona szpiczastoplasmocytoza u pacjentów, którzy nie są kandydatami do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego

Leczenie skojarzone z melflanem i prednizonem.

Bortezomib należy podawać dożylne lub podskórnie w kombinacji z doustnym melflanem i doustnym prednizonem przez dziewięć 6-tygodniowych cykli leczenia (patrz tabela 2). W cyklach 1–4 bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu

(dzień 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 i 32). W cyklach 5–9 bortezomib podaje się raz w tygodniu (dzień 1, 8, 22 i 29). Między podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Melflan i prednizon należy podawać doustnie w dni 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia każdego cyklu.

Zalecany schemat dawkowania bortezomibu w leczeniu skojarzonym z melflanem i prednizonem

Tabela 2

M = melphalan, P = prednizon.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek i wznowienia terapii skojarzonej z melphalanem i prednizonem.

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• liczba płytek musi wynosić ≥ 70×10⁹/l oraz bezwzględna liczba neutrofili musi wynosić ≥ 1,0×10⁹/l;
• toksyczność pozaszpikowa wróciła do stopnia I lub do poziomu wyjściowego.

Korekta dawki podczas kolejnych cykli terapii bortezomibem w skojarzeniu z melphalanem i prednizonem

Tabela 3

Zob. również instrukcje dotyczące zastosowania klinicznego melphalanu i prednizone.

Nieleczona szpiczastka mnoga u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia hematopoezy (terapia indukcyjna)

Terapia kombinowana z dexamethasonem.

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexamethason należy podawać doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem.

Zastosować 4 cykle leczenia w tej kombinacji.

Terapia kombinowana z dexamethasonem i talidomidem.

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała w postaci wstrzyknięć dożylnych lub podskórnych 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 17-dniową przerwą (dzień 12.–28.). Ten 4-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexamethason należy podawać doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem.

Talidomid należy podawać doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1.–14. cyklu; w przypadku dobrej tolerancji leku dawkę należy zwiększyć do 100 mg na dobę w dniach 15.–28. cyklu, a następnie dawkę można zwiększyć do 200 mg na dobę począwszy od drugiego cyklu (patrz tabela 4).

Zastosować 4 cykle leczenia. Pacjentom z częściową lub pełną odpowiedzią na leczenie zaleca się wykonanie dodatkowych 2 cykli terapii.

Zalecany schemat dawkowania bortezomibu w leczeniu kombinowanym
z dexamethasonem i talidomidem u pacjentów z nieleczoną szpiczastką mnogą,
kwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych

Tabela 4

Dx = dexametazon; T = talidomid.

a Dawkę talidomidu należy zwiększyć do 100 mg od 3. tygodnia 1. cyklu, jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, oraz do 200 mg, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.

b Pacjentom, u których po 4 cyklach leczenia zaobserwowano częściową odpowiedź, można podać maksymalnie 6 cykli leczenia.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia.

W przypadku modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia neuropatii – patrz tabela 1.

W przypadku konieczności stosowania bortezomibu w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi – patrz również instrukcje dotyczące stosowania tych leków w celu modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia toksyczności.

Nieleczona chłoniaka pierścieniowata komórkowa

Leczenie skojarzone z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (schemat leczenia VcR-CAP)

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), po czym następuje 10-dniowa przerwa (dni 12–21). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny. Leczenie należy kontynuować przez 6 cykli. Pacjentom, u których odpowiedź na leczenie została po raz pierwszy zaobserwowana w 6. cyklu, zaleca się podanie 2 dodatkowych cykli terapii.

Leki podawane dożylnie w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu leczenia bortezomibem: rytyksymab w dawce 375 mg/m2, cyklofosfamid – 750 mg/m2, doksorubicyna – 50 mg/m2.

Prednizolon należy podawać doustnie w dawce 100 mg/m2 w dniach 1, 2, 3, 4 i 5 każdego cyklu leczenia bortezomibem.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów z nieleczoną chłoniaką pierścieniowatokomórkową

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• liczba płytek powinna wynosić ≥ 100 000 komórek/μl, bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1500 komórek/μl;
• u pacjentów z zażeraniem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony liczba płytek powinna wynosić ≥ 75 000 komórek/μl;
• poziom hemoglobiny ≥ 8 g/dl;
• niehematologiczna toksyczność powinna powrócić do stopnia I lub do poziomu wyjściowego.

Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku wystąpienia niehematologicznej toksyczności ≥ stopnia III (z wyjątkiem neuropatii) związanej ze stosowaniem bortezomibu lub toksyczności hematologicznej ≥ stopnia III. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek znajdują się w tabeli 5.

W leczeniu toksyczności hematologicznej można stosować czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów. W przypadku wielokrotnego opóźnienia rozpoczęcia nowego cyklu leczenia należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów. Należy ocenić potrzebę przetaczania koncentratu płytek w leczeniu trombocytopenii.

Modyfikacja dawki podczas terapii u pacjentów z nieleczoną chłoniaką pierścieniowatokomórkową

Tabela 5

Jeśli bortezomib stosuje się w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, należy również zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi stosowania tych leków w celu dostosowania ich dawek w przypadku wystąpienia toksyczności.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku.

Nie ma obecnie danych wskazujących na potrzebę dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z nieleczonym szpiczakiem plazmocytowym, którzy są kandydatami do leczenia wysokimi dawkami chemioterapii w połączeniu z przeszczepieniem komórek macierzystych krwi. W związku z tym nie można podać zaleceń dotyczących dostosowania dawki u tej grupy pacjentów.

W badaniu dotyczącym stosowania bortezomibu u pacjentów z nieleczonym limfoma typu mantle cell wiek pacjentów wynosił 65–74 lata oraz ≥ 75 lat. Pacjenci w wieku ≥ 75 lat gorzej tolerowali leczenie w obu grupach (schematy VcR-CAP oraz R-CHOP).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby leczenie bortezomibem należy rozpocząć od dawki 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia, z możliwością stopniowego zwiększenia dawki do 1,0 mg/m² lub zmniejszenia dawki do 0,5 mg/m², w zależności od tolerancji leku przez pacjenta.

Zalecenia dotyczące zmiany początkowych dawek bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Tabela 6

AST – aspartaminotransferaza; UZN – górna granica normy.

* Na podstawie klasyfikacji zespołu do spraw zaburzeń funkcji narządów Narodowego Instytutu Onkologii stopni ciężkości zaburzeń funkcji wątroby (łagodne, umiarkowane i ciężkie).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Niewydolność nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (klirens kreatyniny > 20 ml/min/1,73 m²) nie wpływa na farmakokinetykę bortezomibu, dlatego u tych pacjentów nie jest wymagana korekta dawki. Nie wiadomo, czy ciężka niewydolność nerek wpływa na farmakokinetykę bortezomibu (klirens kreatyniny < 20 ml/min/1,73 m²). Ponieważ dializa może zmniejszyć stężenie bortezomibu, lek należy podawać po zabiegu dializy.

Sposób stosowania.

Bortezomib stosuje się w postaci wstrzyknięć dożylnych lub podskórnych. Przypadkowe podanie do przestrzeni podpajęczynówkowej prowadziło do skutku śmiertelnego.

Dożylnie.

Roztwór bezpośrednio po przygotowaniu podaje się w postaci 3–5-sekundowej dożylnej iniekcji bolusowej przez cewnik żyły obwodowej lub centralnej, który po iniekcji należy przemyć 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Podskórnie.

Roztwór bezpośrednio po przygotowaniu stosuje się w postaci wstrzyknięcia podskórnego, wprowadzając igłę pod kątem 45–90° w okolice uda (lewe lub prawe) lub brzucha (po lewej lub po prawej stronie). Należy naprzemiennie zmieniać miejsca wstrzykiwań.

Jeśli podczas wstrzykiwań podskórnych występują niepożądane reakcje w miejscu wstrzyknięcia, można stosować roztwór bortezomibu o niższym stężeniu (1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) podskórnie lub podawać bortezomib dożylnie.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bortezomibu u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Obecnie dostępnych informacji jest niewystarczająco, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Podawanie dawki przekraczającej zalecaną o więcej niż dwukrotnie wiązało się u pacjentów z ostrym obniżeniem ciśnienia tętniczego oraz trombocytopenią zakończoną skutkiem śmiertelnym.

Nieznany jest specyficzny antydotum na bortezomib. W przypadku przedawkowania zaleca się dokładne monitorowanie wskaźników hemodynamiki (terapia infuzyjna, leki wazopresyjne i/lub leki inotropowe) oraz temperatury ciała.

Efekty uboczne.

Podczas leczenia bortezomibem rzadko obserwowano poważne działania niepożądane, takie jak niewydolność serca, zespół lizyty nowotworowej, nadciśnienie płucne, odwracalny zespół encefalopatii tylnej (PRES), rozlane rozstroje płucne o charakterze dyfuzyjnym oraz rzadziej — neuropatię autonomiczną. Najczęstsze działania niepożądane podczas leczenia bortezomibem to nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, osłabienie, gorączka, trombocytopenia, anemia, neutropenia, neuropatia obwodowa (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszony apetyt, duszność, wysypka, ogniskowe zapalenie nerwów (zoster), mięsobóle.

Mieloma mnoga.

Działania niepożądane wymienione w tabeli 7 mogą być związane z zastosowaniem bortezomibu. Działania niepożądane zostały pogrupowane według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (> 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia. Do tabeli włączono również działania niepożądane, których nie zaobserwowano w trakcie badań klinicznych, ale o których zgłaszano w okresie pogwarancyjnym.

Tabela 7

* Uogólniono więcej niż jeden termin MedDRA.

Źródła pozarezlowacyjne.

ª Pogorszenie stanu pacjenta – ogólny termin definiowany jako utrata masy ciała powyżej 5%, zmniejszony apetyt, złe odżywianie i brak aktywności fizycznej, często kojarzone z odwodnieniem, depresją, dysfunkcją układu odpornościowego i niskim poziomem cholesterolu. Pogorszenie stanu pacjenta nie jest odrębną chorobą czy zespołem; raczej jest to niemiespecyficzne objawy podstawowego stanu fizycznego, psychicznego lub psychospołecznego.

Chłoniak pierścieniokomórkowy.

Profil bezpieczeństwa stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem pierścieniokomórkowym, którzy otrzymywali bortezomib w dawce 1,3 mg/m² w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP), oraz u pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicynę, winikrynę i prednizon (R-CHOP), był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z szpiczakiem mnogim; główne różnice podano poniżej. Dodatkowymi reakcjami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania bortezomibu w ramach terapii skojarzonej (VcR-CAP) były infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B oraz niedokrwienie mięśnia sercowego. Podobna częstość występowania w obu grupach leczenia sugeruje, że te reakcje niepożądane nie są związane wyłącznie z bortezomibem. Stosowanie bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem pierścieniokomórkowym wiązało się z wyższą częstością występowania hematologicznych reakcji niepożądanych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia, limfopenia), przypadków obwodowej neuropatii czuciowej, nadciśnienia tętniczego, gorączki, zapalenia płuc, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej oraz zaburzeń włosów w porównaniu z zastosowaniem u pacjentów z szpiczakiem mnogim.

Reakcje niepożądane o częstości ≥ 1%, o podobnej lub wyższej częstości w grupie leczenia według schematu VcR-CAP, które mogą być związane z lekami wchodzące w skład terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP, przedstawiono w tabeli 8. Wymieniono również reakcje niepożądane obserwowane w grupie leczenia według schematu VcR-CAP podczas badań z udziałem pacjentów z szpiczakiem mnogim, które mogą być związane z bortezomibem.

Reakcje niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (> 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie reakcje niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Tabela 8

* Uogólniono kilka terminów MedDRA.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Reaktywacja wirusa Herpes zoster

Wieloma szpiczasta.

Profilaktykę przeciwwirusową otrzymywało 26 % pacjentów leczonych kombinacją bortezomibu z melfalanem i prednizonem. Ospę postrzałkową obserwowano u 17 % pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3 % pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.

Chłoniak pierścieniokomórkowy.

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57 % pacjentów) leczonych bortezomibem w ramach terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP. Ospę postrzałkową w tej grupie obserwowano u 10,7 % pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3,6 % pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.

Reaktywacja oraz zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)

Chłoniak pierścieniokomórkowy.

Zgłoszono przypadki zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B zakończone śmiercią u 0,8 % pacjentów (n = 2) w grupie leczonej według schematu R-CHOP (rytuximab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykryszyna i prednizon) oraz u 0,4 % pacjentów (n = 1) leczonych bortezomibem w ramach terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP (rytuximab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon). Ogólna częstość występowania przypadków zapalenia wątroby typu B była podobna w obu grupach leczonych (0,8 % w grupie VcR-CAP vs. 1,2 % w grupie R-CHOP).

Neuropatia obwodowa podczas leczenia skojarzonego

Wieloma szpiczasta.

W badaniach, w których bortezomib był stosowany jako leczenie indukcyjne w kombinacji z dexametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz dexametazonem i talidomidem (badanie MMY-3010). Częstość występowania neuropatii obwodowej przedstawiono w tabeli 9.

Częstość występowania neuropatii obwodowej (PN) w trakcie leczenia indukcyjnego według stopnia toksyczności oraz konieczności przerwania leczenia z powodu PN.

Tabela 9

VDDx – winkrysztyna, doksorubicyna, dexametazon; VcDx – bortezomib, dexametazon; TDx – talidomida, dexametazon; VcTDx – bortezomib, talidomida, dexametazon.

Neuropatia obwodowa obejmuje: neuropatię obwodową, neuropatię ruchową obwodową, neuropatię czuciową obwodową oraz polineuropatię.

Chłoniak pierścieniasty.

Częstość wystąpień neuropatii obwodowej obserwowanych podczas badania stosowania bortezomibu w połączeniu z rytyksymabą, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonom przedstawiono w tabeli 10.

Częstość występowania neuropatii obwodowej (NO) w badaniu stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem pierścieniastym według stopnia toksyczności oraz konieczności przerwania leczenia z powodu NO.

Tabela 10

VcR-CAP – bortezomib, rytykuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizolon; R-CHOP – rytykuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykrystyna i prednizolon.

Neuropatia obwodowa obejmuje: obwodową neuropatię czuciową, neuropatię obwodową, obwodową neuropatię ruchową oraz obwodową neuropatię czuciowo-ruchową.

Pacjenci starsi z limfoma typu mantelowego

W grupie leczonej według schematu VcR-CAP u 42,9 % pacjentów wiek wynosił 65–74 lata, a u 10,4 % – ≥ 75 lat. Choć pacjenci w wieku ≥ 75 lat gorzej tolerowali leczenie obydwoma schematami, częstość występowania poważnych działań niepożądanych wynosiła 68 % w grupie VcR-CAP w porównaniu do 42 % w grupie R-CHOP.

Znane różnice w profilu bezpieczeństwa bortezomibu przy podawaniu dożylnym i podskórnie.

W badaniu fazy III u pacjentów, którym podawano bortezomib podskórnie, częstość występowania działań niepożądanych leczenia o nasileniu ≥ III stopnia była o 13 % niższa w porównaniu z pacjentami, którym podawano bortezomib dożylnie, a także o 5 % niższa była częstość przerw w leczeniu bortezomibem. Ogólna częstość występowania biegunki, bólu w dolnej części brzucha, bólu brzucha, stanów astenicznych, infekcji dróg oddechowych górnych oraz neuropatii obwodowych była o 12–15 % niższa w grupie podskórnej w porównaniu z grupą dożylną. Również częstość występowania neuropatii obwodowych ≥ III stopnia była niższa o 10 %, a częstość przerw w terapii z powodu neuropatii obwodowej niższa o 8 %.

U 6 % pacjentów wystąpiły reakcje w miejscu podania podskórnego, głównie zaczerwienienie. Objawy ustępowały średnio po 6 dniach, modyfikacja dawki była konieczna u 2 pacjentów.

U 2 pacjentów (1 %) wystąpiły poważne reakcje: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia.

Częstość zgonów podczas leczenia wynosiła 5 % w grupie podskórnej i 7 % w grupie dożylnej. Częstość zgonów z powodu progresji choroby wynosiła 18 % w grupie podskórnej i 9 % w grupie dożylnej.

Powtarzane leczenie pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego

W badaniu z zastosowaniem bortezomibu jako powtórnego leczenia, w którym wzięło udział 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, u których wcześniej zaobserwowano przynajmniej częściową odpowiedź na leczenie kombinowane zawierające bortezomib, większość działań niepożądanych wszystkich stopni nasilenia występujących u co najmniej 25 % pacjentów obejmowała: trombocytopenię (55 %), neuropatię (40 %), anemię (37 %), biegunkę (35 %) i zaparcie (28 %). Neuropatia obwodowa wszystkich stopni nasilenia oraz neuropatia obwodowa

≥ III stopnia obserwowano odpowiednio u 40 % i 8,5 % pacjentów.

Okres ważności. 36 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym, w miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Brak danych.

Stosować wyłącznie rozpuszczalniki wymienione w punkcie „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. 1 fiolka z proszkiem w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „PHARMIDEA”, Łotwa / Limited Liability Company „PHARMIDEA”, Latvia.

Miejsce produkcji i prowadzenia działalności.

ul. Rupnīcu 4, Olaine, rejon Olaine, LV-2114, Łotwa / 4 Rupnicu Str., Olaine, Olaine district, LV-2114, Latvia

Wnioskodawca. Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „ROKET-FARM”, Ukraina.

Adres wnioskodawcy.

Ukraina, 01103, miasto Kijów, ul. Michaiła Bojczuka 6, pokój 103.