ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БОРТЕЗОМИБ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ (BORTEZOMIB FOR INJECTION)

Состав:

действующее вещество: бортезомиб;

1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг;

вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета лиофилизированная масса или порошок в 10 мл прозрачном цилиндрическом стеклянном флаконе типа I USP, с двойной пробкой из бромбутиловой резины, закрытой алюминиевым колпачком 13 мм с полипропиленовым диском.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Другие противоопухолевые средства.

Код АТХ L01X G01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобную активность 26S протеасомы в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой крупный белковый комплекс, участвующий в расщеплении ключевых белков. Этот путь играет основную роль в регуляции оборота специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Ингибирование 26S протеасомы приводит к торможению протеолиза и каскаду реакций, в результате чего происходит апоптоз. Бортезомиб обладает высокой селективностью в отношении протеасомы. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не ингибирует ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее действует на протеасому, чем на ферменты. Кинетика ингибирования протеасомы была определена in vitro; бортезомиб диссоциировал от протеасомы с t½ 20 минут, что свидетельствует о обратимости ингибирования протеасомы бортезомибом. Подавляя протеасому, бортезомиб влияет на опухолевые клетки множеством путей, включая (но не ограничиваясь) изменение регуляторных белков, контролирующих клеточный цикл, и активацию фактора транскрипции NF-kB. Ингибирование протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микроокружением костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб обладает цитотоксическими свойствами в отношении многих типов раковых клеток, причем раковые клетки более чувствительны к индуцированному бортезомибом апоптозу, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб замедляет рост многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований in vitro, ex vivo и экспериментальных моделей на животных указывают на то, что бортезомиб усиливает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, страдающих остеолитической болезнью на поздней стадии и получавших бортезомиб.

Фармакокинетика

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови после первой дозы составляла 57 и 112 нг/мл соответственно. После введения последующих доз средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови находилась в диапазоне от 67 до 106 нг/мл при дозе 1,0 мг/м² и от 89 до 120 нг/мл при дозе 1,3 мг/м².

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения (AUClast) было эквивалентным для подкожного и внутривенного введения. Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного (223 нг/мл). Среднее геометрическое отношение AUClast составило 0,99, а 90 % доверительный интервал — 80,18–122,80 %.

Распределение. Средний объём распределения бортезомиба составляет от 1659 до 3294 литров при однократном или многократном введении доз 0,1 мг/м² или 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой. Это указывает на то, что бортезомиб значительно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба от 0,01 до 1,0 мкг/мл связывание препарата с белками крови составляет 82,9 %. Доля бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. In vitro бортезомиб метаболизируется в основном ферментами цитохрома Р450: CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Основным путём метаболизма является деборонирование с образованием двух деборонированных метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию с образованием других метаболитов. Деборонированные метаболиты бортезомиба неактивны как ингибиторы 26S протеасомы.

Выведение. Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Выведение бортезомиба происходит быстрее после введения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно и находился в диапазоне от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после введения последующих доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно.

Особые категории пациентов

Нарушения функции печени

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в фазе I исследований в течение первого цикла лечения у 61 пациента, преимущественно с солидными опухолями и различной степенью нарушения функции печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м².

Лёгкая степень нарушения функции печени не изменяла AUC бортезомиба по сравнению с нормальной функцией печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов со средней и тяжёлой степенью нарушения функции печени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушения функции почек. Фармакокинетические исследования проводились у пациентов с различной функцией почек, распределённых по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73 м², n=12), лёгкие нарушения (CrCL = 40–59 мл/мин/1,73 м², n=10), умеренные нарушения (CrCL = 20–39 мл/мин/1,73 м², n=9) и тяжёлые (CrCL < 20 мл/мин/1,73 м², n=3). В исследование также были включены пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа (n=8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7–1,3 мг/м² дважды в неделю. Воздействие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) было сопоставимым во всех группах.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определялись при его введении 2 раза в неделю внутривенными болюсными инъекциями в дозе 1,3 мг/м² у 104 пациентов в возрасте от 2 до 16 лет с острым лимфобластным лейкозом или острым миелоидным лейкозом. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, клиренс бортезомиба увеличивается с ростом площади поверхности тела. Среднее геометрическое значение (%CV) клиренса составляло 7,79 (25 %) л/ч/м², объём распределения в равновесном состоянии — 834 (39 %) л/м², период полувыведения — 100 (44 %) часов. После коррекции на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей, скорректированные на площадь поверхности тела, были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Клинические характеристики

Показания

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, получавших по меньшей мере одну линию терапии и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, либо у пациентов, не являющихся кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом у пациентов, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

При применении бортезомиба в комбинации с другими лекарственными средствами (см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний).

Особые меры безопасности

Общие предупреждения

Бортезомиб — это цитотоксическое лекарственное средство. Поэтому следует соблюдать осторожность при его приготовлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.

Необходимо строго соблюдать соответствующие методы асептики при обращении с бортезомибом, поскольку лекарственное средство не содержит консервантов.

Были зарегистрированы летальные случаи вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должно осуществляться только квалифицированным медицинским персоналом.

Для внутривенного введения перед применением содержимое флакона осторожно растворить в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая резиновую пробку с флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4–7. Приготовленный раствор следует визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не использовать.

Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона растворить в 1,4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая резиновую пробку с флакона. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4–7. Приготовленный раствор следует визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не использовать.

Процедура правильной утилизации. Только для одноразового применения. Неиспользованное лекарственное средство или остатки подлежат утилизации в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В исследованиях in vitro бортезомиб проявлял слабые свойства ингибитора изоферментов цитохрома Р450 — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительной роли CYP2D6 в метаболизме бортезомиба (7 %), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменений общего распределения лекарственного средства.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавшие влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 % (ДИ 90 % (1,032–1,772)). Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, получающих бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследования влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не выявили значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

В исследованиях влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов было выявлено снижение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В том же исследовании дексаметазон, слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетику бортезомиба на основании данных, полученных от 7 пациентов.

Исследования взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %. Такое увеличение AUC бортезомиба не является клинически значимым.

У пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства, с частотой «редко» и «часто» регистрировались случаи гипо- и гипергликемии. Пациентам, принимающим пероральные антидиабетические лекарственные средства, во время лечения бортезомибом необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения

Если бортезомиб применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов. При применении талидомида особое внимание следует уделить диагностике беременности и методам контрацепции.

Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Препарат Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Желудочно-кишечная токсичность. Лечение бортезомибом может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, рвоту и запор, что является очень распространённым явлением при лечении препаратом. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечастая), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.

Гематологическая токсичность. Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В ходе исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующим множественным миеломом и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (режим лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не леченной мантийноклеточной лимфомой одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем наименьшее измеренное количество тромбоцитов составляло около 40 % от исходного уровня в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии пациентам с множественным миеломом и 50 % — в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессирующим миеломом тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов до лечения: при исходном уровне тромбоцитов < 75 000/мкл у 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов было ≤ 25 000/мкл в ходе исследований, включая 14 % с уровнем < 10 000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75 000/мкл только у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25 000/мкл.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ III степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений не менее III степени тяжести была схожей в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5 % пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой бортезомиба. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до < 25 000/мкл при монотерапии или до ≤ 30 000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднисоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения бортезомибом, особенно при умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторах риска кровотечений.

Во время терапии бортезомибом необходимо часто проводить общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. В ходе исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, их следует контролировать на наличие симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Реактивация вируса Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, получающим лечение бортезомибом. В ходе III фазы исследований с участием пациентов с ранее не леченным множественным миеломом общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднисон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднисон (4 %).

Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7 % в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать на наличие клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики. Для получения дополнительной информации необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению препарата ритуксимаб.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вирусом Джона Каннингема, вызывающей ПМЛ со смертельным исходом у пациентов, получавших лечение бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, ранее получали иммуносупрессивную терапию или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов на наличие новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При подозрении на ПМЛ следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует прекратить.

Периферическая нейропатия. Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжёлой моторной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума в пятом цикле лечения бортезомибом.

Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов для выявления симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, нейропатическая боль или слабость.

В ходе III фазы исследования, в котором сравнивали внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и у 16 % пациентов в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологическое обследование; может потребоваться коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.

Следует вести регулярное наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также проводить неврологическое обследование пациентов, получающих бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Помимо периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и её влиянии на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе наблюдались нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной / ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (вводится внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии до лечения препаратом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего числа пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая / постуральная гипотензия не была чётко связана с болюсной инфузией бортезомиба. Механизм развития ортостатической гипотензии неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с бортезомибом, бортезомиб может ухудшать основное состояние, в частности усиливать диабетическую или амилоидную нейропатию. Необходимо с осторожностью проводить терапию для пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные лекарственные средства, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных лекарственных средств. Пациентам необходимо обращаться к врачу при возникновении головокружения, ощущения головокружения или потери сознания.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES). Сообщалось о случаях заболевания PRES у пациентов, получающих лечение препаратом. PRES является редким обратимым неврологическим расстройством, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза необходимо проводить сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение бортезомибом необходимо прекратить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба наблюдалось возникновение или усиление уже существующей острой застойной сердечной недостаточности и/или уменьшение фракции выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациенты с факторами риска или с заболеванием сердца должны находиться под медицинским наблюдением.

Исследования ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушения функции лёгких. Наблюдались отдельные случаи острых диффузных инфильтративных лёгочных заболеваний неизвестной этиологии, такие как пневмонит, лёгочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии лёгких и сравнения в случае потенциального нарушения функций лёгких, вызванного лечением. При возникновении новых или усиления уже существующих лёгочных симптомов (например, кашель, одышка) необходимо провести быструю диагностическую оценку и соответствующее лечение пациента. Необходимо взвесить преимущества / риски дальнейшего лечения бортезомибом.

Специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м² в сутки) непрерывной инфузией в течение 24 часов не рекомендуется.

В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивной острой миелоидной лейкемии, умерли от СОДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушения функции почек. У пациентов с множественным миеломом часто наблюдаются нарушения функций почек. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов.

Нарушения функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функций печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.

Реакции со стороны печени. Известны редкие случаи проявлений острой печеночной недостаточности у пациентов, которым одновременно с бортезомибом назначали несколько лекарственных средств, и у пациентов с серьёзными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. Поскольку бортезомиб является цитотоксическим агентом, способным быстро уничтожать опухолевые плазматические клетки, существует вероятность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. За состоянием таких пациентов необходимо тщательно наблюдать, принимать необходимые меры.

Предупреждения о совместном применении других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача при сочетании бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при сочетании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C9.

Перед началом лечения препаратом следует скорректировать функции печени в случае их нарушения и соблюдать осторожность при лечении пациентов, принимающих пероральные гипогликемические средства.

Потенциальные иммунокомплекс-опосредованные реакции. Иммунокомплекс-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпаниями и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьёзных реакций.

Этот лекарственный препарат содержит маннит, поэтому может оказывать мягкое послабляющее действие.

Применение в период беременности или кормления грудью

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность

Нет клинических данных о применении бортезомиба у беременных. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены. Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяют в период беременности или если беременность наступает в ходе лечения бортезомибом, пациент должен быть информирован о потенциальном вредном воздействии на плод.

Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжёлые врождённые пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, получающим бортезомиб в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией см. инструкцию по медицинскому применению талидомида.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, но с целью предотвращения развития тяжёлых нежелательных эффектов у ребёнка следует прекратить кормление грудью во время лечения бортезомибом.

Фертильность

Исследования фертильности при применении бортезомиба не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с усталостью, часто — головокружением, ортостатической / постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто — потерей сознания. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями, хотя бортезомиб может применяться специалистом в области здравоохранения, имеющим опыт использования противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получавшие не менее одной линии терапии)

Монотерапия

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й день) 21-дневного цикла лечения. Этот трехнедельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но без полной ремиссии, рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению применения лекарственного средства Бортезомиб в качестве монотерапии

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, уменьшенной на 25 % (дозу 1,3 мг/м² уменьшить до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² уменьшить до 0,7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или вновь проявляются при применении сниженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия

При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу лекарственного средства следует изменить (см. Таблицу 1). Пациентам с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 1

Рекомендуемая* коррекция дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатии

Тяжесть нейропатии	Изменение дозы и частоты введения
I степень (бессимптомная; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций	Доза и режим введения не требуют коррекции
I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)**	Снизить дозу до 1 мг/м² или изменить режим лечения бортезомибом до 1,3 мг/м² 1 раз в неделю
II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)***	Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0,7 мг/м² 1 раз в неделю
IV степень (последствия, угрожающие жизни; требуется немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия	Отменить применение бортезомиба

* На основании изменений дозировок на фазах II и III исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде. Классификация на основании общих критериев токсичности NCI CTCAE v 4.0.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном, распоряжение деньгами и т.д.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, не постельный режим и т.д.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин применять в дозе 30 мг/м² на 4-й день цикла лечения бортезомибом путем одногородней внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии при условии, что заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение как минимум 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока оно переносится и наблюдается ответ на терапию.

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применять перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомибом.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырёх циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырёх дополнительных циклов. Для дополнительной информации по дексаметазону см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой

См. рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии, приведённые выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не являющихся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мельфаланом и преднизоном

Бортезомиб необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мельфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1–4 бортезомиб вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5–9 бортезомиб вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Мельфалан и преднизон применять перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й дни первой недели каждого цикла.

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мельфаланом и преднизоном

Таблица 2

Бортезомиб 2 раза в неделю (1-4 циклы)
Неделя	1								2				3	4		5			6
Бортезомиб (1,3 мг/м2)	1 день	--		--		4 день			8 день		11 день		Перерыв	22 день	25 день	29 день		32 день	Перерыв
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1 день	2 день		3 день			4 день		--		--		Перерыв	--	--	--		--	Перерыв
Бортезомиб 1 раз в неделю (5-9 циклы)
Неделя	1									2		3		4			5		6
Бортезомиб (1,3 мг/м2)	1 день		--		--			--		8 день		Перерыв		22 день			29 день		Перерыв
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1 день		2 день		3 день			4 день		--		Перерыв		--			--		Перерыв

M − мелфалан, P − преднизон.

Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×10⁹/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×10⁹/л,
негематологическая токсичность должна вернуться к степени 1 или исходному уровню.

Коррекция дозы при последующих циклах терапии бортезомибом в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Таблица 3

Токсичность	Изменение дозы или прекращение лечения
Гематологическая токсичность в ходе цикла: если в предыдущем цикле развилась продолжительная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, либо тромбоцитопения с кровотечением	Рассмотреть возможность уменьшения дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле
если количество тромбоцитов ≤ 30×10⁹/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75×10⁹/л в день введения бортезомиба (кроме первого дня)	Отложить введение дозы бортезомиба
если пропущено несколько доз бортезомиба в цикле (≥ 3 дозы при введении два раза в неделю или ≥ 2 дозы при введении один раз в неделю)	Дозу бортезомиба следует уменьшить на один уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)
Негематологическая токсичность ≥ III степени	Лечение препаратом следует отложить до уменьшения выраженности симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. Затем бортезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на один уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). При бортезомиб-зависимой невралгической боли и/или периферической нейропатии следует приостановить и/или изменить дозу бортезомиба в соответствии с таблицей 1.

Для дополнительной информации по мелфалану и преднизону см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые являются кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12–28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Талидомид применять перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14-й дни цикла; при хорошей переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15–28-й дни цикла; далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с частичной или полной реакцией на лечение рекомендуется пройти дополнительно 2 цикла терапии.

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении
с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с нелеченной множественной миеломой,
которые являются кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток

Таблица 4

Бортезомиб+ Dx	Циклы 1-4
	Неделя	1		2		3
	Бортезомиб (1,3 мг/м2)	День 1, 4		День 8, 11		Перерыв
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4		День 8, 9, 10, 11		-
Бортезомиб + Dx+Т	Цикл 1
	Неделя	1	2		3		4
	Бортезомиб (1,3 мг/м2)	День 1, 4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (50 мг)	Ежедневно	Ежедневно		-		-
	Т (100 мг)а	-	-		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-
	Циклы 2-4b
	Бортезомиб (1,3 мг/м2)	День 1,4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (200 мг)а	Ежедневно	Ежедневно		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-

Dx — дексаметазон; Т — талидомид.

а Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

b Пациентам, у которых отмечается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести до

6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов, являющихся кандидатами на трансплантацию

Для коррекции дозы при развитии нейропатий см. рекомендации по коррекции дозы при применении бортезомиба в качестве монотерапии.

При необходимости применения бортезомиба в комбинации с другими цитостатическими препаратами информацию по коррекции дозы этих лекарственных средств при развитии токсичности смотрите в инструкциях по применению соответствующих препаратов.

Нелеченная лимфома из клеток мантийной зоны

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (режим VcR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомиба — 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим
10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.
Применять
6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение впервые был продемонстрирован в течение 6-го цикла, рекомендуется провести дополнительно 2 цикла терапии.

Лекарственные средства, применяемые внутривенными инфузиями в первый день каждого трехнедельного цикла лечения бортезомибом: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид — 750 мг/м², доксорубицин — 50 мг/м².

Преднисон применять перорально в дозе 100 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения бортезомибом.

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов с нелеченой лимфомой из клеток мантийной зоны

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно быть ≥ 100 000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл,
количество тромбоцитов должно быть ≥ 75 000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезёнки,
уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл,
негематологическая токсичность должна вернуться к степени I или исходному уровню.

Необходимо приостановить лечение бортезомибом при появлении любой негематологической токсичности

≥ степени III (кроме нейропатии), связанной с применением препарата, или гематологической токсичности ≥ степени III. Рекомендации по коррекции доз смотрите в Таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченой лимфомой из клеток мантийной зоны

Таблица 5

Токсичность	Изменение дозы или приостановление лечения
Гематологическая токсичность
Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл	Следует приостановить лечение бортезомибом на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение бортезомиба. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл), лечение бортезомибом можно возобновить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²).
Если количество тромбоцитов составляет ˂ 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет ˂ 750 кл/мкл в день применения бортезомиба (за исключением первого дня каждого цикла лечения)	Отложить введение дозы бортезомиба
Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением бортезомиба	Лечение бортезомибом следует приостановить до облегчения симптомов до II степени тяжести или лучше. Затем бортезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). При бортезомиб-зависимой невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1.

Если бортезомиб применяется в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств в отношении информации о коррекции доз этих средств при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозной химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, не проводилось. Поэтому нельзя дать рекомендаций относительно коррекции дозы для этой группы пациентов.

В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченой мантийноклеточной лимфомой возрастной диапазон 42,9 % пациентов составлял 65–74 года и 10,4 % — ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте 75 лет и старше хуже переносили лечение в обеих группах (режимы VcR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушениями функций печени

Пациентам с легкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени следует начинать лечение бортезомибом с дозы 0,7 мг/м² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м² или уменьшением дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости лекарственного средства пациентом.

Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба пациентам с нарушениями функции печени

Таблица 6

Степень нарушения функций печени*	Уровень билирубина	Уровни АСТ	Коррекция начальной дозы
Легкая	≤ 1,0 х ВГН	> ВГН	Не требуется
Легкая	> 1,0х – 1,5х ВГН	Любые	Не требуется
Умеренная	> 1,5х – 3х ВГН	Любые	Снижение дозы бортезомиба до 0,7 мг/м² в первом цикле лечения. Дальнейшее увеличение дозы до 1,0 мг/м² или снижение дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости лекарственного средства.
Тяжелая	> 3х ВГН	Любые

АСТ – аспартатаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы.

* На основании классификации Рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (лёгкая, умеренная и тяжёлая).

Пациенты с нарушениями функции почек

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность лёгкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м²), поэтому коррекция дозы не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжёлая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1,73 м²). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения

Бортезомиб применять путём внутривенного или подкожного введения. Случайные внутритечные введения препарата приводили к летальному исходу.

Внутривенно

Раствор непосредственно после приготовления вводить в виде 3–5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между введением последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Подкожно

Раствор непосредственно после приготовления вводить подкожно путём инъекции под углом 45–90°, выбирая участки на бедрах (левом или правом) или животе (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата.

Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор бортезомиба с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или внутривенно.

Дети

Безопасность и эффективность применения бортезомиба у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Доступных в настоящее время данных недостаточно для определения рекомендаций по дозировке у детей.

Передозировка

У пациентов превышение рекомендованной дозы более чем в два раза сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные и/или инотропные препараты) и температуру тела.

Побочные реакции

Среди тяжелых побочных реакций при лечении бортезомибом редко сообщалось о остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных заболеваниях и редко — о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями при лечении бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Множественная миелома

Побочные реакции, приведённые в таблице 7, считаются связанными с применением бортезомиба. Эти побочные реакции основаны на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых
3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м². Всего бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы у 3974 пациентов.

Побочные реакции сгруппированы по органам и системам и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания тяжести проявлений. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговый период.

Таблица 7

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Часто	Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с осложнениями со стороны глаз), пневмония, простой герпес, грибковая инфекция*
	Нечасто	Инфекции, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, сепсис (включая септический шок), бронхопневмония, герпетическая инфекция, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи, ушные инфекции, стафилококковая инфекция, зубная инфекция
	Редко	Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости
Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы)	Редко	Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, рак почки, опухолевый рост, микозная миелома, доброкачественное новообразование*
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения, нейтропения, анемия*
	Часто	Лейкопения, лимфопения
	Нечасто	Панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия#
	Редко	Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромботическая микроангиопатия (включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру), другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Ангионевротический отёк#, гиперчувствительность*
Со стороны иммунной системы	Редко	Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплекс-опосредованные реакции III типа
Со стороны эндокринной системы	Нечасто	Синдром Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона
Со стороны эндокринной системы	Редко	Гипотиреоз
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, нарушение уровня глюкозы в крови, гипокальциемия, нарушение уровня ферментов*
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациентаª, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, нарушение уровня мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости
	Редко	Гипермагниемия, ацидоз, нарушение электролитного баланса, гиперволемия, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя
Со стороны психики	Часто	Расстройства настроения, тревожное расстройство, нарушения сна*
	Нечасто	Психическое расстройство, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбуждение
	Редко	Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо
Со стороны нервной системы	Очень часто	Невропатии, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия*
	Часто	Моторная нейропатия, потеря сознания (в т.ч. синкопе), головокружение, дисгевзия, летаргия, головная боль
	Нечасто	Тремор, сенсомоторная периферическая нейропатия, дискенезия, нарушение координации и равновесия, потеря памяти (без деменции), энцефалопатия, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства, постгерпетическая невралгия, расстройства речи, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушения внимания, нарушение рефлексов*, паросмия
	Редко	Кровоизлияние в мозг, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное), отёк мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушение вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва, паралич, парез*, пресинкопе, синдром поражения ствола мозга, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена-Барре, демиелинизирующая полинейропатия
Со стороны органов зрения	Часто	Отёк глаз, нарушение зрения, конъюнктивит*
	Нечасто	Кровотечения в глазах, инфекции век, воспаление глаз, халязион, блефарит, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз*, боль в глазах, повышенное слезотечение, выделения из глаз
	Редко	Повреждение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретённый дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, нейропатия зрительного нерва#, различные степени ухудшения зрения (до слепоты)
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Вертиго*
	Нечасто	Дизакузия (в т.ч. шум в ушах), снижение слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах
	Редко	Кровотечение из уха, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха
Со стороны сердца	Нечасто	Тампонада сердца#, кардиопульмональный шок, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия, дисфункция желудочков, брадикардия
Со стороны сердца	Редко	Трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, нарушения клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипотензия, ортостатическая гипотензия, гипертензия
	Нечасто	Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в т. ч. парафренальная), нарушение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (включая глазную)
	Редко	Эмболия периферических сосудов, лимфатический отёк, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность
Со стороны дыхательной системы	Часто	Одышка, носовое кровотечение, инфекции нижних / верхних дыхательных путей, кашель*
	Нечасто	Легочная эмболия, плевральный выпот, отёк лёгких (включая острый), лёгочное внутриальвеолярное кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание лёгких, гипоксемия, ухудшение проходимости дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание
	Редко	Недостаточность лёгких, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс лёгкого, лёгочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция лёгких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз лёгких, бронхиальные расстройства, гипокапния, интерстициальное заболевание лёгких, инфильтрация лёгких, ощущение сдавления в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, синдром кашля верхних дыхательных путей
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота, диарея, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек), диспепсия, стоматит, вздутие живота, боль в ротоглотке, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки), заболевания полости рта*, метеоризм
	Нечасто	Панкреатит (в т. ч. хронический), рвота кровью, отёк губ, непроходимость желудочно-кишечного тракта (в т. ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус), дискомфорт в животе, язвы в полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т. ч. вызванный Clostridiumdifficile), ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта, дисфагия, синдром раздражённого кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, налёт на языке, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, заболевания слюнных желёз*
	Редко	Острый панкреатит, перитонит, отёк языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекома, желудочно-кишечные язвы и перфорации, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные дефекации
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Нарушение уровней печеночных ферментов*
	Нечасто	Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства печени), гепатит*, холестаз
	Редко	Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, желчнокаменная болезнь
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Высыпания, зуд, эритема, сухость кожи
	Нечасто	Многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические высыпания, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит, заболевания волос, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, уплотнение кожи, псориаз, гипергидроз, ночное потоотделение, пролежни#, акне, пузыри, нарушение пигментации кожи
	Редко	Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индуратация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Очень часто	Боль в мышцах и костях*
	Часто	Судороги мышц*, боль в конечностях, мышечная слабость
	Нечасто	Подёргивания мышц, отёк суставов, артрит, скованность суставов, миопатии, ощущение тяжести
	Редко	Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, свищ, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаления мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Почечная недостаточность*
	Нечасто	Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушения мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия
	Редко	Раздражение мочевого пузыря
Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз	Нечасто	Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция
Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз	Редко	Расстройства яичек*, простатит, расстройства молочных желёз у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы
Врождённые, семейные и генетические расстройства	Редко	Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Лихорадка*, утомление, астения
	Часто	Отёки (в т. ч. периферические), озноб, боль, жар
	Нечасто	Нарушение общего физического состояния, отёк лица, реакции в месте инъекции, заболевания слизистых оболочек, боль в грудной клетке, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения, связанные с установкой катетера, ощущение жажды, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела, боль, связанная с инъекцией*
	Редко	Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения, грыжа (в т. ч. пищеводная), ухудшение заживления, воспаление, флебит в месте инъекции, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела
Изменения лабораторных показателей	Часто	Снижение массы тела
	Нечасто	Гипербилирубинемия, отклонение уровня белков от нормы, увеличение массы тела, отклонение в анализе крови*, повышение уровня С-реактивного белка
	Редко	Отклонение от нормы газов крови, отклонение на электрокардиограмме (в т. ч. удлинение интервала QT), отклонение от нормы международного нормализованного отношения, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, выявление вирусов в серологических реакциях, отклонение в анализе мочи*
Процедурные осложнения	Нечасто	Падение, спутанность сознания
Процедурные осложнения	Редко	Трансфузионные реакции, переломы, дрожь, повреждение лица, повреждение суставов, ожоги, разрыв кожи, процедурная боль, радиационные поражения
Хирургические и медицинские процедуры	Редко	Активация макрофагов

* Группирование более одного термина MedDRA.

Из постмаркетинговых источников.

ª Ухудшение состояния пациента – общий термин, определяемый как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома

Профиль безопасности применения бортезомиба 240 пациентам с мантийноклеточной лимфомой, получавшим бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (VcR-CAP), и 242 пациентам, получавшим ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднисон (R-CHOP), был в целом схож с профилем безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (˂ 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, лихорадки, пневмонии, стоматита и заболеваний волос более чем на 5 % по сравнению с применением у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, с такой же или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, которые возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в группе лечения по схеме VcR-CAP и, по оценке исследователей, возможно или вероятно связанные с бортезомибом, на основании опыта применения при исследованиях у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции сгруппированы по органам и системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения проявлений.

Таблица 8

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмония*
	Часто	Сепсис (включая септический шок), опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с осложнениями со стороны глаз), герпесвирусная инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних/нижних дыхательных путей, грибковая инфекция, простой герпес
	Редко	Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения*
Со стороны крови и лимфатической системы	Редко	Панцитопения*
Со стороны иммунной системы	Часто	Повышенная чувствительность*
Со стороны иммунной системы	Редко	Анафилактическая реакция
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Гипокалиемия, нарушение уровня глюкозы в крови, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости
	Редко	Синдром лизиса опухоли
Со стороны психики	Часто	Нарушения сна*
Со стороны нервной системы	Очень часто	Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия
	Часто	Нейропатии, двигательная нейропатия, потеря сознания (в т.ч. синкопе), энцефалопатия, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение, дисгевзия*, вегетативная нейропатия
	Редко	Нарушения вегетативной нервной системы
Со стороны органов зрения	Часто	Нарушение зрения*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Дизакузия (в т.ч. тиннит)*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Редко	Вертиго*, снижение слуха (до глухоты)
Со стороны сердца	Часто	Фибрилляция сердца (в т.ч. предсердий), аритмия, сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков), ишемия миокарда, дисфункция желудочков*
Со стороны сердца	Редко	Сердечно-сосудистые расстройства (в т.ч. кардиогенный шок)
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипертензия, гипотензия, ортостатическая гипотензия
Со стороны дыхательной системы	Часто	Одышка, кашель, икота
Со стороны дыхательной системы	Редко	Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота, диарея, стоматит*, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек), вздутие живота, диспепсия, боль в области ротоглотки, гастрит, язвы полости рта, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная и боль в области селезенки), заболевания полости рта*
	Редко	Колит (в т.ч. вызванный Clostridiumdifficile)*
Со стороны печеночной и билиарной системы	Часто	Гепатотоксичность (в т.ч. нарушения функции печени)
Со стороны печеночной и билиарной системы	Редко	Печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Заболевания волос*
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Зуд, дерматит, сыпь*
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Часто	Мышечные спазмы, боль в мышцах и костях, боль в конечностях
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Инфекции мочевыводящих путей*
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Лихорадка*, утомление, астения
Общие осложнения и реакции в месте введения	Часто	Отеки (в т.ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции, жар
Изменения лабораторных показателей	Часто	Гипербилирубинемия, отклонение уровня белков от нормы, снижение массы тела, увеличение массы тела

* Группировка более одного термина MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома

Противовирусную профилактику проводили у 26 % пациентов, получавших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3 % пациентов, получавших противовирусные средства.

Лимфома мантийной зоны

Противовирусную профилактику проводили у 57 % пациентов, получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Лимфома мантийной зоны

Сообщали о случаях инфицирования гепатитом В со смертельным исходом у 0,8 % пациентов (n=2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4 % пациентов (n=1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была схожей в обеих группах лечения (0,8 % в группе VcR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия при комбинированной терапии

Множественная миелома

В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли в качестве индукционной терапии в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном-таллидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. Таблицу 9).

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционной терапии
по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН

Таблица 9

Показатели периферической нейропатии	IFM-2005-01		MMY-3010
Показатели периферической нейропатии	VDDx (N=239)	VcDx (N=239)	TDx (N=126)	VcTDx (N=130)
Частота ПН (%)
Все степени ПН	3	15	12	45
≥ II степени ПН	1	10	2	31
≥ III степени ПН	<1	5	0	5
Прерывание лечения из-за ПН (%)	<1	2	1	5

VDDx – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx – бортезомиб, дексаметазон; TDx – талидомид, дексаметазон; VcTDx – бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантлеклеточная лимфома

Частота случаев периферической нейропатии, наблюдавшихся во время исследования применения бортезомиба в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, приведена в таблице 10.

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба у пациентов с мантлеклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН

Таблица 10

Показатели периферической нейропатии	VcR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Частота ПН (%)
Все степени ПН	30	29
≥ II степени ПН	18	9
≥ III степени ПН	8	4
Прерывание лечения из-за ПН (%)	2	˂1

VcR-CAP – бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднисон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с mantle-клеточной лимфомой

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 года, а 10,4 % – ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте 75 лет и старше хуже переносили применение обеих схем лечения, частота серьезных побочных реакций составляла 68 % в группе VcR-CAP по сравнению с 48 % в группе R-CHOP.

Известные различия профиля безопасности бортезомиба при внутривенном и подкожном применении

В ходе исследования III фазы у пациентов, которым бортезомиб вводили подкожно, частота побочных реакций III степени токсичности или выше, связанных с лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым бортезомиб вводили внутривенно, а частота прерывания лечения бортезомибом была ниже на 5 %. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, боли в животе, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12–15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже на 10 %, а частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии — на 8 %.

У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, коррекция дозы потребовалась 2 пациентам. У двух пациентов (1 %) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота летальных исходов в ходе лечения составляла 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота смертей от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие по меньшей мере у 25 % пациентов, преимущественно включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдалась у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. МСН Лабораторис Прайвет Лимитед, Индия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Формулейшнз Дивижн, Юнит-ІІ, Севей № 1277 и с 1319 по 1324, Нандигама (Вилледж), Нандигама (Мандал), Рангаредди Дистрикт, Телангана, 509228, Индия.

Бортеозомиб для инъекций