Bortezomib do wstrzykiwań
Ukraina
Spis treści
INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU BORTYZOMIB DO WSTRZYKIWAŃ (BORTEZOMIB FOR INJECTION)
Skład:
substancja czynna: bortezomib;
1 fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu;
substancja pomocnicza: manitol (E 421).
Postać leku. Liofilizat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.
Główne właściwości fizykochemiczne: biała lub prawie biała masa liofilizowana lub proszek w fiolce o pojemności 10 ml wykonanej z przezroczystego cylindrycznego szkła typu I USP, zamykanej 13 mm dwuotworową butylową korkową zaślepką, uszczelnioną 13 mm aluminiową pokrywką z polipropylenowym dyskiem.
Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Inne leki przeciwnowotworowe.
Kod ATC L01XG01.
Właściwości farmakologiczne
Farmakodynamika
Mechanizm działania. Bortezomib jest inhibitorem proteasomu, który hamuje działanie proteasomu 26S o charakterze chymotrypsynopodobnym w komórkach ssaków. Proteasom 26S to duży kompleks białkowy uczestniczący w rozkładzie kluczowych białek. Ten szlak odgrywa podstawową rolę w regulacji obrotu określonych białek, dzięki czemu utrzymuje homeostazę wewnątrz komórki. Hamowanie proteasomu 26S prowadzi do zahamowania proteolizy oraz kaskady reakcji, które kończą się apoptozą. Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec proteasomu. W stężeniu 10 μM bortezomib nie hamuje żadnego z dużej liczby przetestowanych receptorów i proteaz i jest ponad 1500 razy bardziej selektywny wobec proteasomu niż wobec enzymów. Kinetykę hamowania proteasomu bortezomibem określono in vitro; bortezomib odłączał się od proteasomu z okresem półrozpadu (t½) wynoszącym 20 minut, co wskazuje, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Bortezomib, powodując hamowanie proteasomu, wpływa na komórki nowotworowe na wiele sposobów, w tym (ale nie ograniczając się do) modyfikację białek regulacyjnych kontrolujących cykl komórkowy oraz aktywację czynnika jądrowego NF-kB. Hamowanie proteasomu prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. NF-kB to czynnik transkrypcyjny, którego aktywacja jest niezbędna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, w tym wzrostu i przeżycia komórek, angiogenezy, interakcji komórka-komórka oraz przerzutów. W przypadku szpiczaka bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczakowych do interakcji z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego.
Badania wykazały, że bortezomib wykazuje właściwości cytotoksyczne wobec wielu typów komórek nowotworowych i że komórki nowotworowe są bardziej skłonne do apoptozy wywołanej bortezomibem niż komórki normalne. In vivo bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu wielu ludzkich nowotworów eksperymentalnych, w tym szpiczaka plazmocytowego.
Dane z badań wpływu bortezomibu in vitro, ex vivo oraz modeli zwierzęcych wskazują, że zwiększa on różnicowanie i aktywność osteoblastów oraz hamuje funkcję osteoklastów. Te efekty obserwowano u pacjentów z szpiczakiem plazmocytowym, którzy jednocześnie chorowali na zaawansowaną chorobę osteolityczną i otrzymywali bortezomib.
Farmakokinetyka
Wchłanianie. Po dożylnej iniekcji bolusowej dawek 1,0 mg/m² oraz 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem plazmocytowym i klirensie kreatyniny powyżej 50 ml/min średni maksymalny poziom stężenia bortezomibu w osoczu po pierwszej dawce wynosił odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po podaniu kolejnych dawek średni maksymalny poziom stężenia bortezomibu w osoczu krwi wynosił od 67 do 106 ng/ml przy dawce 1,0 mg/m² oraz od 89 do 120 ng/ml przy dawce 1,3 mg/m².
Po dożylnej iniekcji bolusowej lub podskórnej iniekcji w dawce 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem plazmocytowym całkowity wpływ systemowy po podaniu powtarzanych dawek (AUClast) był równoważny dla podania podskórnego i dożylnego. Cmax po podaniu podskórnym (20,4 ng/ml) była niższa niż po podaniu dożylnej (223 ng/ml). Średnie geometryczne stosunku AUClast wyniosło 0,99, a 90% przedział ufności wyniósł 80,18–122,80%.
Rozkład. Średni objętość rozkładu bortezomibu wynosił od 1659 do 3294 litrów po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu dawek 0,1 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem plazmocytowym. Wskazuje to na znaczne rozprzestrzenienie bortezomibu w tkankach obwodowych. Przy stężeniach bortezomibu w zakresie 0,01–1,0 μg/ml wiązanie leku z białkami krwi wynosiło 82,9%. Frakcja bortezomibu związanej z białkami osocza krwi nie zależała od stężenia.
Metabolizm. In vitro bortezomib jest metabolizowany głównie przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 oraz 1A2. Główną drogą metabolizmu jest deboronacja do dwóch metabolitów deboronowanych, które następnie podlegają hydroksylacji do innych metabolitów. Metabolity deboronowane bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.
Eliminacja. Średni okres półtrwania (T1/2) bortezomibu po wielokrotnym podawaniu wynosi od 40 do 193 godzin. Bortezomib jest usuwany szybciej po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi dawkami. Średni całkowity klirens wynosił odpowiednio 102 i 112 l/h po pierwszej dawce 1,0 mg/m² oraz 1,3 mg/m², a po kolejnych dawkach 1,0 mg/m² oraz 1,3 mg/m² wynosił odpowiednio od 15 do 32 l/h oraz od 18 do 32 l/h.
Osoby z określonymi cechami
Naruszenia funkcji wątroby
Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu fazy I w pierwszym cyklu leczenia u 61 pacjentów, głównie z nowotworami litymi, z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby; dawki bortezomibu wahały się od 0,5 do 1,3 mg/m².
Lekki stopień zaburzeń funkcji wątroby nie zmieniał AUC bortezomibu w porównaniu z AUC przy prawidłowej funkcji wątroby. Średnie wartości AUC bortezomibu wzrastały o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U tych pacjentów zaleca się dostosowanie dawki oraz staranne monitorowanie w trakcie leczenia.
Naruszenia funkcji nerek. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u pacjentów z różnym stopniem funkcji nerek, podzielonych według klirensu kreatyniny (CrCL) na następujące grupy: norma (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n=12), lekkie zaburzenia (CrCL = 40–59 ml/min/1,73m², n=10), umiarkowane zaburzenia (CrCL = 20–39 ml/min/1,73m², n=9) oraz ciężkie (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n=3). Do badania włączono również pacjentów poddawanych dializie, którzy otrzymywali dawkę po dializie (n=8). Pacjentom podawano dożylne dawki bortezomibu w dawkach 0,7–1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Działanie bortezomibu (standardyzowana dawka AUC oraz Cmax) było porównywalne we wszystkich grupach.
Wiek. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu określono po podawaniu bortezomibu 2 razy w tygodniu w postaci dożylnych iniekcji bolusowych w dawce 1,3 mg/m² u 104 dzieci (2–16 lat) z ostrym białaczem limfoblastycznym lub ostrą białaczką szpikową. Zgodnie z danymi analizy farmakokinetyki populacyjnej, wartości klirensu bortezomibu wzrastały wraz ze zwiększaniem powierzchni ciała. Średnie geometryczne (%CV) klirensu wyniosło 7,79 (25%) l/h/m², objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) l/m², a okres półtrwania – 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu pod względem powierzchni ciała inne dane demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały klinicznie istotnego wpływu na wartość klirensu bortezomibu. Wartości klirensu bortezomibu u dzieci po skorygowaniu pod względem powierzchni ciała były porównywalne z wartościami u dorosłych.
Charakterystyka kliniczna
Wskazania
Leczenie szpiczaka mnogiego w ramach terapii skojarzonej z meloflanem i prednizonem u pacjentów wcześniej nieleczonych i u których nie można przeprowadzić wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (terapia pierwszej linii).
Leczenie postępującego szpiczaka mnogiego w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej z pegylowanym doksorubicyną liposomalną lub dexametazonem u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię leczenia oraz przeszczep komórek macierzystych lub u których nie wskazano przeszczepu (terapia drugiej linii).
Leczenie szpiczaka mnogiego w ramach terapii skojarzonej z dexametazonem lub dexametazonem i talidomidem u pacjentów wcześniej nieleczonych i u których wskazano wysokodawkową chemioterapię z przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (terapia indukcyjna).
Leczenie limfomę pierścieniastą w ramach terapii skojarzonej z rytymiksybabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem u pacjentów wcześniej nieleczonych i u których nie wskazano przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego.
Przeciwwskazania
Podwyższona wrażliwość na bortezomib, bor lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
Ostre, rozlane schorzenia płucne i osierdziowe o charakterze infiltacyjnym.
W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi lekami (patrz instrukcje do stosowania tych leków w celu uzyskania dodatkowych przeciwwskazań).
Środki ostrożności
Ogólne ostrzeżenia
Bortezomib do wstrzykiwań to lek cytotoksyczny. Należy zachować ostrożność podczas jego przygotowywania i stosowania. Zaleca się stosowanie rękawic i odzieży ochronnej w celu zapobiegania kontaktowi z skórą.
Należy ściśle przestrzegać odpowiednich metod aseptyki podczas pracy z bortezomibem, ponieważ lek nie zawiera środków konserwujących.
Zanotowano przypadki śmiertelne spowodowane przypadkowym wstrzyknięciem do przestrzeni podpajęczynówkowej leku bortezomib. Bortezomib należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie. NIE STOSOWAĆ BORTEZOMIBU DO WSTRZYKIWANIA DO PRZESTRZENI PODPAJĘCZYNÓWKOWEJ.
Instrukcja przygotowania roztworu. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.
Do wstrzykiwania dożylnego zawartość fiolki należy ostrożnie rozpuścić w 3,5 ml 0,9 % roztworu natrium chloridum do wstrzykiwań za pomocą strzykawki odpowiedniego rozmiaru, nie zdejmując gumowego korka z fiolki. Rozpuszczenie proszku liofilizowanego następuje w ciągu mniej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór powinien być klarowny i bezbarwny, o pH 4–7. Przygotowany roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem braku cząsteczek i bezbarwności przed zastosowaniem. Jeśli obecne są cząsteczki lub zmienił się kolor, roztwór nie powinien być stosowany.
Do wstrzykiwania podskórnej zawartość każdej fiolki należy rozpuścić w 1,4 ml 0,9 % roztworu natrium chloridum do wstrzykiwań za pomocą strzykawki odpowiedniego rozmiaru, nie zdejmując gumowego korka z fiolki. Rozpuszczenie następuje w ciągu mniej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór powinien być klarowny i bezbarwny, o pH 4–7. Przygotowany roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem braku cząsteczek i bezbarwności przed zastosowaniem. Jeśli obecne są cząsteczki lub zmienił się kolor, roztwór nie powinien być stosowany.
Zasady prawidłowego utylizowania. Wyłącznie do jednorazowego użytku. Nieużywany lek lub pozostałości należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.
Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
W badaniach in vitro bortezomib wykazywał słabe właściwości inhibitora izoenzymów cytochromu P450 – 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Ze względu na niewielką rolę CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu (7 %), u ludzi o obniżonej aktywności tego enzymu nie przewiduje się zmian w ogólnym rozkładzie leku.
Badania interakcji leków oceniające wpływ klotrimazolu, silnego inhibitora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (po wstrzyknięciu dożylnej) wykazały wzrost AUC bortezomibu średnio o 35 % (90 % CI (1,032–1,772)). Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów stosujących bortezomib równocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak klotrimazol, rytonawir).
Badania dotyczące wpływu omeprazolu, silnego inhibitora CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (po wstrzyknięciu dożylnej) nie wykazały istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu.
W badaniach wpływu ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, z udziałem 6 pacjentów stwierdzono zmniejszenie AUC bortezomibu (po wstrzyknięciu dożylnej) średnio o 45 %. Dlatego jednoczesne stosowanie bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital oraz ekstrakt z Hyperici) nie jest zalecane, ponieważ skuteczność bortezomibu może być obniżona.
W tym samym badaniu dexametazon, słabszy induktor CYP3A4, nie znacząco wpływał na farmakokinetykę bortezomibu na podstawie danych uzyskanych od 7 pacjentów.
Badania interakcji leków oraz wpływu meloflanu i prednizonu na farmakokinetykę bortezomibu (po wstrzyknięciu dożylnej) z udziałem 21 pacjentów wykazały wzrost AUC bortezomibu średnio o 17 %. Takie zwiększenie AUC bortezomibu nie ma znaczenia klinicznego.
U pacjentów z cukrzycą stosujących doustne leki hipoglikemiczne odnotowano rzadkie i częste przypadki hipoglikemii oraz hiperglikemii. Pacjentom przyjmującym doustne leki przeciwcukrzycowe należy monitorować poziom glukozy we krwi i dostosowywać dawkę leków przeciwcukrzycowych podczas leczenia bortezomibem.
Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania
Jeśli bortezomib stosuje się w połączeniu z innymi lekami, należy przed rozpoczęciem leczenia zapoznać się z instrukcjami medycznymi tych leków. W przypadku stosowania talidomidu należy zwrócić szczególną uwagę na diagnozowanie ciąży oraz środki zapobiegające ciążom.
Stosowanie do wnętrza opon mózgowo-rdzeniowych. Zgłaszano przypadki śmiertelne spowodowane przypadkowym podaniem bortezomibu do wnętrza opon mózgowo-rdzeniowych. Lek Bortezomib należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie. NIE STOSOWAĆ BORTEZOMIBU DO WNUTRZ OPOK MÓZGOWO-RDZENIOWYCH.
Tokcyjność przewodu pokarmowego. Leczenie bortezomibem może powodować toksyczność przewodu pokarmowego, w tym nudności, biegunkę, wymioty i zaparcia, które są bardzo często występującymi zjawiskami podczas leczenia tym lekiem. Zgłaszano przypadki niedrożności jelit (częstość określona jako rzadka), dlatego pacjenci z zaparciem powinni być pod stałą opieką medyczną.
Toksykologia hematologiczna. Bardzo często podczas terapii bortezomibem występuje toksyczność hematologiczna (trombocytopenia, neutropenia i anemia). W badaniach klinicznych stosowania bortezomibu u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim oraz stosowania bortezomibu w ramach terapii kombinowanej z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (schemat leczenia VcR-CAP) u pacjentów z nieleczonym wcześniej chłoniakiem typu mantli, jednym z najczęściej obserwowanych objawów toksyczności hematologicznej była odwracalna trombocytopenia. Liczba płytek krwi była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. Nie obserwowano kumulatywnej trombocytopenii. Średnio najniższa stwierdzona liczba płytek krwi wynosiła około 40 % wartości wyjściowej w badaniach monoterapii bortezomibem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 50 % – w badaniach stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu mantli. U pacjentów z progresywnym szpiczakiem ciężkość trombocytopenii była związana z liczbą płytek krwi przed leczeniem: przy początkowej liczbie płytek krwi < 75 000/μl u 90 % spośród 21 pacjentów liczba płytek krwi była ≤ 25 000/μl w trakcie badań, w tym u 14 % < 10 000/μl, natomiast przy początkowej liczbie płytek krwi > 75 000/μl tylko u 14 % spośród 309 pacjentów liczba płytek krwi wynosiła ≤ 25 000/μl.
U pacjentów z chłoniakiem typu mantli trombocytopenia ≥ stopnia III występowała częściej w grupie pacjentów otrzymujących bortezomib (VcR-CAP) niż u pacjentów leczonych według schematu R-CHOP (rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winikrystyna i prednizolon). Ogólna częstość występowania krwawień wszystkich stopni ciężkości, jak również krwawień co najmniej III stopnia ciężkości, była podobna w obu grupach. W grupie leczonej według schematu VcR-CAP 22,5 % pacjentów wymagało przetaczania osocza bogatopłytkowego w porównaniu do 2,9 % pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP.
Zgłaszano przypadki krwawień przewodu pokarmowego i krwotoków wewnątrzczaszkowych związanych ze stosowaniem bortezomibu. Dlatego przed każdą dawką bortezomibu należy kontrolować liczbę płytek krwi. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 000/μl przy monoterapii lub poniżej ≤ 30 000/μl podczas stosowania w połączeniu z melofalanem i prednizolonem. Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia bortezomibem, szczególnie w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej trombocytopenii oraz czynników ryzyka krwawień.
W trakcie terapii bortezomibem należy często wykonywać morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek krwi. Należy rozważyć możliwość przetaczania osocza bogatopłytkowego, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.
U pacjentów z chłoniakiem typu mantli obserwowano przypadki odwracalnej neutropenii między cyklami leczenia, nie zaobserwowano kumulatywnej neutropenii. Liczba leukocytów była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. W trakcie badania stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu mantli czynnik stymulujący kolonie (CSF) otrzymało 78 % pacjentów w grupie leczonej według schematu VcR-CAP oraz 61 % pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP. Ponieważ u pacjentów z neutropenią istnieje zwiększony ryzyko rozwoju infekcji, należy ich kontrolować pod kątem objawów infekcji i podejmować odpowiednie działania lecznicze. W celu leczenia toksyczności hematologicznej należy rozważyć możliwość zastosowania czynnika stymulującego kolonie granulocytów (G-CSF). Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia było kilkakrotnie opóźniane, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego kolonie granulocytów.
Reaktywacja wirusa Herpes zoster. Należy rozważyć konieczność przeprowadzenia profilaktyki przeciwwirusowej u pacjentów leczonych bortezomibem. W trakcie badań III fazy z udziałem pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim ogólna częstość reaktywacji wirusa Herpes zoster (płaskiego pęcherzyca) była wyższa w grupie pacjentów otrzymujących kombinację bortezomib + melofalan + prednizolon (14 %) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących kombinację melofalan + prednizolon (4 %).
Wśród pacjentów z chłoniakiem typu mantli częstość występowania płaskiego pęcherzyca wyniosła 6,7 % w grupie leczonej według schematu VcR-CAP oraz 1,2 % w grupie leczonej według schematu R-CHOP.
Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)
Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem rytyksymabu w połączeniu z bortezomibem należy przeprowadzić badanie na HBV u pacjentów z czynnikami ryzyka. Należy dokładnie badać nosicieli HBV oraz pacjentów z wywiadem zapalenia wątroby typu B pod kątem objawów klinicznych i badań laboratoryjnych w trakcie i po zakończeniu leczenia kombinowanego rytyksymabem i bortezomibem. Należy rozważyć możliwość profilaktyki przeciwwirusowej. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z instrukcją do leku rytyksymab.
Postępująca wielofocalna leukoenkefalopatia (PML). Bardzo rzadko zgłaszano przypadki infekcji wirusem Johna Cunninghama (JCV), powodującej PML z letalnym skutkiem u pacjentów leczonych bortezomibem. Pacjenci, u których rozpoznano PML, otrzymywali w wywiadzie lub równolegle z bortezomibem terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznawano w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia bortezomibem. Należy regularnie badać pacjentów pod kątem pojawienia się nowych objawów lub pogorszenia istniejących objawów neurologicznych, które mogą być objawami PML, co należy uwzględnić podczas różnicowania chorób ośrodkowego układu nerwowego (OUN). W przypadku podejrzenia PML należy skierować pacjenta do lekarza z doświadczeniem w leczeniu postępującej wielofocalnej leukoenkefalopatii i podjąć niezbędne działania diagnostyczne. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy przerwać leczenie bortezomibem.
Neuropatia obwodowa. Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Jednak zgłaszano przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej z lub bez współistniejącej czuciowej neuropatii obwodowej. Zazwyczaj częstość występowania neuropatii obwodowej osiąga maksimum w piątym cyklu leczenia bortezomibem.
Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów w celu wykrycia objawów neuropatii, takich jak uczucie pieczenia, hiperestezja, hipostezja, parestezje, dyskomfort, ból neuropatyczny lub osłabienie mięśni.
W trakcie badań III fazy, w których porównywano dożylne podawanie bortezomibu z podaniem podskórnym, częstość neuropatii obwodowej stopnia II wyniosła 24 % w grupie podania podskórnego i 41 % w grupie podania dożylnego. Neuropatia obwodowa stopnia III występowała u 6 % pacjentów w grupie podania podskórnego i u 16 % pacjentów w grupie podania dożylnego.
W przypadku pojawienia się lub nasilenia neuropatii obwodowej pacjenci powinni przejść badanie neurologiczne; może być konieczna korekta dawki, schematu podania lub zmiana drogi podania na podskórną. Neuropatię leczono środkami wspomagającymi.
Należy prowadzić regularną kontrolę nad objawami neuropatii spowodowanymi leczeniem oraz przeprowadzać badania neurologiczne u pacjentów leczonych bortezomibem w połączeniu z lekami związanymi z neuropatią (takimi jak talidomid); należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia.
Oprócz neuropatii obwodowej możliwe jest działanie neuropatii autonomicznej na niektóre działania niepożądane, takie jak hipotensja ortostatyczna i ostre zaparcie z niedrożnością jelit. Informacje dotyczące neuropatii autonomicznej i jej wpływu na te działania niepożądane są ograniczone.
Drżenie mięśniowe. U pacjentów z wywiadem drżeń lub padaczki obserwowano rzadkie przypadki wystąpienia drżeń. W leczeniu pacjentów z dowolnymi czynnikami ryzyka wystąpienia drżeń należy zachować szczególną ostrożność.
Hipotensja. Terapia bortezomibem często wiąże się z hipotensją ortostatyczną / posturalną. W większości przypadków jest ona łagodna lub umiarkowana i pojawia się w trakcie całego leczenia. Pacjenci, u których rozwijała się hipotensja ortostatyczna po podaniu bortezomibu (dożylnie), nie mieli objawów hipotensji ortostatycznej przed leczeniem. Większość pacjentów wymagała leczenia hipotensji ortostatycznej, u mniejszej liczby pacjentów obserwowano przypadki utraty przytomności. Hipotensja ortostatyczna / posturalna nie była jednoznacznie związana z bolusowym wlewem bortezomibu. Mechanizm rozwoju hipotensji ortostatycznej jest nieznany. Może być związany z neuropatią autonomiczną. Neuropatia autonomiczna może być związana z bortezomibem, bortezomib może nasilać stan podstawowy, w szczególności nasilać neuropatię cukrzycową lub amyloidalną. Należy ostrożnie prowadzić terapię u pacjentów z wywiadem utraty przytomności, neuropatią cukrzycową, stosujących leki obniżające ciśnienie oraz w przypadku odwodnienia na tle biegunki lub wymiotów. W przypadku rozwoju hipotensji ortostatycznej zaleca się nawodnienie, podanie glikokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków; w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leków obniżających ciśnienie. Pacjenci powinni zgłaszać się do lekarza w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, uczucia zawrotów głowy lub utraty przytomności.
Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES). Zgłaszano przypadki wystąpienia PRES u pacjentów leczonych tym lekiem. PRES to rzadkie, odwracalne zaburzenie neurologiczne, którego objawami są drżenia, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, letargia, dezorientacja, ślepotę i inne zaburzenia neurologiczne oraz zaburzenia ze strony narządów wzroku. W celu potwierdzenia rozpoznania należy wykonać skanowanie mózgu, najlepiej z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku pojawienia się PRES należy przerwać leczenie bortezomibem.
Niewydolność serca. W trakcie stosowania bortezomibu obserwowano pojawienie się lub nasilenie istniejącej ostrej niewydolności serca i/lub zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Rozwojowi objawów i objawów niewydolności serca może sprzyjać zatrzymanie płynu w organizmie. Pacjenci z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca powinni być pod stałą opieką medyczną.
Badania EKG. Obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia odcinka QT w badaniach klinicznych; przyczyna nie została ustalona.
Zaburzenia funkcji płuc. Obserwowano pojedyncze przypadki ostrych, rozlanych, inwazyjnych chorób płuc o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, infiltracja płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Niektóre z tych przypadków miały skutki śmiertelne. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie rentgena klatki piersiowej w celu uzyskania informacji o wyjściowym stanie płuc i porównania w przypadku potencjalnego zaburzenia funkcji płuc spowodowanego leczeniem. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów płucnych (np. kaszel, duszność) należy przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną i odpowiednie leczenie pacjenta. Należy rozważyć korzyści/ryzyko dalszego leczenia bortezomibem.
Nie zaleca się konkretnego schematu jednoczesnego stosowania z wysokimi dawkami cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłego wlewu przez 24 godziny.
W badaniach klinicznych dwóch pacjentów (z dwóch), którym podawano wysoką dawkę cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłego 24-godzinnego wlewu z daunorubicyną i bortezomibem w przypadku nawrotu ostrej białaczki szpikowej, zmarło na ARDS na początku cyklu leczenia. Dlatego nie zaleca się tego konkretnego schematu jednoczesnego stosowania z wysokimi dawkami cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłego 24-godzinnego wlewu.
Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim często występują zaburzenia funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów.
Zaburzenia funkcji wątroby. Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem zaburzeń funkcji wątroby stężenie bortezomibu może wzrastać; takim pacjentom należy podawać zmniejszone dawki i dokładnie monitorować objawy toksyczności.
Reakcje ze strony wątroby. Znane są rzadkie przypadki wystąpienia ostrej niewydolności wątroby u pacjentów, którym równolegle z bortezomibem podawano kilka innych leków, oraz u pacjentów z poważnymi współistniejącymi stanami medycznymi. Zgłaszano również przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię i zapalenie wątroby, które ustępowały po odstawieniu bortezomibu.
Zespół lizy guza. Ponieważ bortezomib jest czynnikiem cytotoksycznym, który może szybko niszczyć nowotworowe komórki plazmatyczne, istnieje ryzyko powikłań związanych z zespołem lizy guza. Do grupy ryzyka należą przede wszystkim pacjenci z dużą masą guza przed rozpoczęciem leczenia. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować i podejmować niezbędne działania.
Ostrzeżenia dotyczące jednoczesnego stosowania innych leków. Pacjenci powinni być pod ścisłym nadzorem lekarza w przypadku połączenia bortezomibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność przy łączeniu bortezomibu z substytutami CYP3A4 lub CYP2C9.
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy skorygować zaburzenia funkcji wątroby oraz zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów stosujących doustne środki obniżające poziom glukozy we krwi.
Potencjalne reakcje immunokompleksowe. Reakcje immunokompleksowe, takie jak choroba surowicza, poliartryt z wysypką i proliferacyjny nefryt naczyniowy, występowały rzadko. Bortezomib należy odstawić w przypadku wystąpienia ciężkich reakcji.
Ten lek zawiera manitol, dlatego może wywoływać łagodne działanie przeczyszczające.
Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią
Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn
Kobietom i mężczyznom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczne środki antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.
Ciąża
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania bortezomibu u kobiet w ciąży. Właściwości teratogenne bortezomibu nie zostały w pełni zbadane. Bortezomib nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia bortezomibem. Jeśli bortezomib stosuje się w czasie ciąży lub jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia bortezomibem, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym szkodliwym działaniu na płód.
Talidomid – lek o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodujący ciężkie wady wrodzone zagrażające życiu. Talidomid jest przeciwwskazany w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym. Pacjenci stosujący bortezomib w połączeniu z talidomidem powinni przestrzegać wymogów zapobiegania ciążom. Aby uzyskać dodatkowe informacje, zobacz instrukcję do talidomidu.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka matki, jednak w celu zapobiegania rozwojowi ciężkich działań niepożądanych u dziecka należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia bortezomibem.
Plodność
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu bortezomibu na płodność.
Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługiwanie maszyn
Bortezomib ma umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami lub obsługiwanie maszyn. Stosowanie bortezomibu bardzo często może być związane z uczuciem zmęczenia, często – zawrotami głowy, hipotensją ortostatyczną / posturalną lub zaburzeniami wzroku, rzadko – omdleniami. Dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas kierowania pojazdami lub pracy z innymi maszynami oraz powinni unikać kierowania pojazdami lub pracy z innymi maszynami w przypadku wystąpienia tych objawów.
Sposób stosowania i dawki
Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobami onkologicznymi, choć bortezomib może być stosowany również przez specjalistę w dziedzinie ochrony zdrowia z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.
Postępująca szpiczak mnogi (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii)
Monoterapia
Zalecana dawka bortezomibu u dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11) cyklu leczenia trwającego 21 dni. Ten trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. W przypadku osiągnięcia pełnego odpowiedzi klinicznego zaleca się przeprowadzenie dwóch dodatkowych cykli leczenia. Pacjentom z częściową odpowiedzią na leczenie, ale bez pełnej remisji, zaleca się kontynuację terapii bortezomibem, jednak nie więcej niż 8 cykli. Między podaniami kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Zalecenia dotyczące korekty dawki i wznawiania stosowania leku Bortezomib jako monoterapii
W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek niehematologicznego efektu toksycznego stopnia III lub toksyczności hematologicznej stopnia IV, z wyjątkiem neuropatii, leczenie bortezomibem należy wstrzymać. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie bortezomibem można wznowić w dawce zmniejszonej o 25% (dawkę 1,3 mg/m² zmniejszyć do 1 mg/m²; dawkę 1 mg/m² zmniejszyć do 0,7 mg/m²). Jeśli objawy toksyczności nie ustępują lub powtarzają się przy stosowaniu zmniejszonej dawki, należy rozważyć możliwość odstawienia bortezomibu, chyba że korzyści z jego stosowania przewyższają ryzyko.
Ból neuropatyczny i/lub neuropatia obwodowa
W przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i/lub neuropatii obwodowej należy zmodyfikować dawkę leku (patrz Tabela 1). Bortezomib u pacjentów z ciężką neuropatią w wywiadzie należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.
Tabela 1
Zalecana* zmiana dawki w przypadku wystąpienia spowodowanej bortezomibem neuropatii
| Ciężkość neuropatii |
Zmiana dawki i częstotliwości podawania |
| Stopień I (bezobjawowy; zanik refleksów ścięgnistych lub parestezje) bez bólu lub utraty funkcji |
Dawka i schemat podawania nie wymagają korekty |
| Stopień I z bólem lub stopień II (objawy umiarkowanej ciężkości; ograniczenie czynności instrumentalnego życia codziennego)** |
Zmniejszyć dawkę do 1 mg/m² lub zmienić schemat leczenia bortezomibem na 1,3 mg/m² 1 raz w tygodniu |
| Stopień II z bólem lub stopień III (ciężkie objawy; ograniczenie samoobsługiwania się)*** |
Przerwać stosowanie bortezomibu do zniknięcia objawów toksyczności. Następnie wznowić leczenie, zmniejszając dawkę do 0,7 mg/m² 1 raz w tygodniu |
| Stopień IV (skutki zagrażające życiu; wymagające natychmiastowego interwencji) i/lub ciężka neuropatia autonomiczna |
Przestać stosować bortezomib |
* Na podstawie zmian dawkowania w badaniach fazy II i III oraz w okresie postmarketingowym. Klasyfikacja według ogólnych kryteriów toksyczności NCI CTCAE v 4.0.
** Aktywność instrumentalna życia codziennego obejmuje gotowanie, zakupy, korzystanie z telefonu, zarządzanie pieniędzmi itp.
*** Samodzielny opiekowanie się sobą obejmuje kąpiel, ubieranie/rozubieranie, jedzenie, korzystanie z toalety, przyjmowanie leków, pozostawanie poza łóżkiem itp.
Leczenie skojarzone z pegowany liposomalnym doksorubicyną
Zalecana dawka bortezomibu dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten trzytygodniowy okres uważa się za cykl leczenia. Między podaniami kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Pegowany liposomalny doksorubicyna należy podawać w dawce 30 mg/m² w 4. dniu cyklu leczenia bortezomibem w formie jednogodzinnej infuzji dożylnej po wstrzyknięciu bortezomibu.
Należy stosować do 8 cykli tej terapii skojarzonej, o ile choroba nie postępuje i pacjenci dobrze tolerują leczenie. Pacjenci, którzy osiągnęli pełną remisję, mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle po osiągnięciu pełnej odpowiedzi, nawet jeśli wymaga to przeprowadzenia więcej niż 8 cykli leczenia. Pacjenci, u których poziomy paraproteiny nadal spadają po 8 cyklach, mogą również kontynuować leczenie, dopóki jest ono dobrze tolerowane i obserwuje się odpowiedź na terapię.
Leczenie skojarzone z dexametazonem
Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten trzytygodniowy okres uważa się za cykl leczenia. Między podaniami kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Dexametazon należy podawać doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem.
Pacjenci, u których po czterech cyklach obserwuje się odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby, mogą kontynuować leczenie tą kombinacją przez maksymalnie cztery dodatkowe cykle. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące dexametazonu, zobacz ulotkę dołączoną do leku.
Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek terapii skojarzonej u pacjentów z postępującą szpiczastą plazmocytozą
Zobacz zalecenia dotyczące modyfikacji dawki bortezomibu w monoterapii, podane powyżej.
Nieleczona szpiczasta plazmocytoza u pacjentów, którzy nie są kandydatami do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego
Leczenie skojarzone z melflanem i prednizonem
Bortezomib należy podawać dożylnie lub podskórnie w kombinacji z doustnym melflanem i doustnym prednizonem przez dziewięć 6-tygodniowych cykli leczenia (zobacz tabelę 2). W cyklach 1–4 bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu (dzień 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W cyklach 5–9 bortezomib podaje się raz w tygodniu (dzień 1., 8., 22. i 29.). Między podaniami kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Melflan i prednizon należy podawać doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia każdego cyklu.
Zalecany schemat dawkowania bortezomibu w terapii skojarzonej z melflanem i prednizonem
Tabela 2
| Bortezomib 2 razy w tygodniu (1-4 cykle) |
|||||||||||||||||||
| Tydzień |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|||||||||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
1 dzień |
-- |
-- |
4 dzień |
8 dzień |
11 dzień |
Przerwa |
22 dzień |
25 dzień |
29 dzień |
32 dzień |
Przerwa |
|||||||
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1 dzień |
2 dzień |
3 dzień |
4 dzień |
-- |
-- |
Przerwa |
-- |
-- |
-- |
-- |
Przerwa |
|||||||
| Bortezomib 1 raz w tygodniu (5-9 cykle) |
|||||||||||||||||||
| Tydzień |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|||||||||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
1 dzień |
-- |
-- |
-- |
8 dzień |
Przerwa |
22 dzień |
29 dzień |
Przerwa |
||||||||||
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1 dzień |
2 dzień |
3 dzień |
4 dzień |
-- |
Przerwa |
-- |
-- |
Przerwa |
||||||||||
M – melphalan, P – prednizon.
Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek i wznowienia leczenia skojarzonego melphalanem i prednizonom
Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:
- liczba płytek musi wynosić ≥ 70×10⁹/ł, a bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0×10⁹/ł,
- toksyczność pozahematologiczna musi wrócić do stopnia I lub do poziomu wyjściowego.
Korekta dawki w kolejnych cyklach terapii bortezomibem w skojarzeniu z melphalanem i prednizonom
Tabela 3
| Toxyczność |
Zmiana dawki lub przerwanie leczenia |
| Toxyczność hematologiczna w cyklu:
|
Należy rozważyć zmniejszenie dawki melflalanu o 25% w następnym cyklu |
≤ 30×10⁹/l lub bezwzględna liczba neutrofili ≤ 0,75×10⁹/l w dniu podania bortezomibu (z wyjątkiem pierwszego dnia) |
Odłożyć podanie dawki bortezomibu |
|
Dawkę bortezomibu należy zmniejszyć o jeden stopień |
| Toxyczność niehematologiczna ≥ stopnia III |
Leczenie lekiem należy odłożyć do złagodzenia objawów do poziomu wyjściowego lub do stopnia I. Następnie bortezomib można ponownie podawać z dawką zmniejszoną o jeden stopień |
Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melphalanu i prednizolonu, należy zapoznać się z instrukcjami do stosowania tych leków.
Nieleczona szpiczakowa choroba plazmocytowa u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia hematopoezy (terapia indukcyjna)
Terapia skojarzona z dexametazonem
Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), po czym następuje
10-dniowa przerwa (dni 12–21). Ten trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między podaniami kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Dexametazon należy podawać doustnie w dawce 40 mg w dniach 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 i 11 cyklu leczenia bortezomibem.
Zaleca się stosowanie 4 cykli leczenia w tej kombinacji.
Terapia skojarzona z dexametazonem i talidomidem
Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), po czym następuje
17-dniowa przerwa (dni 12–28). Ten czterotygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między podaniami kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Dexametazon należy podawać doustnie w dawce 40 mg w dniach 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 i 11 cyklu leczenia bortezomibem.
Talidomid należy podawać doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1–14 cyklu; w przypadku dobrej tolerancji leku dawkę należy zwiększyć do 100 mg na dobę w dniach 15–28 cyklu; dawkę można następnie zwiększyć do 200 mg na dobę począwszy od drugiego cyklu (patrz tabela 4).
Zaleca się stosowanie 4 cykli leczenia. Pacjentom, u których uzyskano co najmniej częściową odpowiedź na leczenie, zaleca się dodatkowe 2 cykle terapii.
Zalecany schemat dawkowania bortezomibu w terapii skojarzonej
z dexametazonem i talidomidem u pacjentów z nieleczoną szpiczakową chorobą plazmocytową,
kwalifikujących się do przeszczepienia hematopoezy
Tabela 4
| Bortezomib + Dx |
Cykl 1-4 |
||||||
| Tydzień |
1 |
2 |
3 |
||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
Dzień 1, 4 |
Dzień 8, 11 |
Przerwa |
||||
| Dx (40 mg) |
Dzień 1, 2, 3, 4 |
Dzień 8, 9, 10, 11 |
- |
||||
| Bortezomib + Dx + T |
Cykl 1 |
||||||
| Tydzień |
1 |
2 |
3 |
4 |
|||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
Dzień 1, 4 |
Dzień 8, 11 |
Przerwa |
Przerwa |
|||
| T (50 mg) |
Co dzień |
Co dzień |
- |
- |
|||
| T (100 mg)ᵃ |
- |
- |
Co dzień |
Co dzień |
|||
| Dx (40 mg) |
Dzień 1, 2, 3, 4 |
Dzień 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
| Cykle 2-4ᵇ |
|||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
Dzień 1, 4 |
Dzień 8, 11 |
Przerwa |
Przerwa |
|||
| T (200 mg)ᵃ |
Co dzień |
Co dzień |
Co dzień |
Co dzień |
|||
| Dx (40 mg) |
Dzień 1, 2, 3, 4 |
Dzień 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
Dx – deksametazon; T – talidomid.
a Dawkę talidomidu należy zwiększyć do 100 mg od 3. tygodnia 1. cyklu, jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, oraz do 200 mg, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.
b Pacjentom, u których po 4 cyklach leczenia zaobserwowano częściową odpowiedź, można podać maksymalnie 6 cykli leczenia.
Zalecenia dotyczące dostosowania dawki u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia
W przypadku wystąpienia neuropatii stosować zalecenia dotyczące dostosowania dawki przy stosowaniu bortezomibu w monoterapii.
W razie potrzeby stosowania bortezomibu w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi informacje dotyczące dostosowania dawki tych leków w przypadku wystąpienia toksyczności należy znaleźć w instrukcjach dołączonych do tych leków.
Nieleczona chłoniakowi osłonkowy
Leczenie skojarzone z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (schemat leczenia VcR-CAP)
Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12–21). Ten trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny. Stosować 6 cykli leczenia. Pacjentom, u których odpowiedź na leczenie po raz pierwszy została stwierdzona w 6. cyklu, zaleca się podanie 2 dodatkowych cykli terapii.
Leki podawane dożylnie w pierwszym dniu każdego trzytygodniowego cyklu leczenia bortezomibem: rytyksymab w dawce 375 mg/m², cyklofosfamid – 750 mg/m², doksorubicyna – 50 mg/m².
Prednizolon podawać doustnie w dawce 100 mg/m² w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia bortezomibem.
Zalecenia dotyczące dostosowania dawki u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem osłonkowym
Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:
- liczba płytek powinna wynosić ≥ 100 000 komórek/μl oraz bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1500 komórek/μl,
- liczba płytek powinna wynosić ≥ 75 000 komórek/μl u pacjentów z infiltracją szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony,
- poziom hemoglobiny ≥ 8 g/dl,
- toksyczność pozahematologiczna wróciła do stopnia I lub do stanu wyjściowego.
Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku wystąpienia dowolnej toksyczności pozahematologicznej ≥ stopnia III (z wyjątkiem neuropatii) związanej z lekiem lub toksyczności hematologicznej ≥ stopnia III. Zalecenia dotyczące dostosowania dawek znajdują się w Tabeli 5.
W leczeniu toksyczności hematologicznej można stosować czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia zostało opóźnione kilkukrotnie, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów. Należy ocenić potrzebę przetaczania osocza bogatopłytkowego w leczeniu trombocytopenii.
Dostosowanie dawki podczas leczenia u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem osłonkowym
Tabela 5
| Toxiczność |
Zmiana dawki lub wstrzymanie leczenia |
| Toxiczność hematologiczna |
|
|
Należy wstrzymać leczenie bortezomibem do czasu odzyskania przez bezwzględną liczbę neutrofili wartości ≥ 750 komórek/μl oraz liczbę płytek krwi do ≥ 25 000 komórek/μl, maksymalnie do 2 tygodni.
|
|
Odłożyć podanie dawki bortezomibu |
| Toxiczność niehematologiczna ≥ stopnia III związana z podawaniem bortezomibu |
Leczenie bortezomibem należy wstrzymać aż do złagodzenia objawów do stopnia II lub lepiej. Następnie bortezomib można ponownie podawać z dawką zmniejszoną o 1 stopień (z 1,3 mg/m² do 1 mg/m² lub z 1 mg/m² do 0,7 mg/m²). W przypadku bólu neuropatycznego i/lub neuropatii obwodowej zależnej od bortezomibu należy wstrzymać się z podawaniem i/lub dostosować dawkę bortezomibu zgodnie z tabelą 1. |
Jeśli bortezomib stosuje się w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, należy zapoznać się z instrukcjami do tych leków w celu uzyskania informacji dotyczących modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia toksyczności.
Grupy specjalne pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Obecnie nie ma danych wskazujących na konieczność modyfikacji dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
Nie przeprowadzono badań stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do leczenia wysokimi dawkami chemioterapii z przeszczepieniem hematopoezyjnych komórek macierzystych. Dlatego nie można podać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki dla tej grupy pacjentów.
W badaniu zastosowania bortezomibu u pacjentów z nieleczonym limfoma typu mantelowego (MCL) zakres wieku u 42,9 % pacjentów wynosił 65–74 lata, a u 10,4 % pacjentów był równy lub przekraczał 75 lat. Pacjenci w wieku 75 lat i starsi gorzej tolerowali leczenie w obu grupach (schematy VcR-CAP oraz R-CHOP).
Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana modyfikacja dawki. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby leczenie bortezomibem należy rozpocząć od dawki 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia, z możliwością stopniowego zwiększenia dawki do 1,0 mg/m² lub zmniejszenia do 0,5 mg/m² w zależności od tolerancji leku przez pacjenta.
Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki początkowej bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby
Tabela 6
| Stopień zaburzenia funkcji wątroby* |
Poziom bilirubiny |
Poziomy AST |
Korekta dawki początkowej |
| Lekki |
≤ 1,0 x WNN |
> WNN |
Nie jest wymagana |
| > 1,0x – 1,5x WNN |
Dowolne |
Nie jest wymagana |
|
| Umiarkowany |
> 1,5x – 3x WNN |
Dowolne |
Zmniejszenie dawki bortezomibu do 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia. Dalsze zwiększenie dawki do 1,0 mg/m² lub zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m² w zależności od tolerancji leku. |
| Ciężki |
> 3x WNN |
Dowolne |
AST – aspartaminotransferaza; UGN – górna granica normy.
* Na podstawie klasyfikacji zespołu do spraw dysfunkcji narządów Narodowego Instytutu Raka stopni ciężkości zaburzeń funkcji wątroby (łagodne, umiarkowane i ciężkie).
Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek
Niewydolność nerek o lekkim i średnim stopniu nasilenia (klirens kreatyniny > 20 ml/min/1,73 m²) nie wpływa na farmakokinetykę bortezomibu, dlatego nie jest wymagana korekta dawki u tej grupy pacjentów. Nie wiadomo, czy ciężki stopień niewydolności nerek wpływa na farmakokinetykę bortezomibu (klirens kreatyniny < 20 ml/min/1,73 m²). Ponieważ dializa może zmniejszyć stężenie bortezomibu, lek należy podawać po zabiegu dializy.
Sposób stosowania
Bortezomib do wstrzykiwań stosuje się drogą dożylną lub podskórną. Przypadkowe podanie do przestrzeni podpajęczynówkowej prowadziło do skutku śmiertelnego.
Dożylnie
Roztwór bezpośrednio po przygotowaniu podaje się w formie 3–5-sekundowej dożylnej iniekcji bolusowej przez cewnik żylny obwodowy lub centralny, który po iniekcji należy wypłukać 0,9 % roztworem sodu chloridum do wstrzykiwań. Między podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Podskórnie
Roztwór bezpośrednio po przygotowaniu podaje się podskórnie pod kątem 45–90°, wybierając miejsca na udach (lewym lub prawym) lub na brzuchu (z lewej lub prawej strony). Należy naprzemiennie zmieniać miejsca wstrzykiwania leku.
Jeśli po iniekcjach podskórnych występują niepożądane reakcje w miejscu wstrzyknięcia, można podawać roztwór bortezomibu o niższym stężeniu podskórnie (1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub dożylnie.
Dzieci
Nie ustanowiono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bortezomibu u dzieci (do 18 roku życia). Obecnie dostępne dane są niewystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci.
Przedawkowanie
U pacjentów przedawkowanie przekraczające zalecaną dawkę więcej niż dwukrotnie wiązało się z ostrym obniżeniem ciśnienia tętniczego i trombocytopenią zakończoną skutkiem śmiertelnym.
Nieznany jest specyficzny antydot na bortezomib. W przypadku przedawkowania zaleca się dokładne monitorowanie wskaźników hemodynamiki (terapia infuzyjna, leki wazopresyjne i/lub leki inotropowe) oraz temperatury ciała.
Efekty uboczne
W trakcie leczenia bortezomibem rzadko zgłaszano poważne działania niepożądane, takie jak zatrzymanie krążenia, zespół lizy guza, nadciśnienie płucne, odwracalny zespół encefalopatii tylnej (PRES), rozlane zmiany infiltracyjne w płucach oraz rzadko – neuropatię autonomiczną. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas leczenia bortezomibem są nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, osłabienie, gorączka, trombocytopenia, anemia, neutropenia, neuropatia obwodowa (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszony apetyt, duszność, wysypka, ogniska pęcherzykowate (zespół nerwu trójdzielnego) oraz bóle mięśni.
Przerostowe szpiczaki
Działania niepożądane wymienione w tabeli 7 uznaje się za związane z zastosowaniem bortezomibu. Dane dotyczące tych działań niepożądanych pochodzą ze zgrupowanych informacji uzyskanych od 5476 pacjentów, z których
3996 pacjentom podawano bortezomib w dawce 1,3 mg/m². Ogółem bortezomib stosowano w leczeniu przerostowego szpiczaka u 3974 pacjentów.
Działania niepożądane zostały pogrupowane według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (>1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), rzadko (≥ 1/1000 do <1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia. Do tabeli włączono również działania niepożądane, których nie zaobserwowano w trakcie badań klinicznych, ale o których zgłoszono w okresie pogwarancyjnym.
Tabela 7
| Układy narządów |
Częstość |
Reakcje niepożądane |
| Infekcje i inwazje |
Często |
Opryszczek płaski (w tym uogólniony i z powikłaniami okulistycznymi), zapalenie płuc*, opryszcz zwykły*, infekcja grzybicza* |
| Nieczęsto |
Infekcje*, infekcje bakteryjne*, infekcje wirusowe*, sepsa (w tym szok septyczny)*, zapalenie oskrzeli i płuc, infekcja wirusem opryszczka*, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych spowodowane wirusem opryszczka#, bakteriemia (w tym stafilokokowa), jadłowstręt, grypa, zapalenie tkanki podskórnej, infekcje związane z urządzeniem do podania, infekcje skóry*, infekcje uszu*, infekcja stafilokokowa, infekcja zębów* |
|
| Rzadko |
Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (w tym bakteryjne), wirusowa infekcja wirusem Epsteina-Barr, opryszczek narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, zespół zmęczenia po wirusowym zakażeniu |
|
| Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonej natury (w tym cysty i polipy) |
Rzadko |
Nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak komórkowy nerek, przerost guzowaty, grzybica płaskorozłogowa, nowotwór łagodny* |
| Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego |
Bardzo często |
Małopłytkowość*, neutropenia*, anemia* |
| Często |
Leukopenia*, limfopenia* |
|
| Nieczęsto |
Penicytopenia*, gorączkowa neutropenia, koagulopatia*, leukocytoza*, węzłowość chłonna, anemia hemolityczna# |
|
| Rzadko |
Zespół rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepliwości, trombocytoza*, zespół nadmiernego zagęszczenia krwi, trombocytopatia, mikroangiopatia zakrzepnicza (w tym zespół HUS), inne choroby krwi i układu krwiotwórczego, krwawienie, infiltracja limfocytarna |
|
| Zaburzenia układu odpornościowego |
Nieczęsto |
Obrzęk naczynioruchowy#, nadwrażliwość* |
| Rzadko |
Anafilaktyczny wstrząs, amyloidoza, reakcje immunokompleksowe typu III |
|
| Zaburzenia układu endokrynnego |
Nieczęsto |
Zespół Cushinga*, nadczynność tarczycy*, zaburzenia wydzielania hormonu antydiuretycznego |
| Rzadko |
Niedoczynność tarczycy |
|
| Zaburzenia metaboliczne |
Bardzo często |
Spadek apetytu |
| Często |
Odewodnienie, hipokaliemia*, hiponatremia*, zaburzenia poziomu glukozy we krwi*, hipokalcemia*, zaburzenia poziomu enzymów* |
|
| Nieczęsto |
Zespół lizy guza, pogorszenie stanu pacjentaª*, hipomagnezemia*, hipofosfatemia*, hiperkaliemia*, hiperkalcemia*, hiperkaliemia*, zaburzenia poziomu kwasu moczowego*, cukrzyca*, zatrzymanie płynów |
|
| Rzadko |
Hipermagnezemia*, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej*, hipervolemia, hipochloremia*, hipowolemia, hiperchloremia*, hiperfosfatemia*, zaburzenia metaboliczne, niedobór witamin z grupy B, niedobór witaminy B12, podagra, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu |
|
| Zaburzenia psychiczne |
Często |
Zaburzenia nastroju*, zaburzenia lękowe*, zaburzenia snu* |
| Nieczęsto |
Zaburzenia psychiczne*, halucynacje*, zaburzenia psychotyczne*, dezorientacja*, pobudzenie |
|
| Rzadko |
Mysli samobójcze*, zaburzenia adaptacyjne, delirium, obniżenie libidum |
|
| Zaburzenia układu nerwowego |
Bardzo często |
Neuropatie*, neuropatia obwodowa czuciowa, dyzestezja*, neuralgia* |
| Często |
Neuropatia ruchowa*, utrata przytomności (w tym omdlenie), zawroty głowy*, dysgezja*, letargia, ból głowy* |
|
| Nieczęsto |
Drżenie, neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa, dyskinezja*, zaburzenia koordynacji i równowagi*, utrata pamięci (bez demencji)*, encefalopatia*, odwracalny zespół encefalopatii tylnej#, neurotoksyczność, zaburzenia padaczkowe*, neuralgia poherpetyczna, zaburzenia mowy*, zespół niespokojnych nóg, migrena, ischias, zaburzenia uwagi, zaburzenia odruchów*, parosmia |
|
| Rzadko |
Krwotok do mózgu*, krwotok śródczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy)*, obrzęk mózgu, przejściowy napad niedokrwienia, śpiączka, zaburzenia układu nerwowego autonomicznego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych*, porażenie*, osłabienie mięśni*, presyncope, zespół uszkodzenia pnia mózgu, zaburzenia naczyniowe mózgu, uszkodzenia korzeni nerwowych, nadpobudliwość psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne zaburzenia poznawcze, dysfunkcje motoryczne, inne zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni nerwowych, ślinotok, hipotonia, zespół Guillaina-Barré, demielinizująca polineuropatia |
|
| Zaburzenia oka |
Często |
Obrzęk oczu*, zaburzenia wzroku*, zapalenie spojówek* |
| Nieczęsto |
Krwotoki oczne*, infekcje powiek*, zapalenie oczu*, chalazion, zapalenie powiek, podwójne widzenie, suchość oczu*, podrażnienie oczu*, ból oczu, zwiększone łzawienie, wydzielina z oczu |
|
| Rzadko |
Uszkodzenie rogówki*, wypukłość gałki ocznej, zapalenie siatkówki, skotoma, inne choroby oczu (i powiek), nabyty zapalenie gruczołów łzowych, fotofobia, fotopsje, neuropatia nerwu wzrokowego#, różne stopnie pogorszenia wzroku (aż do ślepoty)* |
|
| Zaburzenia narządu słuchu i przedsionka |
Często |
Wiry* |
| Nieczęsto |
Dysakuzja (w tym szumy)*, osłabienie słuchu (aż do głuchoty), dyskomfort w uszach* |
|
| Rzadko |
Krwotok z ucha, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne choroby ucha |
|
| Zaburzenia serca |
Nieczęsto |
Wypełnienie osierdzia#, wstrząs kardiopulmonalny*, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, arytmia*, tachykardia*, uczucie przyspieszonego bicia serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym z wylewem do worka osierdziowego), kardiomiopatia*, dysfunkcja komór*, bradykardia |
| Rzadko |
Trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego*, blok przedsionkowo-komorowy*, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny), trzepotanie-migotanie, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia zastawek serca*, niewydolność tętnicy wieńcowej, zatrzymanie węzła zatokowego |
|
| Zaburzenia układu naczyniowego |
Często |
Hipotensja*, hipotensja ortostatyczna, nadciśnienie* |
| Nieczęsto |
Zaburzenia krążenia mózgowego#, zakrzepica żył głębokich*, krwotoki*, zapalenie żył z zakrzepem (w tym powierzchowne), kolaps naczyniowy (w tym szok hipowolemiczny), zapalenie żył, rumień*, siniaki (w tym okołonerki)*, zaburzenia krążenia obwodowego*, zapalenie naczyń, zaczerwienienie (w tym oczne)* |
|
| Rzadko |
Embolia naczyń obwodowych, obrzęk limfatyczny, bladość, erytromelalgia, rozszerzenie naczyń, zniebarwienie naczyń, niewydolność żylna |
|
| Zaburzenia układu oddechowego |
Często |
Oddech świszczący*, krwawienie z nosa, infekcje dróg oddechowych dolnych/górnych*, kaszel* |
| Nieczęsto |
Embolia płucna, wylew do opłucnej, obrzęk płuc (w tym ostry), krwotok wewnątrzalwolarny w płucach#, skurcz oskrzeli, przewlekła obturacyjna choroba płuc*, hipoksemia*, pogorszenie przepływu dróg oddechowych*, hipoksja, zapalenie opłucnej*, kichanie, rzężenie, dysfonia, oddech świsty |
|
| Rzadko |
Niewydolność płuc, ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, bezdech, napięciowe zapalenie opłucnej, zapadanie się płuc, nadciśnienie płucne, krwioplucie, nadwentylacja płuc, oddech ortopnoiczny, zapalenie płuc, oddech alkaliczny, tachypnea, włóknienie płuc, zaburzenia oskrzelowe*, hipokapnia*, choroba śródmiąższowa płuc, infiltracja płuc, uczucie ucisku w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie z dróg oddechowych górnych, podrażnienie gardła, kaszel górnych dróg oddechowych |
|
| Zaburzenia przewodu pokarmowego |
Bardzo często |
Nudności i wymioty*, biegunka*, zaparcia |
| Często |
Krwawienie przewodu pokarmowego (w tym błon śluzowych)*, dyspepsja, zapalenie jamy ustnej*, wzdęcia brzucha, ból gardła i jamy ustnej*, ból brzucha (w tym przewodu pokarmowego i śledziony)*, choroby jamy ustnej*, wzdęcia |
|
| Nieczęsto |
Zapalenie trzustki (w tym przewlekłe)*, wymioty krwią, obrzęk warg*, niedrożność przewodu pokarmowego (w tym niedrożność jelita cienkiego, ileus)*, dyskomfort brzuszny, owrzodzenie jamy ustnej*, enteropatia*, zapalenie żołądka*, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa przełyku*, zapalenie okrężnicy (w tym spowodowane Clostridiumdifficile)*, zapalenie okrężnicy niedokrwienne#, zapalenie przewodu pokarmowego*, dysfagia, zespół drażliwego jelita, inne zaburzenia przewodu pokarmowego, nalot na języku, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego*, choroby gruczołów ślinowych* |
|
| Rzadko |
Ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej*, obrzęk języka*, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kałopłot*, owrzodzenia i perforacje przewodu pokarmowego*, przerost dziąseł, megakolon, wydzieliny z odbytu, pęcherze w gardle*, ból warg, zapalenie przyzębia, pęknięcie odbytu, zmiana rytmu wypróżnień, ból odbytu, nietypowe wypróżnienia |
|
| Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego |
Często |
Zaburzenia poziomu enzymów wątrobowych* |
| Nieczęsto |
Toxyczność wątroby (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby*, cholestaza |
|
| Rzadko |
Niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zespół Budda-Chiariego, zapalenie wątroby spowodowane wirusem cytomegalii, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa |
|
| Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych |
Często |
Wysypka*, świąd*, zaczerwienienie, suchość skóry |
| Nieczęsto |
Erytema wielopostaciowe, pokrzywka, ostrze kwasowe gorączkowe neutrofilowe, toksyczne wysypki skórne, toksyczny epidermalny nekrolyz#, zespół Stevensa-Johnsona#, zapalenie skóry*, choroby włosów*, plamki, siniaki, podrażnienie skóry, purpura, zgrubienie skóry*, trądzik, pęcherze*, zaburzenia pigmentacji skóry* |
|
| Rzadko |
Reakcje skórne, infiltracja limfocytarna Jessnera, zespół czerwonego obkurczania dłoni i stóp, krwotok podskórny, siatkowate przebarwienie skóry, induracja skóry, grudki, reakcje fotosensytyzujące, seborzea, zimny pot, inne zaburzenia skóry, erytroza, owrzodzenia skóry, choroby paznokci |
|
| Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego |
Bardzo często |
Ból mięśniowo-szkieletowy* |
| Często |
Skurcze mięśni*, ból kończyn, osłabienie mięśni |
|
| Nieczęsto |
Migotanie mięśni, obrzęk stawów, artretyzm*, sztywność stawów, miopatie*, uczucie ciężkości |
|
| Rzadko |
Rhabdomyoliza, dysfunkcja stawu skroniowo-żuchwowego, przetoka, wylew do stawu, ból żuchwy, choroby kości, infekcje i zapalenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej*, torbiel stawowa |
|
| Zaburzenia nerek i układu moczowego |
Często |
Niewydolność nerek* |
| Nieczęsto |
Ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek*, infekcje dróg moczowych*, objawy i dolegliwości układu moczowego*, krwiomocz*, zatrzymanie moczu, zaburzenia mikcji*, białkomocz, azotemia, oliguria*, częstomocz |
|
| Rzadko |
Podrażnienie pęcherza moczowego |
|
| Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych |
Nieczęsto |
Krwawienie z pochwy, ból narządów płciowych*, zaburzenia erekcji |
| Rzadko |
Zaburzenia jąder*, zapalenie prostaty, zaburzenia gruczołów mlekowych u kobiet, uczucie ucisku w przydatkach jąder, zapalenie przydatków jąder, ból w miednicy, owrzodzenia warg sromowych |
|
| Wady wrodzone, rodzinne i genetyczne |
Rzadko |
Aplazja, wady przewodu pokarmowego, łuszczycy |
| Reakcje ogólne i w miejscu podania |
Bardzo często |
Podwyższona temperatura ciała*, zmęczenie, osłabienie |
| Często |
Obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból*, gorączka* |
|
| Nieczęsto |
Zaburzenia ogólnego stanu zdrowia*, obrzęk twarzy*, reakcje w miejscu wstrzyknięcia*, choroby błon śluzowych*, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, ekstrawazacja*, powikłania związane z założeniem cewnika*, uczucie pragnienia*, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała*, ból związany z wstrzyknięciem* |
|
| Rzadko |
Śmiertelny skutek (w tym nagły), niewydolność wieloorganiczna, krwotoki w miejscu podania*, przepuklina (w tym przełykowa)*, pogorszenie gojenia*, zapalenie, zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia*, bolesność, owrzodzenie, podrażnienie, niekardiologiczny ból za mostkiem, ból w miejscu podania cewnika, uczucie ciała obcego |
|
| Zmiany wyników badań laboratoryjnych |
Często |
Spadek masy ciała |
| Nieczęsto |
Wysoki poziom bilirubiny we krwi*, odchylenie poziomu białek od normy*, przyrost masy ciała, odchylenia w badaniu krwi*, zwiększenie poziomu białka C-reaktywnego |
|
| Rzadko |
Odchylenia od normy gazów we krwi*, odchylenia na EKG (w tym wydłużenie odcinka QT)*, odchylenia od normy międzynarodowego wskaźnika normalizowanego*, zwiększenie kwasowości żołądka, zwiększenie stopnia agregacji płytek, podwyższenie poziomu troponiny I, identyfikacja wirusów w reakcjach serologicznych*, odchylenia w badaniu moczu* |
|
| Zaburzenia proceduralne |
Nieczęsto |
Upadki, dezorientacja |
| Rzadko |
Reakcje przetaczania, złamania*, drżenie*, uraz twarzy, uszkodzenia stawów*, oparzenia, pęknięcie skóry, ból proceduralny, urazy promieniowe* |
|
| Zabiegi chirurgiczne i medyczne |
Rzadko |
Aktywacja makrofagów |
* Grupowanie więcej niż jednego terminu MedDRA.
Ze źródeł pozarejestrowych.
ª Pogorszenie stanu pacjenta – ogólny termin definiowany jako utrata masy ciała powyżej 5%, obniżenie apetytu, zła odżywienie i brak aktywności fizycznej, często kojarzone z odwodnieniem, depresją, dysfunkcją immunologiczną i niskim poziomem cholesterolu. Pogorszenie stanu pacjenta nie jest odrębną chorobą czy zespołem; raczej jest to niespecyficzne objawy podstawowego stanu fizycznego, psychicznego lub psychospołecznego.
Chłoniak osłonkowy
Profil bezpieczeństwa stosowania bortezomibu u 240 pacjentów z chłoniakiem osłonkowym, którzy otrzymywali bortezomib w dawce 1,3 mg/m² w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (VcR-CAP), oraz u 242 pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicynę i prednizolon (R-CHOP), był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z szpiczakiem mnogim; główne różnice podano poniżej. Dodatkowymi niepożądanymi reakcjami obserwowanymi podczas stosowania bortezomibu w ramach terapii skojarzonej (VcR-CAP) były infekcja wirusem zapalenia wątroby B (< 1%) oraz niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobna częstość występowania w obu grupach leczenia sugeruje, że te niepożądane reakcje nie są związane wyłącznie z bortezomibem. Stosowanie bortezomibu pacjentom z chłoniakiem osłonkowym wiązało się z występowaniem hematologicznych niepożądanych reakcji (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia, limfopenia), neuropatii obwodowej, nadciśnienia tętniczego, gorączki, zapalenia płuc, stomatytu oraz chorób włosów z częstością ≥ 5% wyższą niż u pacjentów z szpiczakiem mnogim.
Niepożądane reakcje o częstości ≥ 1%, występujące z podobną lub wyższą częstością w grupie leczenia według schematu VcR-CAP, które mogły lub najprawdopodobniej były powiązane z lekami wchodzącego w skład terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP, przedstawiono w tabeli 8. Przedstawiono również niepożądane reakcje obserwowane w grupie leczenia według schematu VcR-CAP, które według oceny badaczy mogły lub najprawdopodobniej były powiązane z bortezomibem, w oparciu o doświadczenie zastosowania w badaniach u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.
Niepożądane reakcje pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (>1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie niepożądane reakcje wymieniono w kolejności zmniejszania się nasilenia.
Tabela 8
| Układy narządów |
Częstotliwość |
Reakcja niepożądana |
| Infekcje i inwazje |
Bardzo często |
Światrzycy* |
| Często |
Sepsa (w tym szok septyczny)*, opryszcz pospolity (w tym uogólniony i z powikłaniami okulistycznymi), infekcja wirusem herpesa*, infekcje bakteryjne*, infekcje górnych/dolnych dróg oddechowych*, infekcja grzybicza*, opryszcz zwykły* |
|
| Rzadko |
Wirusowe zapalenie wątroby B, infekcje*, zapalenie oskrzeli |
|
| Z udziałem układu krwi i chłonnego |
Bardzo często |
Trombocytopenia*, febrylne omdlenie, neutropenia*, leukopenia*, anemia*, limfopenia* |
| Rzadko |
Pancytopenia* |
|
| Z udziałem układu immunologicznego |
Często |
Nadwrażliwość* |
| Rzadko |
Reakcja anafilaktyczna |
|
| Zaburzenia metaboliczne |
Bardzo często |
Spadek apetytu |
| Często |
hipokaliemia*, zaburzenia poziomu glukozy we krwi*, hiponatremia*, cukrzyca*, zatrzymanie płynu |
|
| Rzadko |
Zespół lizy guza |
|
| Z udziałem psychiki |
Często |
Zaburzenia snu* |
| Z udziałem układu nerwowego |
Bardzo często |
Obwodowa neuropatia czuciowa, dyszestezja*, neuralgia* |
| Często |
Neuropatie*, neuropatia ruchowa*, utrata przytomności (w tym omdlenia), encefalopatia*, zawroty głowy*, dysgezja*, neuropatia autonomiczna |
|
| Rzadko |
Zaburzenia układu nerwowego autonomicznego |
|
| Z udziałem narządów wzroku |
Często |
Zaburzenia wzroku* |
| Z udziałem narządów słuchu i aparatu przedsionkowego |
Często |
Dysakuzja (w tym dźwięki)* |
| Rzadko |
Zawroty głowy*, osłabienie słuchu (aż do głuchoty) |
|
| Z udziałem serca |
Często |
Fibrulacja serca (w tym przedsionkowa), arytmia*, niewydolność serca (w tym lewego i prawego komory)*, niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komory* |
| Rzadko |
Zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym szok kardiogenny) |
|
| Z udziałem układu naczyniowego |
Często |
hipertensja*, hipotensja*, hipotensja ortostatyczna |
| Z udziałem układu oddechowego |
Często |
Dispnea*, kaszel*, dudnienie |
| Rzadko |
Ostre zespoły oddechowe, zakrzepica płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry) |
|
| Z udziałem przewodu pokarmowego |
Bardzo często |
Światrzycy i wymioty*, biegunka*, zapalenie jamy ustnej*, zaparcia |
| Często |
Krwawienie przewodu pokarmowego (w tym błony śluzowej)*, wzdęcia brzucha, niestrawność, ból gardła i jamy ustnej*, zapalenie żołądka*, owrzodzenia jamy ustnej*, dyskomfort brzucha, dysfagia, zapalenie przewodu pokarmowego*, ból brzucha (w tym przewodu pokarmowego i w okolicy śledziony)*, choroby jamy ustnej* |
|
| Rzadko |
Colitis (w tym spowodowana Clostridiumdifficile)* |
|
| Z udziałem układu wątrobowo-pęcherzowego |
Często |
Toxyczność wątroby (w tym zaburzenia wątroby) |
| Rzadko |
Niewydolność wątroby |
|
| Z udziałem skóry i tkanek podskórnych |
Bardzo często |
Choroby włosów* |
| Często |
Zwędzenie*, zapalenie skóry*, wysypka* |
|
| Z udziałem układu mięśniowo-szkieletowego |
Często |
Spazmy mięśni*, ból mięśniowo-szkieletowy*, ból kończyn |
| Z udziałem nerek i układu moczowego |
Często |
Infekcje dróg moczowych* |
| Ogólne powikłania i reakcje w miejscu podania |
Bardzo często |
Piroksja*, zmęczenie, osłabienie |
| Często |
Opuchlizna (w tym obwodowa), dreszcze, reakcje w miejscu wstrzyknięcia*, gorączka* |
|
| Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych |
Często |
hiperbilirubinemia*, odchylenia poziomu białek od normy*, spadek masy ciała, wzrost masy ciała |
* Grupowanie więcej niż jednego terminu MedDRA.
Opis wybranych niepożądanych reakcji
Reaktywacja wirusa Herpes zoster
Rak szpikowy
Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 26 % pacjentów leczonych kombinacją bortezomibu z melflanem i prednizolonem. Ospowica nerwów obwodowych występowała u 17 % pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3 % pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.
Chłoniak typu mantle cell (MCL)
Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 57 % pacjentów leczonych bortezomibem w ramach skojarzonej terapii według schematu VcR-CAP. Ospowica nerwów obwodowych występowała u 10,7 % pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3,6 % pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.
Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)
Chłoniak typu mantle cell (MCL)
Zgłoszono przypadki zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B zakończone śmiercią u 0,8 % pacjentów (n=2) w grupie leczonej według schematu R-CHOP (rytuximab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykrysztyna i prednizolon) oraz u 0,4 % pacjentów (n=1) leczonych bortezomibem w ramach skojarzonego leczenia według schematu VcR-CAP (rytuximab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizolon). Ogólna częstość występowania przypadków zapalenia wątroby typu B była podobna w obu grupach leczenia (0,8 % w grupie VcR-CAP vs. 1,2 % w grupie R-CHOP).
Neuropatia obwodowa podczas leczenia skojarzonego
Rak szpikowy
W badaniach, w których bortezomib był stosowany jako leczenie indukcyjne w połączeniu z dexametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz z dexametazonem i talidomidem (badanie MMY-3010), obserwowano neuropatię obwodową (patrz Tabela 9).
Częstość występowania neuropatii obwodowej (PN) w trakcie leczenia indukcyjnego
ze względu na stopień toksyczności oraz konieczność przerwania leczenia z powodu PN
Tabela 9
| Wskaźniki neuropatii obwodowej |
IFM-2005-01 |
MMY-3010 |
||
| VDDx (N=239) |
VcDx (N=239) |
TDx (N=126) |
VcTDx (N=130) |
|
| Częstość PN (%) |
||||
| Wszystkie stopnie PN |
3 |
15 |
12 |
45 |
| ≥ stopień II PN |
1 |
10 |
2 |
31 |
| ≥ stopień III PN |
˂1 |
5 |
0 |
5 |
| Przerwanie leczenia z powodu PN (%) |
˂1 |
2 |
1 |
5 |
VDDx – wincystyna, doksorubicyna, dexametazon; VcDx – bortezomib, dexametazon; TDx – talidomid, dexametazon; VcTDx – bortezomib, talidomid, dexametazon.
Neuropatia obwodowa obejmuje neuropatię obwodową, neuropatię ruchową obwodową, neuropatię czuciową obwodową oraz polineuropatię.
Chłoniak typu mantli
Częstość występowania neuropatii obwodowych obserwowanych podczas badania stosowania bortezomibu w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem przedstawiono w Tabeli 10.
Częstość występowania neuropatii obwodowych (NO) w badaniu stosowania bortezomibu
u pacjentów z chłoniakiem typu mantli według stopnia toksyczności i konieczności
przerwania leczenia z powodu NO
Tabela 10
| Wskaźniki neuropatii obwodowej |
VcR-CAP (N=240) |
R-CHOP (N=242) |
| Częstotliwość NO (%) |
||
| Wszystkie stopnie NO |
30 |
29 |
| ≥ stopień II NO |
18 |
9 |
| ≥ stopień III NO |
8 |
4 |
| Przerwanie leczenia z powodu NO (%) |
2 |
<1 |
VcR-CAP – bortezomib, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizolon; R-CHOP – rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykrystyna i prednizolon.
Neuropatia obwodowa obejmuje: neuropatię czuciową obwodową, neuropatię obwodową, neuropatię ruchową obwodową i neuropatię czucioruchową obwodową.
Pacjenci w podeszłym wieku z limfoma typu mantlanego
W grupie leczonej według schematu VcR-CAP wiek 42,9 % pacjentów wynosił 65–74 lata, a 10,4 % –
≥ 75 lat. Mimo że pacjenci w wieku ≥ 75 lat gorzej tolerowali leczenie według obu schematów, częstość występowania poważnych działań niepożądanych wyniosła 68 % w grupie VcR-CAP w porównaniu do 48 % w grupie R-CHOP.
Znane różnice w profilu bezpieczeństwa bortezomibu przy podawaniu dożylnym i podskórnnym
W badaniu fazy III u pacjentów, którym podawano bortezomib podskórnie, częstość występowania działań niepożądanych leczenia o nasileniu ≥ III stopnia była o 13 % niższa w porównaniu z pacjentami, którym podawano bortezomib dożylnie, a także o 5 % niższa była częstość przerw w leczeniu bortezomibem. Całkowita częstość występowania biegunki, bólu dolnej części brzucha, bólu brzucha, stanów astenicznych, infekcji dróg oddechowych górnych oraz neuropatii obwodowych była o 12–15 % niższa w grupie podawania podskórnego w porównaniu z grupą podawania dożylnego. Ponadto częstość występowania neuropatii obwodowych ≥ III stopnia była niższa o 10 %, a częstość przerw w terapii z powodu neuropatii obwodowej niższa o 8 %.
U 6 % pacjentów wystąpiły reakcje w miejscu podania podskórnego, głównie zaczerwienienie. Objawy ustępowały średnio po 6 dniach, modyfikacja dawki była konieczna u 2 pacjentów. U dwóch pacjentów (1 %) wystąpiły poważne reakcje: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia.
Częstość śmiertelnych przypadków podczas leczenia wyniosła 5 % w grupie podawania podskórnego i 7 % w grupie podawania dożylnego. Częstość zgonów z powodu progresji choroby w grupie podawania podskórnego wyniosła 18 %, a w grupie podawania dożylnego – 9 %.
Powtórne leczenie pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego
W badaniu zastosowania bortezomibu jako leczenia powtórnego z udziałem 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, u których wcześniej zaobserwowano co najmniej częściową odpowiedź na leczenie zawierające bortezomib, działania niepożądane wszystkich stopni nasilenia występujące u co najmniej 25 % pacjentów obejmowały głównie trombocytopenię (55 %), neuropatię (40 %), anemię (37 %), biegunkę (35 %) i zaparcie (28 %). Neuropatia obwodowa wszystkich stopni nasilenia oraz neuropatia obwodowa ≥ III stopnia występowała odpowiednio u 40 % i 8,5 % pacjentów.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.
Okres ważności. 2 lata.
Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.
Opakowanie. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.
Kategoria wydania. Na receptę.
Producent. M/s Laboratories Private Limited, Indie.
Miejsce produkcji i adres siedziby producenta
Formulations Division, Unit-II, Survey No 1277 and from 1319 to 1324, Nandigama (Village), Nandigama (Mandal), Rangareddy District, Telangana, 509228, Indie.