ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BORTEZOMIB PER INIEZIONE (BORTEZOMIB FOR INJECTION)

Composizione:

principio attivo: bortezomib;

1 flaconcino contiene 3,5 mg di bortezomib;

eccipiente: mannite (E 421).

Forma farmaceutica. Polvere liofilizzata per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa liofilizzata o polvere di colore da bianco a quasi bianco, contenuta in flacone di vetro trasparente cilindrico di tipo I USP da 10 ml, chiuso con tappo di gomma bromobutile biforato da 13 mm, sigillato con capsula d’alluminio da 13 mm dotata di disco in polipropilene.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici. Altri agenti antineoplastici.

Codice ATC L01X G01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione. Bortezomib per iniezione è un inibitore del proteasoma che inibisce l'attività calpastrina-simile del proteasoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteasoma 26S è un complesso proteico di grandi dimensioni coinvolto nella degradazione delle proteine principali. Questa via svolge un ruolo fondamentale nella regolazione del turnover di proteine specifiche, mantenendo così l'omeostasi all'interno della cellula. L'inibizione del proteasoma 26S porta all'inibizione della proteolisi e a una cascata di reazioni che determinano l'apoptosi. Bortezomib è altamente selettivo nei confronti del proteasoma. Alla concentrazione di 10 µM, bortezomib non inibisce nessuno dei numerosi recettori e proteasi testati ed è più di 1500 volte più selettivo nei confronti del proteasoma rispetto agli enzimi. La cinetica dell'inibizione del proteasoma è stata calcolata in vitro; bortezomib si dissocia dal proteasoma con un t½ di 20 minuti, dimostrando così che l'inibizione del proteasoma da parte di bortezomib è reversibile. Inibendo il proteasoma, bortezomib agisce sulle cellule tumorali attraverso molteplici meccanismi, inclusi (ma non limitati a) la modulazione di proteine regolatrici che controllano il ciclo cellulare e l'attivazione del fattore nucleare NF-kB. L'inibizione del proteasoma porta all'arresto del ciclo cellulare e all'apoptosi. NF-kB è un fattore di trascrizione la cui attivazione è necessaria per molti aspetti dello sviluppo tumorale, inclusi crescita e sopravvivenza cellulare, angiogenesi, interazione cellula-cellula e metastasi. Nel mieloma multiplo, bortezomib influenza la capacità delle cellule di mieloma di interagire con il microambiente del midollo osseo.

Studi sperimentali hanno dimostrato che bortezomib possiede proprietà citotossiche nei confronti di molti tipi di cellule tumorali e che le cellule tumorali sono più suscettibili all'apoptosi indotta da bortezomib rispetto alle cellule normali. In vivo, bortezomib determina un rallentamento della crescita di molte neoplasie umane sperimentali, inclusa la mieloma multiplo.

Dati da studi in vitro, ex vivo e su modelli animali indicano che bortezomib aumenta la differenziazione e l'attività degli osteoblasti e inibisce la funzione degli osteoclasti. Questi effetti sono stati osservati in pazienti con mieloma multiplo affetti contemporaneamente da malattia osteolitica in stadio avanzato e trattati con bortezomib.

Farmacocinetica

Assorbimento. Dopo somministrazione endovenosa in bolo di dosi da 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² a pazienti con mieloma multiplo e clearance della creatinina superiore a 50 ml/min, la concentrazione plasmatica media massima della prima dose di bortezomib è stata rispettivamente di 57 e 112 ng/ml. Dopo somministrazione delle dosi successive, la concentrazione plasmatica media massima di bortezomib è stata compresa tra 67 e 106 ng/ml alla dose di 1,0 mg/m² e tra 89 e 120 ng/ml alla dose di 1,3 mg/m².

Dopo somministrazione endovenosa in bolo o sottocutanea alla dose di 1,3 mg/m² a pazienti con mieloma multiplo, l'esposizione sistemica totale dopo somministrazione ripetuta (AUClast) è risultata equivalente tra via sottocutanea ed endovenosa. La Cmax dopo somministrazione sottocutanea (20,4 ng/ml) è risultata inferiore rispetto a quella dopo somministrazione endovenosa (223 ng/ml). Il rapporto geometrico medio dell'AUClast è stato pari a 0,99 e l'intervallo di confidenza al 90% è stato compreso tra 80,18 e 122,80%.

Distibuzione. Il volume medio di distribuzione di bortezomib varia tra 1659 litri e 3294 litri dopo somministrazione singola o ripetuta di 0,1 mg/m² o 1,3 mg/m² a pazienti con mieloma multiplo. Ciò indica una marcata distribuzione di bortezomib nei tessuti periferici. Alle concentrazioni di bortezomib comprese tra 0,01 e 1,0 µg/ml, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è pari all'82,9%. La frazione di bortezomib legata alle proteine plasmatiche non dipende dalla concentrazione.

Metabolismo. In vitro, bortezomib è metabolizzato principalmente dagli enzimi del citocromo P450, in particolare CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. Il principale percorso metabolico è la deboronazione, che porta alla formazione di due metaboliti deboronati, successivamente sottoposti ad idrossilazione per formare altri metaboliti. I metaboliti deboronati di bortezomib risultano inattivi come inibitori del proteasoma 26S.

Eliminazione. L'emivita media (T½) di bortezomib dopo somministrazione ripetuta varia da 40 a 193 ore. Bortezomib viene eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto alle dosi successive. La clearance totale media è stata di 102 e 112 l/ora dopo la prima dose di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente, e compresa tra 15 e 32 l/ora e tra 18 e 32 l/ora dopo le dosi successive di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente.

Categorie speciali di pazienti

Alterazioni della funzionalità epatica

L'effetto delle alterazioni della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di bortezomib è stato valutato in uno studio di Fase I durante il primo ciclo di trattamento, coinvolgendo 61 pazienti prevalentemente affetti da tumori solidi e con diversi gradi di compromissione epatica; le dosi di bortezomib variavano da 0,5 a 1,3 mg/m².

Un lieve grado di compromissione epatica non ha modificato l'AUC di bortezomib rispetto a quella osservata con funzionalità epatica normale. I valori medi dell'AUC di bortezomib sono aumentati di circa il 60% in pazienti con compromissione epatica di grado moderato e grave. Per questi pazienti si raccomanda un aggiustamento della dose e un monitoraggio attento durante il trattamento.

Alterazioni della funzionalità renale. Studi farmacocinetici sono stati condotti su pazienti con diversi livelli di funzionalità renale, raggruppati in base al valore del clearance della creatinina (CrCL): normale (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n=12), lieve compromissione (CrCL = 40-59 ml/min/1,73m², n=10), compromissione moderata (CrCL = 20-39 ml/min/1,73m², n=9) e grave (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n=3). Sono stati inclusi anche pazienti in dialisi che hanno ricevuto la dose dopo la dialisi (n=8). Ai pazienti è stata somministrata una dose di bortezomib da 0,7 a 1,3 mg/m² per via endovenosa due volte alla settimana. L'effetto di bortezomib (dose standardizzata di AUC e Cmax) è risultato comparabile in tutti i gruppi.

Età. I parametri farmacocinetici di bortezomib sono stati determinati somministrando bortezomib due volte alla settimana mediante iniezioni endovenose in bolo alla dose di 1,3 mg/m² a 104 pazienti pediatrici (2-16 anni) affetti da leucemia linfoblastica acuta o leucemia mieloide acuta. Secondo i dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione, il valore di clearance di bortezomib aumenta con l'aumentare della superficie corporea. Il valore geometrico medio (%CV) della clearance era di 7,79 (25%) l/ora/m², il volume di distribuzione allo stato stazionario era di 834 (39%) l/m² e l'emivita era di 100 (44%) ore. Dopo correzione per la superficie corporea, altri parametri demografici come età, peso corporeo e sesso non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sul valore di clearance di bortezomib. I valori di clearance di bortezomib nei bambini, corretti per la superficie corporea, sono risultati comparabili a quelli negli adulti.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento del mieloma multiplo, in combinazione con melfalan e prednisone, in pazienti precedentemente non trattati e nei quali non è possibile effettuare una chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia di prima linea).

Trattamento del mieloma multiplo in fase di progressione, come monoterapia o in combinazione con doxorubicina liposomiale pegilata o desametasone, in pazienti che hanno ricevuto almeno un precedente ciclo di terapia e trapianto di cellule staminali ematopoietiche oppure che non sono candidati al trapianto (terapia di seconda linea).

Trattamento del mieloma multiplo, in combinazione con desametasone o con desametasone e talidomide, in pazienti precedentemente non trattati e candidati alla chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva).

Trattamento del linfoma a cellule del mantello, in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone, in pazienti precedentemente non trattati e non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Controindicazioni

Ipersensibilità al bortezomib, al boro o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Malattie polmonari infiltrative diffuse acute o malattie pericardiche acute.

Nel caso di utilizzo del bortezomib in combinazione con altri medicinali (vedere il foglio illustrativo di tali medicinali per ulteriori controindicazioni).

Misure precauzionali particolari

Avvertenze generali

Il bortezomib è un medicinale citotossico. Pertanto, è necessario adottare precauzioni durante la sua preparazione e somministrazione. Si raccomanda l'uso di guanti e abbigliamento protettivo per prevenire il contatto con la pelle.

È necessario rispettare rigorosamente le appropriate tecniche di asepsi nella manipolazione del bortezomib, poiché il medicinale non contiene conservanti.

Sono stati riportati casi fatali a seguito di errata somministrazione intratecale di bortezomib. Il bortezomib deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o sottocutanea. NON SOMMINISTRARE IL BORTEZOMIB PER VIA INTRATECALE.

Istruzioni per la preparazione della soluzione. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.

Per la somministrazione endovenosa, il contenuto del flaconcino deve essere ricostituito con cautela con 3,5 ml di soluzione fisiologica (0,9 % di cloruro di sodio) per iniezione, utilizzando una siringa di dimensioni adeguate, senza rimuovere il tappo di gomma dal flaconcino. La dissoluzione della polvere liofilizzata avviene in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore, con un pH compreso tra 4 e 7. La soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente per verificare l'assenza di particelle e il mantenimento dell'aspetto incolore prima dell'uso. Se sono presenti particelle o se il colore è cambiato, la soluzione non deve essere utilizzata.

Per la somministrazione sottocutanea, il contenuto di ciascun flaconcino deve essere ricostituito con 1,4 ml di soluzione fisiologica (0,9 % di cloruro di sodio) per iniezione, utilizzando una siringa di dimensioni adeguate, senza rimuovere il tappo di gomma dal flaconcino. La dissoluzione avviene in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 2,5 mg di bortezomib. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore, con un pH compreso tra 4 e 7. La soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente per verificare l'assenza di particelle e il mantenimento dell'aspetto incolore prima dell'uso. Se sono presenti particelle o se il colore è cambiato, la soluzione non deve essere utilizzata.

Procedura corretta di smaltimento. Solo per uso singolo. I medicinali non utilizzati o gli scarti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Negli studi in vitro, il bortezomib ha mostrato deboli proprietà di inibizione degli isoenzimi del citocromo P450 – 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Considerando il ruolo limitato del CYP2D6 nel metabolismo del bortezomib (7 %), non si prevedono variazioni nella distribuzione complessiva del farmaco nei soggetti con bassa attività di questo enzima.

Gli studi sull'interazione tra farmaci, che hanno valutato l'effetto del chetocanazolo, un potente inibitore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa), hanno dimostrato un aumento medio dell'AUC del bortezomib del 35 % (IC 90 %: 1,032-1,772). Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che ricevono bortezomib in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 (come chetocanazolo, ritonavir).

Gli studi sull'effetto dell'omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) non hanno evidenziato un impatto significativo sulla farmacocinetica del bortezomib.

Negli studi sull'effetto della rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, su 6 pazienti, è stato osservato una riduzione media dell'AUC del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) del 45 %. Pertanto, l'uso concomitante di bortezomib con potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed estratto di erba di San Giovanni) non è raccomandato, poiché l'efficacia del bortezomib potrebbe essere ridotta.

Nello stesso studio, il desametasone, un debole induttore del CYP3A4, non ha modificato in modo significativo la farmacocinetica del bortezomib, sulla base dei dati ottenuti da 7 pazienti.

Gli studi sull'interazione tra farmaci e l'effetto del melfalan e del prednisone sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa), condotti su 21 pazienti, hanno dimostrato un aumento medio dell'AUC del bortezomib del 17 %. Tale aumento dell'AUC del bortezomib non è clinicamente rilevante.

Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali, sono stati riportati casi di ipo- e iperglicemia, con frequenza da rara a comune. Ai pazienti in terapia con farmaci antidiabetici orali deve essere monitorato il livello glicemico durante il trattamento con bortezomib e deve essere aggiustata la dose degli agenti antidiabetici.

Caratteristiche di impiego

Se il bortezomib viene utilizzato in combinazione con altri medicinali, si deve consultare il foglio illustrativo di questi medicinali prima dell’inizio del trattamento. Se viene utilizzato talidomide, si deve prestare particolare attenzione alla diagnosi di gravidanza e ai metodi contraccettivi.

Applicazione intratecale. Sono stati riportati casi di decesso a seguito di errata somministrazione intratecale di bortezomib. Il medicinale Bortezomib per iniezione deve essere somministrato solo per via endovenosa o sottocutanea. NON SOMMINISTRARE BORTEZOMIB PER INIEZIONE PER VIA INTRATECALE.

Toxicità gastrointestinale. Il trattamento con bortezomib può causare tossicità gastrointestinale, inclusi nausea, diarrea, vomito e stitichezza, che sono molto comuni durante il trattamento con questo medicinale. Sono stati riportati casi di ostruzione intestinale (frequenza definita come non comune); pertanto, i pazienti con stitichezza devono essere monitorati attentamente.

Toxicità ematologica. La tossicità ematologica (trombocitopenia, neutropenia e anemia) è molto comune durante la terapia con bortezomib. Negli studi clinici di bortezomib in pazienti con mieloma multiplo recidivante e nello studio di bortezomib in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema di trattamento VcR-CAP) in pazienti con linfoma a cellule del mantello precedentemente non trattati, una delle reazioni ematologiche tossiche più comuni è stata la trombocitopenia reversibile. Il numero di piastrine era generalmente al minimo all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e tornava al livello iniziale prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Non è stata osservata trombocitopenia cumulativa. In media, il conteggio minimo di piastrine misurato era circa il 40% del valore iniziale negli studi di monoterapia con bortezomib in pazienti con mieloma multiplo e il 50% negli studi con bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello. Nei pazienti con mieloma progressivo, la gravità della trombocitopenia era correlata al conteggio di piastrine pre-trattamento: con un livello iniziale di piastrine < 75.000/µL, nel 90% dei 21 pazienti il conteggio di piastrine era ≤ 25.000/µL durante lo studio, di cui nel 14% < 10.000/µL; mentre con un livello iniziale di piastrine > 75.000/µL, solo nel 14% dei 309 pazienti il conteggio di piastrine era ≤ 25.000/µL.

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, la trombocitopenia di grado ≥ III si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con bortezomib (VcR-CAP) rispetto al gruppo trattato con R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone). La frequenza complessiva di emorragie di qualsiasi grado di gravità, così come di emorragie di grado almeno III, è stata simile in entrambi i gruppi. Nel gruppo VcR-CAP, il 22,5% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di piastrine rispetto al 2,9% nel gruppo R-CHOP.

Sono stati riportati casi di emorragia gastrointestinale e intracranica associati all’uso di bortezomib. Pertanto, il conteggio delle piastrine deve essere monitorato prima di ogni dose di bortezomib. La terapia con bortezomib deve essere sospesa se il conteggio delle piastrine scende al di sotto di 25.000/µL in monoterapia o al di sotto o uguale a 30.000/µL quando utilizzato in combinazione con melfalan e prednisone. Si deve valutare il rapporto rischio/beneficio del trattamento con bortezomib, specialmente in caso di trombocitopenia moderata o grave e fattori di rischio emorragico.

Durante il trattamento con bortezomib, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo con formula leucocitaria e conteggio delle piastrine. Si deve considerare la possibilità di trasfusione di piastrine se clinicamente indicato.

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, si sono verificati casi di neutropenia reversibile tra i cicli di trattamento; non è stata osservata neutropenia cumulativa. Il conteggio dei leucociti era generalmente al minimo all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e tornava al livello iniziale prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Nello studio di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, il 78% dei pazienti nel gruppo VcR-CAP e il 61% nel gruppo R-CHOP hanno ricevuto un fattore stimolante le colonie. Poiché i pazienti con neutropenia hanno un rischio aumentato di infezioni, devono essere monitorati per sintomi infettivi e devono essere adottate misure terapeutiche adeguate. Per il trattamento della tossicità ematologica, si deve considerare l’uso del fattore stimolante le colonie dei granulociti. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve considerare l’uso profilattico del fattore stimolante le colonie dei granulociti.

Reattività del virus Herpes zoster. Si deve considerare la necessità di profilassi antivirale nei pazienti in trattamento con bortezomib. Nello studio di Fase III in pazienti con mieloma multiplo non trattato precedentemente, la frequenza complessiva di riattivazione del virus Herpes zoster (herpes zoster) è stata più alta nel gruppo che ha ricevuto bortezomib + melfalan + prednisone (14%) rispetto al gruppo che ha ricevuto melfalan + prednisone (4%).

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, la frequenza di herpes zoster è stata del 6,7% nel gruppo VcR-CAP e dell’1,2% nel gruppo R-CHOP.

Reattività e infezione da virus dell’epatite B (VHB).

Prima dell’inizio del trattamento con rituximab in combinazione con bortezomib, si deve effettuare un test per il VHB nei pazienti con fattori di rischio. I portatori di VHB e i pazienti con anamnesi di epatite B devono essere monitorati attentamente per segni clinici e alterazioni di laboratorio durante e dopo il trattamento combinato con rituximab e bortezomib. Si deve considerare la profilassi antivirale. Per ulteriori informazioni, si deve consultare il foglio illustrativo del medicinale rituximab.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Molto raramente sono stati riportati casi di infezione da virus John Cunningham che ha causato PML con esito fatale in pazienti trattati con bortezomib. I pazienti con diagnosi di PML avevano ricevuto terapia immunosoppressiva in anamnesi o contemporaneamente al bortezomib. La maggior parte dei casi di PML è stata diagnosticata entro i primi 12 mesi dall’inizio del trattamento con bortezomib. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per l’insorgenza di nuovi sintomi neurologici o il peggioramento di sintomi esistenti che potrebbero indicare PML, da considerare nella diagnosi differenziale delle malattie del sistema nervoso centrale (SNC). In caso di sospetto di PML, il paziente deve essere indirizzato a un medico esperto nella gestione della leucoencefalopatia multifocale progressiva e devono essere adottate le misure diagnostiche necessarie. Se la diagnosi di PML è confermata, il trattamento con bortezomib deve essere interrotto.

Neuropatia periferica. Il trattamento con bortezomib è molto comunemente associato a neuropatia periferica, prevalentemente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria, con o senza neuropatia periferica sensoriale. Generalmente, l’incidenza di neuropatia periferica raggiunge il massimo al quinto ciclo di trattamento con bortezomib.

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per rilevare sintomi di neuropatia, come sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, disagio, dolore neuropatico o debolezza.

Nello studio di Fase III che ha confrontato la somministrazione endovenosa con quella sottocutanea di bortezomib, la frequenza di neuropatia periferica di grado II è stata del 24% nel gruppo sottocutaneo e del 41% nel gruppo endovenoso. La neuropatia periferica di grado III si è verificata nel 6% dei pazienti nel gruppo sottocutaneo e nel 16% nel gruppo endovenoso.

In caso di insorgenza o peggioramento di neuropatia periferica, i pazienti devono sottoporsi a un esame neurologico; potrebbe essere necessaria una modifica della dose, dello schema di somministrazione o un passaggio alla via sottocutanea. La neuropatia è stata trattata con misure di supporto.

Si deve effettuare un monitoraggio regolare dei sintomi di neuropatia indotta dal trattamento e si devono effettuare esami neurologici nei pazienti trattati con bortezomib in combinazione con medicinali associati a neuropatia (come talidomide); si deve considerare la necessità di ridurre la dose o interrompere il trattamento.

Oltre alla neuropatia periferica, la neuropatia autonomica potrebbe contribuire ad alcune reazioni avverse come ipotensione ortostatica e stitichezza acuta con ostruzione intestinale. Le informazioni sulla neuropatia autonomica e il suo impatto su queste reazioni avverse sono limitate.

Convulsioni. Nei pazienti con anamnesi di convulsioni o epilessia si sono verificati casi non comuni di convulsioni. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con qualsiasi fattore di rischio per convulsioni.

Ipotensione. La terapia con bortezomib è spesso associata a ipotensione posturale/ortostatica. Nella maggior parte dei casi, è di grado lieve o moderato e si verifica durante tutto il trattamento. I pazienti che hanno sviluppato ipotensione ortostatica con bortezomib (somministrato endovena) non avevano sintomi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. La maggior parte dei pazienti ha richiesto trattamento per ipotensione ortostatica; un numero minore ha avuto episodi di perdita di coscienza. L’ipotensione ortostatica/posturale non è stata chiaramente associata all’infusione in bolo di bortezomib. Il meccanismo di sviluppo dell’ipotensione ortostatica è sconosciuto. Potrebbe essere correlato alla neuropatia autonomica. La neuropatia autonomica può essere associata al bortezomib, che potrebbe peggiorare condizioni preesistenti, in particolare neuropatia diabetica o amiloidotica. È necessario trattare con cautela i pazienti con anamnesi di perdita di coscienza, neuropatia diabetica, in trattamento con medicinali ipotensivi o in caso di disidratazione dovuta a diarrea o vomito. In caso di ipotensione ortostatica, si raccomanda idratazione, somministrazione di glucocorticoidi e/o simpaticomimetici; se necessario, si deve ridurre la dose dei medicinali ipotensivi. I pazienti devono rivolgersi al medico in caso di vertigini, sensazione di capogiro o perdita di coscienza.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Sono stati riportati casi di PRES in pazienti trattati con questo medicinale. La PRES è un disturbo neurologico raro e reversibile i cui sintomi includono convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, letargia, confusione mentale, cecità e altri disturbi neurologici e visivi. Per confermare la diagnosi, è necessario eseguire una scansione cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM). In caso di insorgenza di PRES, il trattamento con bortezomib deve essere interrotto.

Scompenso cardiaco. Con l’uso di bortezomib si è verificato lo sviluppo o il peggioramento di scompenso cardiaco acuto congestizio e/o riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. L’accumulo di liquidi può favorire l’insorgenza di segni e sintomi di scompenso cardiaco. I pazienti con fattori di rischio o malattia cardiaca devono essere monitorati attentamente.

ECG. Sono stati osservati singoli casi di prolungamento dell’intervallo QT negli studi clinici; la causa non è stata stabilita.

Disturbi polmonari. Sono stati riportati casi isolati di malattie polmonari infiltrative diffuse acute di eziologia sconosciuta, come polmonite, infiltrazione polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale. Prima dell’inizio del trattamento, si raccomanda un esame radiologico per ottenere informazioni sullo stato iniziale dei polmoni e per confronto in caso di potenziale alterazione della funzione polmonare indotta dal trattamento. In caso di insorgenza di nuovi sintomi polmonari o peggioramento di sintomi esistenti (ad es. tosse, dispnea), è necessaria una rapida valutazione diagnostica e un trattamento appropriato. Si devono considerare i vantaggi/rischi del proseguimento del trattamento con bortezomib.

Non è raccomandato un regime specifico di somministrazione concomitante con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) per infusione continua di 24 ore.

Negli studi clinici, due pazienti (su due) trattati con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) per infusione continua di 24 ore con daunorubicina e bortezomib per leucemia mieloide acuta recidivante sono deceduti per ARDS all’inizio del ciclo di trattamento. Pertanto, questo regime specifico di somministrazione concomitante con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) per infusione continua di 24 ore non è raccomandato.

Disturbi renali. I disturbi della funzione renale sono comuni nei pazienti con mieloma multiplo. Si raccomanda un attento monitoraggio di questi pazienti.

Disturbi epatici. Il bortezomib è metabolizzato dagli enzimi epatici. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la concentrazione di bortezomib può aumentare; in questi pazienti si deve trattare con dosi ridotte e monitorare attentamente i segni di tossicità.

Reazioni epatiche. Sono stati riportati rari casi di insufficienza epatica acuta in pazienti trattati con bortezomib in combinazione con altri medicinali e in pazienti con gravi condizioni mediche concomitanti. Sono stati riportati anche casi di aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite, che si sono risolti dopo la sospensione di bortezomib.

Sindrome da lisi tumorale. Poiché il bortezomib è un agente citotossico che può distruggere rapidamente le cellule plasmatiche tumorali, esiste il rischio di complicanze legate alla sindrome da lisi tumorale. I pazienti con massa tumorale elevata prima del trattamento sono a maggior rischio. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente e devono essere adottate le misure necessarie.

Avvertenze per l’uso concomitante di altri medicinali. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando bortezomib viene somministrato in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4. Si deve usare cautela quando bortezomib viene somministrato in combinazione con substrati del CYP3A4 o del CYP2C9.

Prima dell’inizio del trattamento con il medicinale, si devono correggere eventuali alterazioni della funzionalità epatica e si deve usare cautela nei pazienti che assumono ipoglicemizzanti orali.

Possibili reazioni immunocomplesso-mediate. Reazioni immunocomplesso-mediate, come malattia da siero, poliartrite con eruzione cutanea e glomerulonefrite proliferativa, si sono verificate raramente. Il bortezomib deve essere sospeso in caso di reazioni gravi.

Questo medicinale contiene mannitolo e può avere un lieve effetto lassativo.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Contraccezione in uomini e donne

Uomini e donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull’uso di bortezomib in donne in gravidanza. Le proprietà teratogene di bortezomib non sono state completamente studiate. Il bortezomib non è raccomandato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui lo stato clinico della donna richiede il trattamento con bortezomib. Se bortezomib viene somministrato durante la gravidanza o se la gravidanza insorge durante il trattamento con bortezomib, il paziente deve essere informato del potenziale effetto dannoso sul feto.

Il talidomide è un medicinale con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi malformazioni congenite potenzialmente letali. Il talidomide è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile. I pazienti che assumono bortezomib in combinazione con talidomide devono seguire le indicazioni per la prevenzione della gravidanza. Per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo del talidomide.

Allattamento

Non è noto se bortezomib passi nel latte materno, ma al fine di prevenire effetti avversi gravi nel neonato, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con bortezomib.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con bortezomib.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari

Il bortezomib ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. L’uso di bortezomib è molto comunemente associato a stanchezza, comunemente a vertigini, ipotensione ortostatica/posturale o disturbi visivi e raramente a perdita di coscienza. I pazienti devono quindi prestare attenzione quando guidano veicoli o lavorano con macchinari e devono evitare di guidare o lavorare con macchinari se compaiono questi sintomi.

Modalità e dosaggio

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nella gestione di pazienti affetti da malattie oncologiche, anche se il bortezomib può essere somministrato da un operatore sanitario esperto nell’uso di agenti antineoplastici. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.

Mieloma multiplo in fase di progressione (pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia)

Monoterapia

La dose raccomandata di bortezomib per adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, somministrata per via endovenosa o sottocutanea due volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11) all’interno di un ciclo terapeutico di 21 giorni. Questo periodo di tre settimane costituisce un ciclo di trattamento. In caso di risposta clinica completa, si raccomandano due cicli aggiuntivi di trattamento. Ai pazienti con risposta parziale al trattamento, ma senza remissione completa, si raccomanda di proseguire la terapia con bortezomib, per un massimo di 8 cicli. Tra somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Raccomandazioni per l’adeguamento della dose e la ripresa del trattamento con Bortezomib in monoterapia

In caso di insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologico di grado III o tossicità ematologica di grado IV, ad eccezione delle neuropatie, il trattamento con bortezomib deve essere sospeso. Una volta scomparsi i sintomi di tossicità, il trattamento con bortezomib può essere ripreso a una dose ridotta del 25% (ridurre la dose da 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Se i sintomi di tossicità non scompaiono o ricompaiono durante la somministrazione della dose ridotta, si dovrà prendere in considerazione l’interruzione del bortezomib, a meno che i benefici del trattamento non superino il rischio.

Dolore neuropatico e/o neuropatia periferica

In caso di comparsa di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica, la dose del medicinale deve essere modificata (vedere Tabella 1). Nei pazienti con anamnesi di neuropatia grave, il bortezomib deve essere utilizzato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Tabella 1

Modifica della dose raccomandata* in caso di insorgenza di neuropatia indotta da bortezomib

Gravità della neuropatia	Modifica della dose e della frequenza di somministrazione
Grado I (asintomatica; riduzione dei riflessi tendinei profondi o pararestesia) senza dolore o perdita di funzione	Non è richiesta alcuna modifica della dose o della modalità di somministrazione
Grado I con dolore o Grado II (sintomi di intensità moderata; limitazione delle attività quotidiane strumentali)**	Ridurre la dose a 1 mg/m² oppure cambiare il regime di trattamento con bortezomib a 1,3 mg/m² una volta alla settimana
Grado II con dolore o Grado III (sintomi gravi; limitazione dell’autocura quotidiana)***	Sospendere l’uso di bortezomib fino alla scomparsa dei sintomi di tossicità. Successivamente riprendere il trattamento riducendo la dose a 0,7 mg/m² una volta alla settimana
Grado IV (conseguenze potenzialmente letali; richiede intervento immediato) e/o neuropatia autonomica grave	Interrompere l’uso di bortezomib

* Sulla base delle modifiche della dose nelle fasi II e III degli studi di mieloma multiplo e nel periodo post-marketing. Classificazione basata sui criteri comuni di tossicità NCI CTCAE v 4.0.

** L'attività strumentale della vita quotidiana comprende la preparazione dei pasti, fare acquisti, utilizzare il telefono, gestire denaro, ecc.

*** L'autocura comprende il bagno, vestirsi/svestirsi, mangiare, andare in bagno, assumere farmaci, stare in posizione eretta, ecc.

Terapia combinata con doxorubicina liposomiale pegilata

La dose raccomandata di bortezomib per adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di tre settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

L’doxorubicina liposomiale pegilata deve essere somministrata alla dose di 30 mg/m² al giorno 4 del ciclo di trattamento con bortezomib mediante infusione endovenosa di un’ora dopo l’iniezione di bortezomib.

Si raccomandano fino a 8 cicli di questa terapia combinata, se la malattia non progredisce e i pazienti tollerano bene il trattamento. I pazienti che raggiungono una remissione completa possono continuare il trattamento per almeno altri 2 cicli dopo aver raggiunto la risposta completa, anche se ciò richiede più di 8 cicli. I pazienti in cui i livelli di paraproteina continuano a diminuire dopo 8 cicli possono continuare il trattamento finché il trattamento è tollerato e si osserva una risposta.

Terapia combinata con desametasone

Il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 del ciclo di trattamento con bortezomib.

I pazienti che mostrano risposta al trattamento o stabilizzazione della malattia dopo quattro cicli possono continuare questa combinazione per un massimo di quattro cicli aggiuntivi. Per ulteriori informazioni sul desametasone, consultare il foglio illustrativo di questo medicinale.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose della terapia combinata nei pazienti con mieloma multiplo in progressione

Vedere le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose di bortezomib in monoterapia riportate sopra.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Terapia combinata con melfalan e prednisone

Il bortezomib deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea in combinazione con melfalan per via orale e prednisone per via orale per nove cicli di trattamento della durata di 6 settimane ciascuno (vedere tabella 2). Nei cicli 1-4, il bortezomib viene somministrato due volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nei cicli 5-9, il bortezomib viene somministrato una volta alla settimana (giorni 1, 8, 22 e 29). Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Il melfalan e il prednisone devono essere somministrati per via orale nei giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo.

Regime raccomandato di somministrazione del bortezomib in combinazione con melfalan e prednisone

Tabella 2

Bortezomib per iniezione 2 volte alla settimana (cicli 1-4)
Settimana	1								2				3	4		5			6
Bortezomib (1,3 mg/m2)	Giorno 1	--		--		Giorno 4			Giorno 8		Giorno 11		Pausa	Giorno 22	Giorno 25	Giorno 29		Giorno 32	Pausa
M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)	Giorno 1	Giorno 2		Giorno 3			Giorno 4		--		--		Pausa	--	--	--		--	Pausa
Bortezomib per iniezione 1 volta alla settimana (cicli 5-9)
Settimana	1									2		3		4			5		6
Bortezomib (1,3 mg/m2)	Giorno 1		--		--			--		Giorno 8		Pausa		Giorno 22			Giorno 29		Pausa
M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)	Giorno 1		Giorno 2		Giorno 3			Giorno 4		--		Pausa		--			--		Pausa

M − melfalan, P − prednisone.

Raccomandazioni per la modifica della dose e il ripristino della terapia combinata con melfalan e prednisone

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 70×109/l e il conteggio assoluto dei neutrofili deve essere ≥ 1,0×109/l,
la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.

Modifica della dose durante i cicli successivi di terapia con bortezomib in combinazione con melfalan e prednisone

Tabella 3

Tossicità	Modifica della dose o interruzione del trattamento
Tossicità ematologica durante il ciclo: se nel ciclo precedente si è sviluppata neutropenia o trombocitopenia di grado IV prolungata, o trombocitopenia con emorragia	Valutare la riduzione della dose di melfalan del 25% nel ciclo successivo
se il numero di piastrine ≤ 30×10⁹/l oppure il numero assoluto di neutrofili ≤ 0,75×10⁹/l nel giorno di somministrazione di bortezomib (eccetto il primo giorno)	Sospendere la somministrazione della dose di bortezomib
se nel ciclo sono state saltate più dosi di bortezomib (≥ 3 dosi durante la somministrazione due volte alla settimana oppure ≥ 2 dosi durante la somministrazione una volta alla settimana)	La dose di bortezomib deve essere ridotta di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² oppure da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²)
Tossicità non ematologica ≥ grado III	Il trattamento con il medicinale deve essere sospeso fino a quando i sintomi non si attenuano al livello basale o a grado I di gravità. Successivamente, bortezomib può essere nuovamente somministrato con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² oppure da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Nel caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica dipendente da bortezomib, si deve sospendere e/o modificare la dose di bortezomib come indicato nella tabella 1.

Per ulteriori informazioni su melfalano e prednisone, consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva)

Terapia combinata con desametasone

Desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con bortezomib.

Applicare 4 cicli di trattamento con questa combinazione.

Terapia combinata con desametasone e talidomide

Desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con bortezomib.

Talidomide deve essere somministrato per via orale alla dose di 50 mg al giorno nei giorni 1-14 del ciclo; se ben tollerato, la dose può essere aumentata a 100 mg al giorno nei giorni 15-28 del ciclo; successivamente, a partire dal secondo ciclo, la dose può essere aumentata fino a 200 mg al giorno (vedere tabella 4).

Applicare 4 cicli di trattamento. Ai pazienti che mostrano almeno una risposta parziale al trattamento si raccomandano ulteriori 2 cicli di terapia.

Schema posologico raccomandato di bortezomib in associazione con desametasone e talidomide
in pazienti con mieloma multiplo non trattato, candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Tabella 4

Bortezomib per iniezione + Dx	Cicli 1-4
	Settimana	1		2		3
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Giorno 1, 4		Giorno 8, 11		Pausa
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4		Giorno 8, 9, 10, 11		-
Bortezomib + Dx + T	Ciclo 1
	Settimana	1	2		3		4
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Giorno 1, 4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (50 mg)	Ogni giorno	Ogni giorno		-		-
	T (100 mg)a	-	-		Ogni giorno		Ogni giorno
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-
	Cicli 2-4b
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Giorno 1, 4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (200 mg)a	Ogni giorno	Ogni giorno		Ogni giorno		Ogni giorno
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-

Dx – desametasone; T – talidomide.

a Aumentare la dose di talidomide a 100 mg dalla 3ª settimana del 1° ciclo, se tollerata la dose di 50 mg, e a 200 mg se tollerata la dose di 100 mg.

b Ai pazienti che mostrano una risposta parziale dopo 4 cicli di trattamento, possono essere somministrati fino a 6 cicli di trattamento.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose nei pazienti candidati al trapianto

Per l'aggiustamento della dose in caso di neuropatie, vedere le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose nell'uso di bortezomib come monoterapia.

In caso di necessità di utilizzo concomitante di bortezomib con altri agenti chemioterapici, per informazioni sull'aggiustamento della dose di tali medicinali in caso di tossicità, consultare il foglio illustrativo di tali medicinali.

Linfoma a cellule del mantello non trattato in precedenza

Terapia combinata con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema di trattamento VcR-CAP)

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di tre settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore. Somministrare 6 cicli di trattamento. Ai pazienti in cui la risposta al trattamento si manifesta per la prima volta durante il 6° ciclo di trattamento, si raccomanda di ricevere ulteriori 2 cicli di terapia.

I medicinali somministrati per infusione endovenosa nel primo giorno di ogni ciclo di trattamento tri-settimanale con bortezomib sono: rituximab alla dose di 375 mg/m², ciclofosfamide a 750 mg/m², doxorubicina a 50 mg/m².

Prednisone deve essere somministrato per via orale alla dose di 100 mg/m² nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni ciclo di trattamento con bortezomib.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose nei pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato in precedenza

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 100.000 cellule/mm³ e il conteggio assoluto dei neutrofili deve essere ≥ 1.500 cellule/mm³;
il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 75.000 cellule/mm³ nei pazienti con infiltrazione midollare o sequestro splenico;
livello di emoglobina ≥ 8 g/dL;
la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.

Il trattamento con bortezomib deve essere sospeso in caso di comparsa di qualsiasi tossicità non ematologica ≥ grado III (ad eccezione della neuropatia) correlata al farmaco, o di tossicità ematologica ≥ grado III. Per le raccomandazioni sull'aggiustamento della dose, vedere la Tabella 5.

Per il trattamento della tossicità ematologica possono essere utilizzati fattori stimolanti le colonie di granulociti. Se l'inizio di un nuovo ciclo di trattamento viene ritardato più volte, si dovrebbe considerare la possibilità di un uso profilattico del fattore stimolante le colonie di granulociti. Si raccomanda di valutare la necessità di trasfusione di concentrato piastrinico per il trattamento della trombocitopenia.

Aggiustamento della dose durante il trattamento nei pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato in precedenza

Tabella 5

Tossicità	Modifica della dose o sospensione del trattamento
Tossicità ematologica
Neutropenia di grado ≥ III con febbre, neutropenia di grado IV che persiste per più di 7 giorni, conta piastrinica < 10000 cell/mm³	Si deve sospendere il trattamento con bortezomib per un periodo fino a 2 settimane, fino a quando il conteggio assoluto dei neutrofili non si ripristini a ≥ 750 cell/mm³ e la conta piastrinica a ≥ 25000 cell/mm³. Se dopo tale periodo la tossicità non migliora (i valori ematici non tornano ai livelli indicati sopra), si deve interrompere l'uso di bortezomib. Se la tossicità migliora (il conteggio assoluto dei neutrofili si ripristina a ≥ 750 cell/mm³ e la conta piastrinica a ≥ 25000 cell/mm³), il trattamento con bortezomib può essere ripreso con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²).
Se la conta piastrinica è < 25000 cell/mm³ o il conteggio assoluto dei neutrofili è < 750 cell/mm³ nel giorno di somministrazione di bortezomib (ad eccezione del primo giorno di ogni ciclo di trattamento)	Rimandare la somministrazione della dose di bortezomib
Tossicità non ematologica di grado ≥ III associata all'uso di bortezomib	Il trattamento con bortezomib deve essere sospeso fino all'attenuazione dei sintomi fino al grado II di gravità o inferiore. Successivamente, bortezomib può essere ripetuto con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Per il dolore neuropatico e/o la neuropatia periferica dipendente da bortezomib, si devono sospendere e/o modificare la dose di bortezomib come indicato nella tabella 1.

Se bortezomib viene somministrato insieme ad altri agenti chemioterapici, consultare il foglio illustrativo di tali medicinali per informazioni sulla modifica della dose in caso di tossicità.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Attualmente non sono disponibili dati che indichino la necessità di aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Non sono stati condotti studi sull'uso di bortezomib nei pazienti anziani con mieloma multiplo non trattato, candidati a terapia chemioterapica ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Pertanto, non possono essere fornite raccomandazioni specifiche per l'aggiustamento della dose in questo gruppo di pazienti.

In uno studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato, il 42,9% dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% aveva un'età pari o superiore a 75 anni. I pazienti di età pari o superiore a 75 anni hanno tollerato peggiormente il trattamento in entrambi i gruppi (regimi VcR-CAP e R-CHOP).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con lieve compromissione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave il trattamento con bortezomib deve essere iniziato con una dose di 0,7 mg/m² durante il primo ciclo di trattamento, seguita da un graduale aumento della dose fino a 1,0 mg/m² o da una riduzione fino a 0,5 mg/m², a seconda della tollerabilità del medicinale da parte del paziente.

Raccomandazioni per la modifica della dose iniziale di bortezomib nei pazienti con compromissione della funzione epatica

Tabella 6

Grado di compromissione epatica*	Livello di bilirubina	Livelli di AST	Modifica della dose iniziale
Leggero	≤ 1,0 x ULN	> ULN	Non richiesta
Leggero	> 1,0 x - 1,5 x ULN	Qualsiasi	Non richiesta
Moderato	> 1,5 x - 3 x ULN	Qualsiasi	Ridurre la dose di bortezomib per iniezione a 0,7 mg/m² nel primo ciclo di trattamento. Successivamente aumentare la dose a 1,0 mg/m² o ridurla a 0,5 mg/m² in base alla tollerabilità del medicinale.
Grave	> 3 x ULN	Qualsiasi

AST – aspartato aminotrasferasi; LSN – limite superiore della norma.

* Sulla base della classificazione del gruppo di lavoro sul disfunzione degli organi del National Cancer Institute dei gradi di gravità del danno epatico (lieve, moderato e grave).

Pazienti con compromissione renale

L'insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) non influenza la farmacocinetica del bortezomib, pertanto non è necessaria alcuna modifica della dose per questo gruppo di pazienti. Non è noto se l'insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) influisca sulla farmacocinetica del bortezomib. Poiché la dialisi può ridurre la concentrazione di bortezomib, il medicinale deve essere somministrato dopo la procedura di dialisi.

Modalità di somministrazione

Bortezomib per iniezione deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea. L'amministrazione intratecale accidentale del medicinale ha causato esiti letali.

Endovenoso

Il soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione mediante iniezione endovenosa in bolo della durata di 3-5 secondi attraverso un catetere venoso periferico o centrale, seguita da un lavaggio con soluzione di sodio cloruro 0,9 % per iniezione. Tra la somministrazione di dosi consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Sottocutaneo

La soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione mediante iniezione sottocutanea con un angolo compreso tra 45° e 90°, scegliendo aree sulle cosce (sinistra o destra) o sull'addome (a sinistra o a destra). È necessario alternare i siti di iniezione.

Se si verificano reazioni avverse locali dopo iniezioni sottocutanee, è possibile somministrare la soluzione di bortezomib a concentrazione inferita per via sottocutanea (1 mg/ml invece di 2,5 mg/ml) oppure per via endovenosa.

Bambini

La sicurezza ed efficacia dell'uso di bortezomib nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili non sono sufficienti per definire raccomandazioni posologiche nei bambini.

Sovradosaggio

Negli pazienti, il superamento della dose raccomandata di oltre il doppio è stato associato a ipotensione arteriosa acuta e trombocitopenia con esito letale.

Non esiste un antidoto specifico per bortezomib. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri emodinamici (terapia di infusione, farmaci vasopressori e/o inotropi) e della temperatura corporea.

Effetti indesiderati

Tra gli effetti indesiderati gravi durante il trattamento con bortezomib, sono state segnalate raramente arresto cardiaco, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), disturbi polmonari infiltrativi diffusi acuti e, molto raramente, neuropatia autonoma. Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con bortezomib sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, debolezza, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), cefalea, parestesia, riduzione dell'appetito, dispnea, eruzioni cutanee, herpes zoster e mialgia.

Mioma multiplo

Gli effetti indesiderati riportati nella Tabella 7 sono considerati correlati all'uso di bortezomib. Tali effetti indesiderati si basano su dati aggregati provenienti da 5476 pazienti, dei quali a 3996 è stato somministrato bortezomib alla dose di 1,3 mg/m². In totale, bortezomib è stato utilizzato nel trattamento del mieloma multiplo in 3974 pazienti.

Gli effetti indesiderati sono raggruppati per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza. La frequenza è definita come: molto comune (>1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Sono inclusi anche gli effetti indesiderati non osservati durante gli studi clinici, ma segnalati nel periodo post-marketing.

Tabella 7

Sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Comune	Herpes zoster (inclusi forme disseminate e con complicanze oculari), polmonite, herpes semplice, infezione fungina*
	Non comune	Infezioni, infezioni batteriche, infezioni virali, setticemia (incluso shock settico), broncopolmonite, infezione da herpesvirus, meningoencefalite erpetica#, batteriemia (inclusa stafilococcica), orzaiolo, influenza, flemmone, infezioni associate al dispositivo di somministrazione, infezioni cutanee, infezioni dell'orecchio, infezione stafilococcica, infezione dentale
	Raro	Meningite (inclusa quella batterica), infezione da virus di Epstein-Barr, herpes genitale, tonsillite, mastoidite, sindrome da affaticamento post-virale
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione non specificata (inclusi cisti e polipi)	Raro	Neoplasia maligna, leucemia a plasmacellule, carcinoma a cellule renali, crescita tumorale, micosi fungoide, neoplasia benigna*
Sistema emolinfopoietico	Molto comune	Trombocitopenia, neutropenia, anemia*
	Comune	Leucopenia, linfopenia
	Non comune	Pancitopenia, neutropenia febbrile, coagulopatia, leucocitosi*, linfoadenopatia, anemia emolitica#
	Raro	Sindrome da coagulazione intravasale disseminata, trombocitosi*, sindrome da iperviscosità, trombopatia, microangiopatia trombotica (inclusa purpura trombocitopenica), altre malattie del sangue e degli organi ematopoietici, diatesi emorragica, infiltrazione linfocitaria
Sistema immunitario	Non comune	Edema angioneurotico#, ipersensibilità*
Sistema immunitario	Raro	Shock anafilattico, amiloidosi, reazioni di tipo III mediato da complessi immunitari
Sistema endocrino	Non comune	Sindrome di Cushing, ipertiroidismo, alterazione della secrezione dell'ormone antidiuretico
Sistema endocrino	Raro	Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell'appetito
	Comune	Disidratazione, ipokaliemia, iponatriemia, alterazione dei livelli glicemici, ipocalcemia, alterazione dei livelli enzimatici*
	Non comune	Sindrome da lisi tumorale, peggioramento delle condizioni del pazienteª, ipomagnesiemia, ipofosfatemia, iperkaliemia, ipercalcemia, ipernatriemia, alterazione dei livelli di acido urico, diabete mellito, ritenzione idrica
	Raro	Ipermagnesiemia, acidosi, alterazione dell'equilibrio elettrolitico, ipervolemia, ipocloremia, ipovolemia, iperclorèmia, iperfosfatemia*, disturbi metabolici, carenza di vitamina del gruppo B, carenza di vitamina B12, gotta, aumento dell'appetito, intolleranza all'alcol
Disturbi psichici	Comune	Disturbi dell'umore, disturbo d'ansia, disturbi del sonno*
	Non comune	Disturbo psichico, allucinazioni, disturbo psicotico, confusione mentale, eccitazione
	Raro	Pensieri suicidi*, disturbo dell'adattamento, delirio, riduzione della libido
Sistema nervoso	Molto comune	Neuropatie, neuropatia sensoriale periferica, disestesia, neuralgia*
	Comune	Neuropatia motoria, perdita di coscienza (incluso sincope), capogiri, disgeusia, letargia, cefalea
	Non comune	Tremore, neuropatia periferica sensorio-motoria, discinesia, alterazione della coordinazione e dell'equilibrio, perdita di memoria (senza demenza), encefalopatia, sindrome encefalopatica posteriore reversibile#, neurotossicità, disturbi convulsivi, neuralgia post-erpetica, disturbi del linguaggio, sindrome delle gambe senza riposo, emicrania, sciatica, disturbi dell'attenzione, alterazione dei riflessi*, parosmia
	Raro	Emorragia cerebrale, emorragia intracranica (inclusa subaracnoidea), edema cerebrale, attacco ischemico transitorio, coma, alterazione del sistema nervoso autonomo, neuropatia autonoma, paralisi del nervo cranico, paralisi, paresi*, presincope, sindrome da interessamento del tronco encefalico, disturbo cerebrovascolare, interessamento delle radici nervose, iperattività psicomotoria, compressione del midollo spinale, altri disturbi cognitivi, disfunzioni motorie, altri disturbi del sistema nervoso, radicolite, salivazione, ipotonia, sindrome di Guillain-Barré, polineuropatia demielinizzante
Organi della vista	Comune	Edema oculare, alterazione della vista, congiuntivite*
	Non comune	Emorragia oculare, infezioni delle palpebre, infiammazione oculare, calazio, blefarite, diplopia, secchezza oculare, irritazione oculare*, dolore oculare, aumento della lacrimazione, secrezioni oculari
	Raro	Interessamento della cornea, esoftalmo, retinite, scotoma, altre malattie degli occhi (e delle palpebre), dacrioadenite acquisita, fotofobia, fotopsia, neuropatia del nervo ottico#, vari gradi di peggioramento della vista (fino alla cecità)
Organi dell'udito e dell'orecchio interno	Comune	Vertigine*
	Non comune	Disacusia (incluso acufene), ipoacusia (fino alla sordità), fastidio all'orecchio
	Raro	Emorragia auricolare, nevrite vestibolare, altre malattie dell'orecchio
Apparato cardiaco	Non comune	Tamponamento cardiaco#, shock cardiopolmonare, fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), insufficienza cardiaca (inclusa del ventricolo sinistro e destro), aritmia, tachicardia, palpitazioni, angina pectoris, pericardite (incluso essudato pericardico), cardiomiopatia, disfunzione ventricolare, bradicardia
Apparato cardiaco	Raro	Flutter atriale, infarto miocardico, blocco atrioventricolare, disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), flutter-fibrillazione, angina instabile, alterazioni delle valvole cardiache*, insufficienza coronarica, arresto del nodo senoatriale
Sistema vascolare	Comune	Ipotensione, ipotensione ortostatica, ipertensione
	Non comune	Alterazione della circolazione cerebrale#, trombosi venosa profonda, emorragia, flebite trombotica (inclusa quella superficiale), collasso vascolare (incluso shock ipovolemico), flebite, vampate, ematoma (incluso pararenale), alterazione della circolazione periferica, vasculite, iperemia (inclusa oculare)
	Raro	Embolia dei vasi periferici, edema linfatico, pallore, eritromelalgia, dilatazione vascolare, decolorazione vascolare, insufficienza venosa
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Comune	Dispnea, epistassi, infezioni delle vie respiratorie inferiori/superiori, tosse*
	Non comune	Embolia polmonare, versamento pleurico, edema polmonare (incluso acuto), emorragia alveolare intrapolmonare#, broncospasmo, broncopneumopatia cronica ostruttiva, ipossiemia, peggioramento della pervietà delle vie aeree, ipossia, pleurite, singhiozzo, rinorrea, disfonia, respiro sibilante
	Raro	Insufficienza polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, apnea, pneumotorace, collasso polmonare, ipertensione polmonare, emottisi, iperventilazione polmonare, ortopnea, pneumonite, alcalosi respiratoria, tachipnea, fibrosi polmonare, disturbi bronchiali, ipocapnia, malattia polmonare interstiziale, infiltrazione polmonare, sensazione di costrizione alla gola, secchezza alla gola, aumento della secrezione delle vie respiratorie superiori, irritazione della gola, sindrome da tosse delle vie respiratorie superiori
Apparato gastrointestinale	Molto comune	Nausea e vomito, diarrea, stitichezza
	Comune	Emorragia gastrointestinale (inclusa delle mucose), dispepsia, stomatite, meteorismo, dolore orofaringeo, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nella regione splenica), malattie della cavità orale*, flatulenza
	Non comune	Pancreatite (inclusa cronica), vomito di sangue, gonfiore delle labbra, ostruzione intestinale (inclusa ostruzione dell'intestino tenue, ileo), fastidio addominale, ulcere orali, enterite, gastrite, emorragia gengivale, malattia da reflusso gastroesofageo, colite (inclusa da Clostridiumdifficile), colite ischemica#, infiammazione del tratto gastrointestinale, disfagia, sindrome dell'intestino irritabile, altri disturbi gastrointestinali, patina linguale, alterazione della motilità gastrointestinale, malattie delle ghiandole salivari*
	Raro	Pancreatite acuta, peritonite, gonfiore della lingua, ascite, esofagite, cheilite, incontinenza fecale, atonia dello sfintere anale, fecaloma, ulcere e perforazioni gastrointestinali, iperplasia gengivale, megacolon, secrezioni rettali, formazione di vesciche in orofaringe*, dolore alle labbra, parodontite, ragade anale, alterazione del ritmo delle evacuazioni, proctalgia, evacuazioni anomale
Sistema epatobiliare	Comune	Alterazione dei livelli degli enzimi epatici*
	Non comune	Epatotossicità (inclusi disturbi epatici), epatite*, colestasi
	Raro	Insufficienza epatica, epatomegalia, sindrome di Budd-Chiari, epatite da citomegalovirus, emorragia epatica, litiasi biliare
Pelle e tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea, prurito, eritema, secchezza cutanea
	Non comune	Eritema multiforme, orticaria, dermatosi neutrofila febbrile acuta, eruzioni cutanee tossiche, necrolisi epidermica tossica#, sindrome di Stevens-Johnson#, dermatite, malattie dei capelli, petecchie, ecchimosi, irritazione cutanea, purpura, indurimento cutaneo, psoriasi, iperidrosi, sudorazione notturna, piaghe da decubito#, acne, vesciche, alterazione della pigmentazione cutanea
	Raro	Reazioni cutanee, infiltrazione linfocitaria di Jessner, sindrome da eritrodismestesia palmare-piantare, emorragia sottocutanea, livedo reticolare, indurimento cutaneo, papule, reazioni da fotosensibilità, seborrea, sudore freddo, altri disturbi cutanei, eritrosi, ulcere cutanee, malattie ungueali
Apparato muscoloscheletrico e connettivo	Molto comune	Dolore muscoloscheletrico*
	Comune	Crampi muscolari*, dolore agli arti, debolezza muscolare
	Non comune	Scatto muscolare, gonfiore articolare, artrite, rigidità articolare, miopatie, sensazione di pesantezza
	Raro	Rabdomiolisi, disfunzione dell'articolazione temporo-mandibolare, fistola, versamento articolare, dolore alla mascella, malattie ossee, infezioni e infiammazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*, cisti sinoviale
Apparato renale e urinario	Comune	Insufficienza renale*
	Non comune	Insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica, infezioni delle vie urinarie, segni e sintomi di disturbi delle vie urinarie, ematuria, ritenzione urinaria, disturbi della minzione, proteinuria, azotemia, oliguria, poliuria
	Raro	Irritazione della vescica urinaria
Sistema riproduttivo e mammelle	Non comune	Emorragia vaginale, dolore genitale*, disfunzione erettile
Sistema riproduttivo e mammelle	Raro	Disturbi testicolari*, prostatite, disturbi delle ghiandole mammarie nelle donne, sensibilità delle annessi testicolari, infiammazione delle annessi testicolari, dolore pelvico, ulcere della vulva
Malformazioni congenite, familiari e genetiche	Raro	Aplasia, malformazioni del tratto gastrointestinale, ictiosi
Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione	Molto comune	Piressia*, affaticamento, astenia
	Comune	Edemi (inclusi periferici), brividi, dolore, febbre
	Non comune	Alterazione dello stato di salute generale, edema facciale, reazioni in sede di iniezione, malattie delle mucose, dolore al torace, alterazione della deambulazione, sensazione di freddo, extravasazione, complicanze legate all'inserimento del catetere, sensazione di sete, fastidio al torace, sensazione di variazione della temperatura corporea, dolore correlato all'iniezione*
	Raro	Esito letale (incluso improvviso), insufficienza multiorgano, emorragie in sede di somministrazione, ernia (inclusa iatale), ritardo di guarigione, infiammazione, flebite in sede di iniezione, dolore, ulcera, irritazione, dolore non cardiaco retrosternale, dolore in sede di inserimento del catetere, sensazione di corpo estraneo
Alterazioni degli esami di laboratorio	Comune	Diminuzione del peso corporeo
	Non comune	Iperbilirubinemia, deviazione dei livelli proteici dalla norma, aumento del peso corporeo, alterazione dell'analisi del sangue*, aumento del livello della proteina C reattiva
	Raro	Deviazione dalla norma dei gas ematici, deviazione dell'ECG (inclusa prolungamento dell'intervallo QT), deviazione dalla norma del rapporto internazionale normalizzato, aumento dell'acidità gastrica, aumento del grado di aggregazione piastrinica, aumento del livello della troponina I, identificazione di virus in reazioni sierologiche, deviazione nell'analisi delle urine*
Complicazioni procedurali	Non comune	Caduta, confusione mentale
Complicazioni procedurali	Raro	Reazioni trasfusionali, fratture, tremore, lesioni al volto, lesioni articolari, ustioni, lacerazione cutanea, dolore procedurale, lesioni da radiazioni
Procedure chirurgiche e mediche	Raro	Attivazione dei macrofagi

* Raggruppamento di più termini MedDRA.

Da fonti post-marketing.

ª Peggioramento dello stato del paziente – termine generale definito come perdita di peso superiore al 5%, riduzione dell'appetito, scarsa alimentazione e mancanza di attività fisica, spesso associato a disidratazione, depressione, disfunzione immunitaria e bassi livelli di colesterolo. Il peggioramento dello stato del paziente non è una malattia o sindrome specifica; più probabilmente rappresenta manifestazioni non specifiche di una condizione fisica, mentale o psicosociale sottostante.

Linfoma a cellule mantellari

Il profilo di sicurezza di bortezomib in 240 pazienti con linfoma a cellule mantellari trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m² in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP), e in 242 pazienti trattati con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHOP), è stato in generale simile al profilo di sicurezza osservato nei pazienti con mieloma multiplo; le principali differenze sono riportate di seguito. Ulteriori reazioni avverse osservate con l'uso di bortezomib come parte della terapia combinata (VcR-CAP) sono state infezione da virus dell'epatite B (< 1%) e ischemia miocardica (1,3%). La frequenza simile di questi eventi nei due gruppi di trattamento suggerisce che tali reazioni avverse non sono attribuibili esclusivamente al bortezomib. L'uso di bortezomib nei pazienti con linfoma a cellule mantellari è stato associato a una maggiore incidenza (≥ 5%) di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione arteriosa, piressia, polmonite, stomatite e disturbi dei capelli, rispetto al trattamento di pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse con frequenza ≥ 1%, con incidenza simile o superiore nel gruppo trattato con il regime VcR-CAP, ritenute possibili o probabili correlate ai farmaci inclusi nel regime combinato VcR-CAP, sono riportate nella Tabella 8. Sono inoltre riportate le reazioni avverse osservate nel gruppo trattato con il regime VcR-CAP e giudicate possibili o probabili correlate a bortezomib, sulla base dell'esperienza acquisita negli studi su pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse sono raggruppate per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto comune (>1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1000 a <1/100), raro (≥ 1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (non può essere determinata dai dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 8

Sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Molto frequente	Pneumonia*
	Frequente	Setticemia (incluso shock settico), herpes zoster (incluso disseminato e con complicanze oculari), infezione da herpesvirus, infezioni batteriche, infezioni delle vie respiratorie superiori/inferiori, infezione fungina, herpes simplex
	Non comune	Epatite B, infezioni*, broncopolmonite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto frequente	Trombocitopenia, neutropenia febbrile, neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non comune	Pancitopenia*
Patologie del sistema immunitario	Frequente	Ipersensibilità*
Patologie del sistema immunitario	Non comune	Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto frequente	Diminuzione dell'appetito
	Frequente	Ipopotassiemia, alterazioni del livello di glucosio nel sangue, iponatriemia, diabete mellito, ritenzione idrica
	Non comune	Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema nervoso psichico	Frequente	Disturbi del sonno*
Patologie del sistema nervoso	Molto frequente	Neuropatia sensitiva periferica, disestesia, neuralgia
	Frequente	Neuropatie, neuropatia motoria, perdita di coscienza (incluso svenimento), encefalopatia, neuropatia periferica sensitivo-motoria, capogiri, disgeusia*, neuropatia autonomica
	Non comune	Disturbi del sistema nervoso autonomo
Patologie dell'occhio	Frequente	Disturbi della vista*
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Frequente	Discalculia (incluso tinnito)*
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Non comune	Vertigine*, riduzione dell'udito (fino alla sordità)
Patologie cardiache	Frequente	Fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), aritmia, insufficienza cardiaca (inclusa del ventricolo sinistro e destro), ischemia miocardica, disfunzione ventricolare*
Patologie cardiache	Non comune	Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno)
Patologie vascolari	Frequente	Ipertensione, ipotensione, ipotensione ortostatica
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Frequente	Dispnea, tosse, singhiozzo
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Non comune	Sindrome da distress respiratorio acuto, embolia polmonare, pneumonite, ipertensione polmonare, edema polmonare (incluso acuto)
Patologie gastrointestinali	Molto frequente	Nausea e vomito, diarrea, stomatite*, costipazione
	Frequente	Emorragia gastrointestinale (inclusa delle mucose), meteorismo, dispepsia, dolore orofaringeo, gastrite, ulcere orali, disagio addominale, disfagia, infiammazione del tratto gastrointestinale, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nella regione della milza), malattie della bocca*
	Non comune	Colite (inclusa da Clostridiumdifficile )*
Patologie epatobiliari	Frequente	Epatotossicità (incluso disturbi epatici)
Patologie epatobiliari	Non comune	Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto frequente	Malattie dei capelli*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequente	Prurito, dermatite, eruzioni cutanee*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Frequente	Crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico, dolore agli arti
Patologie renali e urinarie	Frequente	Infezioni delle vie urinarie*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto frequente	Piressia*, affaticamento, astenia
	Frequente	Edemi (inclusi periferici), brividi, reazioni nel sito di iniezione, febbre
Alterazioni degli esami di laboratorio	Frequente	Iperbilirubinemia, deviazione dei livelli proteici dalla norma, perdita di peso, aumento di peso

* Raggruppamento di più di un termine MedDRA.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Reazione del virus Herpes zoster

Mieloma multiplo

La profilassi antivirale è stata effettuata nel 26% dei pazienti che assumevano la combinazione di bortezomib con melfalan e prednisone. L'herpes zoster è stato osservato nel 17% dei pazienti che non assumevano farmaci antivirali, rispetto al 3% dei pazienti che li assumevano.

Linfoma a cellule del mantello

La profilassi antivirale è stata effettuata nel 57% dei pazienti che assumevano bortezomib in combinazione con il regime VcR-CAP. L'herpes zoster è stato osservato nell'10,7% dei pazienti che non assumevano farmaci antivirali, rispetto al 3,6% dei pazienti che li assumevano.

Reazione e infezione da virus dell'epatite B (HBV)

Linfoma a cellule del mantello

Sono stati riportati casi di infezione da epatite B con esito fatale nello 0,8% dei pazienti (n=2) nel gruppo trattato con il regime R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) e nello 0,4% dei pazienti (n=1) che ricevevano bortezomib in combinazione con il regime VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone). La frequenza complessiva dei casi di epatite B è stata simile in entrambi i gruppi di trattamento (0,8% nel gruppo VcR-CAP contro l'1,2% nel gruppo R-CHOP).

Neuropatia periferica durante il trattamento combinato

Mieloma multiplo

Negli studi in cui il bortezomib è stato utilizzato come trattamento induttivo in combinazione con desametasone (studio IFM-2005-01) e con desametasone-talidomide (studio MMY-3010), è stata osservata neuropatia periferica (vedi Tabella 9).

Frequenza di insorgenza della neuropatia periferica (PN) durante il trattamento induttivo,
per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della PN

Tabella 9

Indici di neuropatia periferica	IFM-2005-01		MMY-3010
Indici di neuropatia periferica	VDDx (N=239)	VcDx (N=239)	TDx (N=126)	VcTDx (N=130)
Frequenza NP (%)
Tutti i gradi di NP	3	15	12	45
NP ≥ grado II	1	10	2	31
NP ≥ grado III	˂1	5	0	5
Sospensione del trattamento a causa di NP (%)	˂1	2	1	5

VDDx – vincristina, doxorubicina, desametasone; VcDx – bortezomib, desametasone; TDx – talidomide, desametasone; VcTDx – bortezomib, talidomide, desametasone.

La neuropatia periferica comprende neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica e polineuropatia.

Linfoma a cellule del mantello

La frequenza dei casi di neuropatia periferica osservati durante lo studio sull'uso di bortezomib in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone è riportata nella Tabella 10.

Frequenza dei casi di neuropatia periferica (NP) nello studio sull'uso di bortezomib

in pazienti con linfoma a cellule del mantello, per grado di tossicità e necessità

di interruzione del trattamento a causa della NP

Tabella 10

Indici di neuropatia periferica	VcR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Frequenza di NP (%)
Tutti i gradi di NP	30	29
NP ≥ grado II	18	9
NP ≥ grado III	8	4
Sospensione del trattamento a causa di NP (%)	2	˂1

VcR-CAP – bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP – rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone.

La neuropatia periferica comprende: neuropatia periferica sensoriale, neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria e neuropatia periferica sensomotoria.

Pazienti anziani con linfoma a cellule del mantello

Nel gruppo trattato con VcR-CAP, il 42,9% dei pazienti aveva un’età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% ≥ 75 anni. Sebbene i pazienti di età pari o superiore a 75 anni tollerassero peggio l’applicazione di entrambi i regimi terapeutici, la frequenza di reazioni avverse gravi era del 68% nel gruppo VcR-CAP rispetto al 48% nel gruppo R-CHOP.

Differenze note nel profilo di sicurezza del bortezomib con somministrazione endovenosa e sottocutanea

Durante uno studio di fase III, nei pazienti ai quali era stato somministrato bortezomib per via sottocutanea, la frequenza di reazioni avverse di grado di tossicità III o superiore indotte dal trattamento era inferiore del 13% rispetto ai pazienti trattati con bortezomib per via endovenosa, e la frequenza di interruzione del trattamento con bortezomib era inferiore del 5%. La frequenza complessiva di diarrea, dolore al basso addome, dolore addominale, stati astenici, infezioni delle vie respiratorie superiori e neuropatie periferiche era inferiore del 12-15% nel gruppo con somministrazione sottocutanea rispetto al gruppo con somministrazione endovenosa. Inoltre, la frequenza di neuropatie periferiche di grado III o superiore era inferiore del 10% e la frequenza di interruzione della terapia a causa di neuropatia periferica era inferiore dell’8%.

Nel 6% dei pazienti si sono verificate reazioni nel sito di somministrazione sottocutanea, prevalentemente arrossamento. In media, i sintomi si sono risolti entro 6 giorni; la modifica della dose è stata necessaria in 2 pazienti. In due pazienti (1%) si sono verificate reazioni gravi: 1 caso di prurito e 1 caso di arrossamento.

La frequenza di decessi durante il trattamento è stata del 5% nel gruppo con somministrazione sottocutanea e del 7% nel gruppo con somministrazione endovenosa. La frequenza di mortalità per progressione della malattia è stata del 18% nel gruppo con somministrazione sottocutanea e del 9% nel gruppo con somministrazione endovenosa.

Trattamento ripetuto in pazienti con recidiva di mieloma multiplo

In uno studio sul trattamento con bortezomib come terapia ripetuta, condotto su 130 pazienti con recidiva di mieloma multiplo che in precedenza avevano mostrato almeno una risposta parziale al trattamento contenente bortezomib, le reazioni avverse di qualsiasi grado di gravità verificatesi in almeno il 25% dei pazienti comprendevano prevalentemente trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarrea (35%) e stipsi (28%). La neuropatia periferica di qualsiasi grado di gravità e la neuropatia periferica di grado ≥ III si sono verificate rispettivamente nel 40% e nell’8,5% dei pazienti.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio nell’uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 1 flacone per confezione in cartone.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore. M/s. MSN Laboratories Private Limited, India.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività

Formulations Division, Unit-II, Survey No. 1277 and 1319 to 1324, Nandigama (Village), Nandigama (Mandal), Rangareddy District, Telangana, 509228, India.