INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BORTEZOMIB PARA INYECCIÓN (BORTEZOMIB FOR INJECTION)

Composición:

principio activo: bortezomib;

1 frasco contiene 3,5 mg de bortezomib;

excipiente: manitol (E 421).

Forma farmacéutica. Polvo liofilizado para preparar solución inyectable.

Características físico-químicas principales: masa liofilizada o polvo de color blanco a casi blanco, contenido en un frasco de vidrio transparente cilíndrico tipo I USP de 10 ml, con tapón de goma doble ranurado de bromobutilo de 13 mm, sellado con tapa de aluminio de 13 mm que incluye un disco de polipropileno.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Otros agentes antineoplásicos.

Código ATC L01XG01.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción. El bortezomib es un inhibidor del proteosoma que suprime la actividad quimotripsina-like del proteosoma 26S en células de mamíferos. El proteosoma 26S es un complejo proteico grande que participa en la degradación de proteínas clave. Esta vía desempeña un papel fundamental en la regulación del reciclaje de proteínas específicas, manteniendo así la homeostasis celular. La inhibición del proteosoma 26S provoca la supresión de la proteólisis y una cascada de reacciones que conducen a la apoptosis. El bortezomib es altamente selectivo para el proteosoma. A una concentración de 10 µM, el bortezomib no inhibe ninguno de los numerosos receptores y proteasas evaluados y es más de 1500 veces más selectivo para el proteosoma que para otras enzimas. La cinética de inhibición del proteosoma se calculó in vitro; el bortezomib se disocia del proteosoma con una t½ de 20 minutos, demostrando así que la inhibición del proteosoma por bortezomib es reversible. Al inhibir el proteosoma, el bortezomib afecta a las células cancerosas mediante múltiples vías, incluyendo (pero no limitándose a) la alteración de proteínas reguladoras que controlan el ciclo celular y la activación del factor nuclear NF-kB. La inhibición del proteosoma conduce a la detención del ciclo celular y a la apoptosis. NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos del desarrollo tumoral, incluyendo el crecimiento y supervivencia celular, angiogénesis, interacción célula-célula y metástasis. En el mieloma, el bortezomib afecta la capacidad de las células de mieloma para interactuar con el microentorno de la médula ósea.

Los estudios experimentales han demostrado que el bortezomib posee propiedades citotóxicas contra múltiples tipos de células cancerosas y que las células tumorales presentan una mayor susceptibilidad a la apoptosis inducida por bortezomib que las células normales. In vivo, el bortezomib ralentiza el crecimiento de múltiples tumores humanos experimentales, incluyendo el mieloma múltiple.

Los datos de estudios in vitro, ex vivo y modelos animales indican que el bortezomib aumenta la diferenciación y actividad de los osteoblastos y suprime la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple que también padecían enfermedad osteolítica en estadio avanzado y que recibieron tratamiento con bortezomib.

Farmacocinética

Absorción. Tras la administración intravenosa en bolo de dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m² a pacientes con mieloma múltiple y un aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min, la concentración máxima media en plasma tras la primera dosis de bortezomib fue de 57 y 112 ng/ml, respectivamente. Tras la administración de dosis posteriores, la concentración máxima media de bortezomib en plasma osciló entre 67 y 106 ng/ml con una dosis de 1,0 mg/m² y entre 89 y 120 ng/ml con una dosis de 1,3 mg/m².

Tras la administración intravenosa en bolo o subcutánea a dosis de 1,3 mg/m² a pacientes con mieloma múltiple, la exposición sistémica total tras dosis repetidas (AUClast) fue equivalente entre la vía subcutánea e intravenosa. La Cmax tras la administración subcutánea (20,4 ng/ml) fue menor que tras la administración intravenosa (223 ng/ml). La relación geométrica media de AUClast fue de 0,99, con un intervalo de confianza del 90 % comprendido entre 80,18 y 122,80 %.

Disposición. El volumen medio de distribución del bortezomib oscila entre 1659 y 3294 litros tras la administración única o múltiple de 0,1 mg/m² o 1,3 mg/m² a pacientes con mieloma múltiple. Esto indica que el bortezomib se distribuye ampliamente en tejidos periféricos. A concentraciones de bortezomib entre 0,01 y 1,0 µg/ml, la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas es del 82,9 %. La fracción de bortezomib unida a proteínas plasmáticas no depende de la concentración.

Metabolismo. In vitro, el bortezomib es metabolizado principalmente por las enzimas del citocromo P450 3A4, 2C19 y 1A2. La vía principal de metabolismo es la de-boronación, que produce dos metabolitos de-boronados, los cuales posteriormente se hidroxilan a otros metabolitos. Los metabolitos de-boronados del bortezomib son inactivos como inhibidores del proteosoma 26S.

Eliminación. La semivida media (t½) del bortezomib tras administración repetida oscila entre 40 y 193 horas. El bortezomib se elimina más rápidamente tras la primera dosis en comparación con dosis posteriores. El aclaramiento sistémico total medio fue de 102 y 112 l/h tras la primera dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente, y osciló entre 15 y 32 l/h y entre 18 y 32 l/h tras las dosis subsiguientes de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente.

Categorías especiales de pacientes

Alteraciones hepáticas

El impacto de las alteraciones hepáticas sobre la farmacocinética del bortezomib se evaluó en un estudio de fase I durante el primer ciclo de tratamiento con 61 pacientes, principalmente con tumores sólidos y con diversos grados de disfunción hepática, con dosis de bortezomib que variaron entre 0,5 y 1,3 mg/m².

Un grado leve de alteración hepática no modificó el AUC del bortezomib en comparación con pacientes con función hepática normal. Los valores medios del AUC del bortezomib aumentaron aproximadamente un 60 % en pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado y grave. Para estos pacientes se recomienda ajuste de la dosis y un monitoreo cuidadoso durante el tratamiento.

Alteraciones renales. Los estudios farmacocinéticos se realizaron con pacientes con diferentes grados de función renal, clasificados según el aclaramiento de creatinina (CrCL) en los siguientes grupos: normal (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n=12), leve (CrCL = 40-59 ml/min/1,73m², n=10), moderada (CrCL = 20-39 ml/min/1,73m², n=9) y grave (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n=3). También se incluyeron pacientes en diálisis que recibieron la dosis tras la diálisis (n=8). Se administró bortezomib por vía intravenosa en dosis de 0,7-1,3 mg/m² dos veces por semana. La exposición al bortezomib (dosis estandarizada de AUC y Cmax) fue comparable en todos los grupos.

Edad. Los parámetros farmacocinéticos del bortezomib se evaluaron tras su administración dos veces por semana mediante inyecciones intravenosas en bolo a dosis de 1,3 mg/m² en 104 pacientes pediátricos (2-16 años) con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda. Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento del bortezomib aumenta con el incremento del área de superficie corporal. El aclaramiento medio geométrico (%CV) fue de 7,79 (25 %) l/h/m², el volumen de distribución en estado estacionario fue de 834 (39 %) l/m² y la semivida fue de 100 (44 %) horas. Tras ajustar por el área de superficie corporal, otros parámetros demográficos como edad, peso y sexo no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre el aclaramiento del bortezomib. Los valores del aclaramiento del bortezomib en niños, ajustados por el área de superficie corporal, fueron comparables a los observados en adultos.

Características clínicas

Indicaciones

Tratamiento del mieloma múltiple, en combinación con melfalano y prednisona, en pacientes que no han recibido previamente tratamiento y para quienes no es posible realizar quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de primera línea).

Tratamiento del mieloma múltiple progresivo, como monoterapia o en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada o dexametasona, en pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo y trasplante de células madre hematopoyéticas, o que no son candidatos al trasplante (terapia de segunda línea).

Tratamiento del mieloma múltiple, en combinación con dexametasona o con dexametasona y talidomida, en pacientes que no han recibido previamente tratamiento y que son candidatos a quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción).

Tratamiento del linfoma de células del manto, en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona, en pacientes que no han recibido previamente tratamiento y que no son candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al bortezomib, al boro o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Enfermedades pulmonares difusas agudas, infiltrativas y enfermedades pericárdicas agudas.

Cuando se utiliza bortezomib en combinación con otros medicamentos (ver las instrucciones de uso médico de estos medicamentos respecto a contraindicaciones adicionales).

Precauciones especiales

Advertencias generales

El bortezomib es un medicamento citotóxico. Por lo tanto, debe tenerse precaución en su preparación y administración. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para prevenir el contacto con la piel.

Debe observarse rigurosamente las técnicas asépticas adecuadas en el manejo del bortezomib, ya que el medicamento no contiene conservantes.

Se han reportado casos fatales por administración intratecal accidental del medicamento bortezomib. El bortezomib debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea. NO ADMINISTRAR BORTEZOMIB POR VÍA INTRATECAL.

Instrucciones para la preparación de la solución. La preparación de la solución debe realizarse únicamente por personal médico calificado.

Para administración intravenosa, antes de su uso, el contenido del vial debe disolverse cuidadosamente en 3,5 ml de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %, utilizando una jeringa de tamaño adecuado, sin retirar el tapón de goma del vial. La disolución del polvo liofilizado se produce en menos de 2 minutos. Tras la disolución, 1 ml de solución contiene 1 mg de bortezomib. La solución obtenida debe ser transparente e incolora, con un pH entre 4 y 7. La solución preparada debe inspeccionarse visualmente antes de su uso para verificar la ausencia de partículas y coloración. Si están presentes partículas o se ha modificado el color, no se debe utilizar la solución.

Para administración subcutánea, antes de su uso, el contenido de cada vial debe disolverse en 1,4 ml de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %, utilizando una jeringa de tamaño adecuado, sin retirar el tapón de goma del vial. La disolución se produce en menos de 2 minutos. Tras la disolución, 1 ml de solución contiene 2,5 mg de bortezomib. La solución obtenida debe ser transparente e incolora, con un pH entre 4 y 7. La solución preparada debe inspeccionarse visualmente antes de su uso para verificar la ausencia de partículas y coloración. Si están presentes partículas o se ha modificado el color, no se debe utilizar la solución.

Procedimiento adecuado de eliminación. Solo para uso único. Cualquier medicamento no utilizado o residuo debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En estudios in vitro, el bortezomib mostró propiedades débiles como inhibidor de las isoformas del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dado el papel insignificante del CYP2D6 en el metabolismo del bortezomib (7 %), no se espera un cambio en la distribución general del medicamento en personas con baja actividad de esta enzima.

Estudios de interacción de medicamentos que evaluaron el efecto del ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa), demostraron un aumento promedio del AUC del bortezomib del 35 % (IC del 90 %: 1,032-1,772). Por lo tanto, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes que reciben bortezomib simultáneamente con inhibidores potentes del CYP3A4 (como ketoconazol o ritonavir).

Los estudios sobre el efecto del omeprazol, un inhibidor potente del CYP2C19, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) no mostraron un efecto significativo sobre la farmacocinética del bortezomib.

En estudios sobre el efecto de la rifampicina, un inductor potente del CYP3A4, en 6 pacientes, se observó una reducción promedio del AUC del bortezomib (tras administración intravenosa) del 45 %. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de bortezomib con inductores potentes del CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y extracto de hipérico), ya que la eficacia del bortezomib podría reducirse.

En el mismo estudio, la dexametasona, un inductor débil del CYP3A4, no alteró significativamente la farmacocinética del bortezomib, según datos obtenidos de 7 pacientes.

Estudios de interacción de medicamentos y el efecto del melfalano y la prednisona sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) en 21 pacientes mostraron un aumento promedio del AUC del bortezomib del 17 %. Este aumento del AUC del bortezomib no es clínicamente relevante.

En pacientes con diabetes mellitus que reciben hipoglucemiantes orales, se han registrado casos de hipoglucemia e hiperglucemia, con frecuencias rara y frecuente. A los pacientes que toman medicamentos antihiperglucemiantes orales se les debe controlar el nivel de glucosa en sangre durante el tratamiento con bortezomib y ajustar la dosis de los medicamentos antihiperglucemiantes.

Características de uso

Si se utiliza bortezomib en combinación con otros medicamentos, antes de iniciar el tratamiento se debe consultar las instrucciones para uso médico de dichos medicamentos. Si se administra talidomida, debe prestarse especial atención al diagnóstico de embarazo y a los métodos anticonceptivos.

Uso intratecal. Se han notificado casos fatales debido a la administración intratecal accidental de bortezomib. El medicamento Bortezomib debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea. NO ADMINISTRAR BORTEZOMIB POR VÍA INTRATECAL.

Toxicidad gastrointestinal. El tratamiento con bortezomib puede provocar toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, vómitos y estreñimiento, lo cual es muy frecuente durante el tratamiento con este medicamento. Se han notificado casos de obstrucción intestinal (frecuencia definida como no frecuente), por lo que los pacientes con estreñimiento deben estar bajo supervisión médica.

Toxicidad hematológica. La toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia) es muy frecuente durante la terapia con bortezomib. En estudios clínicos del uso de bortezomib en pacientes con mieloma múltiple recurrente y en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP) en pacientes con linfoma linfocítico folicular no tratado previamente, una de las reacciones hematológicas más frecuentes fue trombocitopenia reversible. La cantidad de plaquetas generalmente alcanzaba su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y regresaba al nivel inicial antes del inicio de un nuevo ciclo. No se observó trombocitopenia acumulativa. En promedio, la cifra más baja de plaquetas medida fue aproximadamente del 40 % respecto al nivel inicial en estudios de bortezomib como monoterapia en pacientes con mieloma múltiple y del 50 % en estudios con pacientes con linfoma linfocítico folicular. En pacientes con mieloma progresivo, la gravedad de la trombocitopenia estuvo relacionada con el recuento de plaquetas previo al tratamiento: con un nivel inicial de plaquetas < 75000/μL, en el 90 % de 21 pacientes el recuento de plaquetas fue ≤ 25000/μL durante los estudios, incluyendo en el 14 % < 10000/μL, mientras que con un nivel inicial de plaquetas > 75000/μL, solo en el 14 % de 309 pacientes el recuento de plaquetas fue ≤ 25000/μL.

En pacientes con linfoma linfocítico folicular, la trombocitopenia de grado ≥ III fue más frecuente en el grupo que recibió bortezomib (VcR-CAP) que en el grupo que recibió tratamiento según el esquema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). La frecuencia total de hemorragias de todos los grados de gravedad, así como de hemorragias de grado al menos III, fue similar en ambos grupos. En el grupo tratado con el esquema VcR-CAP, el 22,5 % de los pacientes requirieron transfusión de concentrado de plaquetas en comparación con el 2,9 % en el grupo tratado con el esquema R-CHOP.

Se han notificado casos de hemorragias gastrointestinales e intracraneales asociadas con el uso de bortezomib. Por lo tanto, se debe controlar el recuento de plaquetas antes de cada dosis de bortezomib. Se debe suspender la terapia con bortezomib si el recuento de plaquetas disminuye a < 25000/μL en monoterapia o a ≤ 30000/μL durante su uso en combinación con melfalán y prednisona. Se debe evaluar la relación beneficio/riesgo del tratamiento con bortezomib, especialmente en caso de trombocitopenia moderada o grave y factores de riesgo de hemorragia.

Durante el tratamiento con bortezomib, se debe realizar con frecuencia un hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos y conteo de plaquetas. Se debe considerar la posibilidad de transfusión de concentrado de plaquetas si clínicamente está justificado.

En pacientes con linfoma linfocítico folicular se observaron casos de neutropenia reversible entre ciclos de tratamiento, sin evidencia de neutropenia acumulativa. El recuento de leucocitos generalmente alcanzaba su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y regresaba al nivel inicial antes del inicio de un nuevo ciclo. Durante un estudio de bortezomib en pacientes con linfoma linfocítico folicular, el 78 % de los pacientes en el grupo VcR-CAP y el 61 % en el grupo R-CHOP recibieron factor estimulante de colonias. Dado que los pacientes con neutropenia tienen un riesgo aumentado de infecciones, se debe controlarlos por síntomas de infección y tomar las medidas terapéuticas adecuadas. Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, se debe considerar el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se retrasa varias veces, se debe considerar la posibilidad de uso profiláctico del factor estimulante de colonias de granulocitos.

Reactivación del virus Herpes zoster. Se debe considerar la necesidad de profilaxis antiviral en pacientes que reciben tratamiento con bortezomib. Durante estudios de fase III en pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente, la frecuencia total de reactivación del virus Herpes zoster (herpes zóster) fue mayor en el grupo que recibió la combinación de bortezomib + melfalán + prednisona (14 %) en comparación con el grupo que recibió melfalán + prednisona (4 %).

Entre los pacientes con linfoma linfocítico folicular, la frecuencia de casos de herpes zóster fue del 6,7 % en el grupo VcR-CAP y del 1,2 % en el grupo R-CHOP.

Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB).

Antes de iniciar el tratamiento con rituximab en combinación con bortezomib, se debe realizar un análisis del VHB en pacientes con factores de riesgo. Los portadores de VHB y los pacientes con antecedentes de hepatitis B deben ser cuidadosamente monitoreados por signos clínicos y parámetros de laboratorio durante y después del tratamiento combinado con rituximab y bortezomib. Se debe considerar la posibilidad de profilaxis antiviral. Para obtener información adicional, consulte la instrucción para uso médico del medicamento rituximab.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Muy raramente se han notificado casos de infección por el virus de John Cunningham que causó LMP con desenlace fatal en pacientes tratados con bortezomib. Los pacientes diagnosticados con LMP habían recibido terapia inmunosupresora en el pasado o simultáneamente con bortezomib. La mayoría de los casos de LMP se diagnosticaron durante los primeros 12 meses después del inicio del tratamiento con bortezomib. Se debe examinar regularmente a los pacientes por aparición de nuevos síntomas neurológicos o empeoramiento de los ya existentes, que podrían ser signos de LMP, y considerar esta posibilidad en el diagnóstico diferencial de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Si se sospecha LMP, el paciente debe ser derivado a un médico con experiencia en el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva y se deben tomar las medidas diagnósticas necesarias. Si se confirma el diagnóstico de LMP, el tratamiento con bortezomib debe suspenderse.

Neuropatía periférica. El tratamiento con bortezomib está muy frecuentemente asociado con neuropatía periférica, principalmente sensorial. Sin embargo, se han notificado casos de neuropatía motora grave, con o sin neuropatía periférica sensorial. Por lo general, la frecuencia de aparición de neuropatía periférica alcanza su máximo en el quinto ciclo de tratamiento con bortezomib.

Se recomienda controlar cuidadosamente el estado de los pacientes para detectar síntomas de neuropatía, como sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, malestar, dolor neuropático o debilidad.

Durante un estudio de fase III que comparó la administración intravenosa de bortezomib con la subcutánea, la frecuencia de neuropatía periférica de grado II fue del 24 % en el grupo subcutáneo y del 41 % en el grupo intravenoso. La neuropatía periférica de grado III ocurrió en el 6 % de los pacientes en el grupo subcutáneo y en el 16 % en el grupo intravenoso.

Ante la aparición o empeoramiento de neuropatía periférica, los pacientes deben someterse a un examen neurológico; puede ser necesaria una ajuste de la dosis, del régimen de administración o un cambio en la vía de administración a subcutánea. La neuropatía se trata con medidas de soporte.

Se debe realizar un seguimiento regular de los síntomas de neuropatía inducida por el tratamiento, así como un examen neurológico en pacientes que reciben bortezomib en combinación con medicamentos asociados con neuropatía (como talidomida); se debe considerar la necesidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Además de la neuropatía periférica, es posible que la neuropatía autonómica influya en ciertas reacciones adversas, como hipotensión postural y estreñimiento agudo con obstrucción intestinal. La información sobre la neuropatía autonómica y su impacto en estas reacciones adversas es limitada.

Convulsiones. En pacientes con antecedentes de convulsiones o epilepsia se han observado casos infrecuentes de convulsiones. Se requiere especial precaución al tratar a pacientes con factores de riesgo de convulsiones.

Hipotensión. La terapia con bortezomib frecuentemente se asocia con hipotensión postural/ortostática. En la mayoría de los casos, es de grado leve o moderado y ocurre durante todo el tratamiento. Los pacientes que desarrollaron hipotensión ortostática con bortezomib (administrado por vía intravenosa) no presentaron síntomas de hipotensión ortostática antes del tratamiento. La mayoría de los pacientes requirieron tratamiento para la hipotensión ortostática, y un número menor presentó episodios de pérdida de conciencia. La hipotensión ortostática/postural no estuvo claramente relacionada con la infusión en bolo de bortezomib. El mecanismo de desarrollo de la hipotensión ortostática no se conoce. Posiblemente esté relacionado con la neuropatía autonómica. La neuropatía autonómica puede estar asociada con bortezomib, y este último puede empeorar condiciones subyacentes, como la neuropatía diabética o amiloidea. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con antecedentes de pérdida de conciencia, neuropatía diabética, uso de medicamentos antihipertensivos, o deshidratación secundaria a diarrea o vómitos. En caso de hipotensión ortostática, se recomienda la hidratación, administración de glucocorticoides y/o simpaticomiméticos; si es necesario, se debe reducir la dosis de medicamentos antihipertensivos. Los pacientes deben consultar al médico si presentan mareo, sensación de mareo o pérdida de conciencia.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). Se han notificado casos de PRES en pacientes tratados con este medicamento. PRES es un trastorno neurológico reversible y raro, cuyos síntomas incluyen convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, letargo, confusión mental, ceguera y otras alteraciones neurológicas y visuales. Para confirmar el diagnóstico, se debe realizar una tomografía cerebral, preferiblemente mediante resonancia magnética (RM). Si se presenta PRES, el tratamiento con bortezomib debe suspenderse.

Insuficiencia cardíaca. Con el uso de bortezomib se han observado aparición o empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva aguda y/o disminución del volumen de eyección del ventrículo izquierdo. La retención de líquidos puede favorecer el desarrollo de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Los pacientes con factores de riesgo o enfermedad cardíaca deben estar bajo supervisión médica.

Estudios de ECG. Se han observado casos aislados de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos; la causa no se ha establecido.

Alteraciones de la función pulmonar. Se han notificado casos aislados de enfermedades pulmonares difusas agudas de etiología desconocida, como neumonitis, infiltración pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Algunos de estos casos tuvieron desenlace fatal. Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda realizar una radiografía de tórax para obtener información sobre el estado basal pulmonar y para comparar en caso de alteraciones potenciales inducidas por el tratamiento. Si aparecen nuevos síntomas pulmonares o empeoran los existentes (por ejemplo, tos, disnea), se debe realizar una evaluación diagnóstica rápida y el tratamiento adecuado. Se debe considerar cuidadosamente el balance beneficio/riesgo del tratamiento continuo con bortezomib.

No se recomienda el régimen específico de administración concomitante con altas dosis de citarabina (2 g/m² por día) mediante infusión continua durante 24 horas.

En estudios clínicos, dos pacientes (de dos) que recibieron altas dosis de citarabina (2 g/m² por día) mediante infusión continua de 24 horas junto con daunorrubicina y bortezomib en leucemia mieloide aguda recurrente fallecieron por SDRA al inicio del ciclo de tratamiento. Por lo tanto, no se recomienda este régimen específico de administración concomitante con altas dosis de citarabina (2 g/m² por día) mediante infusión continua de 24 horas.

Alteraciones de la función renal. En pacientes con mieloma múltiple, las alteraciones de la función renal son frecuentes. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes.

Alteraciones de la función hepática. Bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. En pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado o grave, la concentración de bortezomib puede aumentar; por lo tanto, estos pacientes deben tratarse con dosis reducidas y vigilarse cuidadosamente por signos de toxicidad.

Reacciones hepáticas. Se han notificado casos raros de insuficiencia hepática aguda en pacientes que recibieron bortezomib junto con otros medicamentos, así como en pacientes con condiciones médicas graves concomitantes. También se han notificado casos de elevación de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis, que desaparecieron tras la suspensión de bortezomib.

Síndrome de lisis tumoral. Dado que bortezomib es un agente citotóxico que puede destruir rápidamente células plasmáticas tumorales, existe la posibilidad de complicaciones relacionadas con el síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con mayor masa tumoral antes del inicio del tratamiento están en mayor riesgo. Se debe monitorear cuidadosamente a estos pacientes y tomar las medidas necesarias.

Precauciones sobre el uso concomitante de otros medicamentos. Los pacientes deben estar bajo estricta supervisión médica cuando se combina bortezomib con inhibidores potentes del CYP3A4. Se debe tener precaución al combinar bortezomib con sustratos del CYP3A4 o del CYP2C9.

Antes de iniciar el tratamiento, se deben corregir las alteraciones hepáticas y tener precaución en el tratamiento de pacientes que toman agentes hipoglucemiantes orales.

Reacciones inmunoconplejas mediadas potencialmente. Se han observado con frecuencia no frecuente reacciones mediadas por inmunocomplejos, como enfermedad del suero, poliartritis con erupción cutánea y glomerulonefritis proliferativa. Bortezomib debe suspenderse ante la aparición de reacciones graves.

Este medicamento contiene manitol, por lo que puede tener un efecto laxante suave.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Anticoncepción en mujeres y hombres

Hombres y mujeres en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de finalizarlo.

Embarazo

No existen datos clínicos sobre el uso de bortezomib durante el embarazo. Las propiedades teratogénicas de bortezomib no han sido completamente estudiadas. No se recomienda el uso de bortezomib durante el embarazo, excepto en casos donde el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con bortezomib. Si se administra bortezomib durante el embarazo o si el embarazo ocurre durante el tratamiento, se debe informar al paciente sobre el posible efecto perjudicial para el feto.

La talidomida es un medicamento con efecto teratogénico conocido en humanos, que causa malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales. La talidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad fértil. Los pacientes que reciben bortezomib en combinación con talidomida deben cumplir con los requisitos para prevenir el embarazo. Para información adicional, consulte la instrucción para uso médico de talidomida.

Lactancia

No se sabe si bortezomib pasa a la leche materna, pero con el fin de prevenir efectos adversos graves en el lactante, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con bortezomib.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre fertilidad con bortezomib.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

Bortezomib tiene un efecto moderado sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. El uso de bortezomib frecuentemente puede asociarse con fatiga, a menudo con mareo, hipotensión ortostática/postural o alteraciones visuales, y raramente con síncope. Por lo tanto, los pacientes deben ser cautos al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, y deben evitar estas actividades si presentan estos síntomas.

Vía de administración y dosis

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedades oncológicas, aunque el bortezomib puede ser administrado por un profesional de la salud con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. La preparación de la solución debe ser realizada únicamente por personal médico debidamente capacitado.

Mieloma múltiple progresivo (pacientes que han recibido al menos una línea de terapia)

Monoterapia

La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11) de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. En caso de lograr una respuesta clínica completa, se recomienda realizar dos ciclos adicionales de tratamiento. A los pacientes con respuesta parcial al tratamiento, pero sin remisión completa, se les recomienda continuar la terapia con bortezomib, pero no más de 8 ciclos en total. Entre las administraciones de dosis consecutivas de bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

Recomendaciones para la ajuste de dosis y reanudación del tratamiento con Bortezomib como monoterapia

Si se desarrolla cualquier efecto tóxico no hematológico de grado III o toxicidad hematológica de grado IV, excepto neuropatías, el tratamiento con bortezomib debe suspenderse. Tras la desaparición de los síntomas de toxicidad, el tratamiento con bortezomib puede reiniciarse con una dosis reducida en un 25 % (reducir la dosis de 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; reducir la dosis de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Si los síntomas de toxicidad no desaparecen o reaparecen tras la administración de la dosis reducida, se debe considerar la posibilidad de interrumpir definitivamente el bortezomib, salvo que los beneficios esperados superen claramente el riesgo.

Dolor neuropático y/o neuropatía periférica

En caso de aparición de dolor neuropático y/o neuropatía periférica, la dosis del medicamento debe ajustarse (ver Tabla 1). El bortezomib debe administrarse a pacientes con antecedentes de neuropatía grave solo tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.

Tabla 1

Ajuste recomendado* de la dosis ante el desarrollo de neuropatía inducida por bortezomib

* Basado en cambios de dosis observados en estudios de Fase II y III en mieloma múltiple y en el período poscomercialización. Clasificación basada en los Criterios Comunes de Toxicidad del NCI CTCAE v 4.0.

** La actividad instrumental de la vida diaria incluye cocinar, hacer compras, usar el teléfono, gestionar dinero, etc.

*** El autocuidado diario incluye bañarse, vestirse/desvestirse, comer, usar el baño, tomar medicamentos, estar fuera de cama, etc.

Terapia combinada con doxorrubicina liposomal pegilada

La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un período de descanso de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de bortezomib deben transcurrir al menos 72 horas.

La doxorrubicina liposomal pegilada debe administrarse en una dosis de 30 mg/m² el día 4 del ciclo de tratamiento con bortezomib, mediante infusión intravenosa de una hora de duración, tras la inyección de bortezomib.

Se debe aplicar hasta 8 ciclos de esta terapia combinada si la enfermedad no progresa y los pacientes toleran bien el tratamiento. Los pacientes que alcancen una remisión completa pueden continuar el tratamiento durante al menos 2 ciclos más tras alcanzar la respuesta completa, incluso si esto implica más de 8 ciclos. Los pacientes cuyos niveles de paraproteína continúen descendiendo tras 8 ciclos también pueden continuar el tratamiento mientras se tolere y se observe respuesta al mismo.

Terapia combinada con dexametasona

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un período de descanso de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de bortezomib deben transcurrir al menos 72 horas.

La dexametasona debe administrarse por vía oral a una dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento con bortezomib.

Los pacientes que presenten respuesta al tratamiento o estabilización de la enfermedad tras cuatro ciclos pueden continuar con esta combinación durante un máximo de cuatro ciclos adicionales. Para más información sobre la dexametasona, véase el prospecto de este medicamento.

Recomendaciones para la adaptación de la dosis en la terapia combinada para pacientes con mieloma múltiple progresivo

Véanse las recomendaciones para la adaptación de la dosis de bortezomib en monoterapia indicadas anteriormente.

Mieloma múltiple no tratado en pacientes no candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas

Terapia combinada con melfalano y prednisona

Bortezomib debe administrarse por vía intravenosa o subcutánea en combinación con melfalano y prednisona por vía oral durante nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas (véase la tabla 2). En los ciclos 1-4, bortezomib se administra dos veces por semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5-9, bortezomib se administra una vez por semana (días 1, 8, 22 y 29). Entre las administraciones consecutivas de bortezomib deben transcurrir al menos 72 horas.

El melfalano y la prednisona deben administrarse por vía oral en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo.

Régimen de dosificación recomendado de bortezomib en combinación con melfalano y prednisona

Tabla 2

M − melfalán, P − prednisona.

Recomendaciones para la ajuste de la dosis y reanudación de la terapia combinada con melfalán y prednisona

Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:

• la cuenta de plaquetas debe ser ≥ 70×10⁹/l y la cuenta absoluta de neutrófilos debe ser ≥ 1,0×10⁹/l,
• la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.

Ajuste de la dosis durante los ciclos siguientes de terapia con bortezomib en combinación con melfalán
y prednisona

Tabla 3

Para información adicional sobre melfalán y prednisona, véanse las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Mieloma múltiple no tratado previamente en pacientes candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción)

Terapia combinada con dexametasona

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un período de descanso de
10 días (días 12-21). Este período de tres semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones sucesivas de bortezomib debe transcurrir un intervalo mínimo de 72 horas.

La dexametasona se administrará por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con bortezomib.

Se deben administrar 4 ciclos de tratamiento con esta combinación.

Terapia combinada con dexametasona y talidomida

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un período de descanso de
17 días (días 12-28). Este período de cuatro semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones sucesivas de bortezomib debe transcurrir un intervalo mínimo de 72 horas.

La dexametasona se administrará por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con bortezomib.

La talidomida se administrará por vía oral a una dosis de 50 mg/día durante los días 1-14 del ciclo; si el medicamento es bien tolerado, la dosis se aumentará a 100 mg/día durante los días 15-28 del ciclo. Posteriormente, la dosis puede aumentarse hasta 200 mg/día a partir del segundo ciclo (véase la tabla 4).

Se deben administrar 4 ciclos de tratamiento. A los pacientes con al menos respuesta parcial al tratamiento se recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia.

Regimen de dosificación recomendado de bortezomib en combinación con dexametasona y talidomida en pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente que son candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas

Tabla 4

Dx − dexametasona; T − talidomida.

a Aumentar la dosis de talidomida hasta 100 mg a partir de la 3.ª semana del 1.º ciclo, si se tolera la dosis de 50 mg, y hasta 200 mg si se tolera la dosis de 100 mg.

b A los pacientes que presenten respuesta parcial tras 4 ciclos de tratamiento, se les puede administrar hasta un máximo de

6 ciclos de tratamiento.

Recomendaciones sobre la adaptación de la dosis en pacientes candidatos a trasplante

Para la adaptación de la dosis en caso de aparición de neuropatías, véanse las recomendaciones sobre la adaptación de la dosis al emplear bortezomib como monoterapia.

Si fuera necesario administrar bortezomib junto con otros agentes quimioterápicos, consulte las instrucciones de uso de dichos medicamentos para obtener información sobre la adaptación de la dosis ante la aparición de toxicidad.

Linfoma de células del manto no tratado previamente

Terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP)

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, por vía intravenosa o subcutánea, 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un período de descanso de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de bortezomib deben transcurrir al menos 72 horas. Administrar

6 ciclos de tratamiento. A los pacientes en los que la respuesta al tratamiento se haya demostrado por primera vez durante el 6.º ciclo de tratamiento, se recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia.

Los medicamentos que se administran mediante infusión intravenosa el primer día de cada ciclo de tres semanas de tratamiento con bortezomib: rituximab a una dosis de 375 mg/m², ciclofosfamida a 750 mg/m², doxorrubicina a 50 mg/m².

La prednisona se administrará por vía oral a una dosis de 100 mg/m² en los días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib.

Recomendaciones sobre la adaptación de la dosis en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente

Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:

• la cifra de plaquetas debe ser ≥ 100.000 cél/µl y la cifra absoluta de neutrófilos debe ser ≥ 1.500 cél/µl,
• la cifra de plaquetas debe ser ≥ 75.000 cél/µl en pacientes con infiltración de médula ósea o con sequestro esplénico,
• el nivel de hemoglobina ≥ 8 g/dl,
• la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.

Debe suspenderse el tratamiento con bortezomib ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica

≥ grado III (excepto neuropatía) relacionada con el medicamento, o toxicidad hematológica ≥ grado III. Consulte la Tabla 5 para las recomendaciones sobre la adaptación de la dosis.

Para el tratamiento de la toxicidad hematológica se pueden utilizar factores estimulantes de colonias de granulocitos. Si se retrasa varias veces el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento, debe considerarse la posibilidad de administrar de forma profiláctica un factor estimulante de colonias de granulocitos. Debe evaluarse la necesidad de transfusión de concentrado de plaquetas para el tratamiento de la trombocitopenia.

Adaptación de la dosis durante el tratamiento en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente

Tabla 5

Si se administra bortezomib junto con otros agentes quimioterápicos, véanse las instrucciones de uso de esos medicamentos respecto a la información sobre ajuste de dosis de los mismos en caso de aparición de toxicidad.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

Actualmente no existen datos que indiquen la necesidad de ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más.

No se han realizado estudios sobre la administración de bortezomib en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple no tratado que sean candidatos a tratamiento con quimioterapia de altas dosis seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas. Por lo tanto, no pueden darse recomendaciones sobre el ajuste de dosis para este grupo de pacientes.

En un estudio de bortezomib en pacientes con linfoma del manto no tratado previamente, el rango de edad fue de 42,9 % de los pacientes entre 65 y 74 años y 10,4 % ≥ 75 años. Los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento en ambos grupos (regímenes VcR-CAP y R-CHOP).

Pacientes con alteraciones de la función hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones leves de la función hepática. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves, el tratamiento con bortezomib debe iniciarse con una dosis de 0,7 mg/m² durante el primer ciclo de tratamiento, aumentando progresivamente la dosis hasta 1,0 mg/m² o reduciéndola hasta 0,5 mg/m², según la tolerabilidad del medicamento por parte del paciente.

Recomendaciones para el cambio de la dosis inicial de bortezomib en pacientes con alteración de la función hepática

Tabla 6

AST – aspartato aminotransferasa; LSN – límite superior normal.

* Según la clasificación del Grupo de Trabajo sobre Disfunción Orgánica del Instituto Nacional del Cáncer de los grados de gravedad de la alteración de la función hepática (leve, moderada y grave).

Pacientes con alteración de la función renal

La insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) no afecta la farmacocinética del bortezomib, por lo que no se requiere ajuste de dosis en este grupo de pacientes. No se conoce si la insuficiencia renal grave afecta la farmacocinética del bortezomib (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min/1,73 m²). Dado que la diálisis puede reducir la concentración de bortezomib, el medicamento debe administrarse después del procedimiento de diálisis.

Vía de administración

El bortezomib debe administrarse mediante inyección intravenosa o subcutánea. La administración intratecal accidental del medicamento ha provocado resultado fatal.

Intravenoso

El medio disuelto debe administrarse inmediatamente después de su preparación mediante inyección intravenosa en bolo de 3-5 segundos a través de un catéter venoso periférico o central, que tras la inyección debe lavarse con solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %. Entre la administración de dosis sucesivas de bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

Subcutáneo

El medio disuelto debe administrarse inmediatamente después de su preparación mediante inyección subcutánea a un ángulo de 45-90°, eligiendo zonas en los muslos (izquierdo o derecho) o en el abdomen (izquierda o derecha). Debe alternarse el sitio de administración del medicamento.

Si durante las inyecciones subcutáneas aparecen reacciones adversas en el lugar de inyección, puede administrarse la solución de bortezomib con una concentración más baja por vía subcutánea (1 mg/ml en lugar de 2,5 mg/ml) o por vía intravenosa.

Niños

La seguridad y eficacia del bortezomib en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos actualmente disponibles son insuficientes para establecer recomendaciones de dosificación en niños.

Sobredosis

En pacientes, la sobredosis superior a más del doble de la dosis recomendada se ha asociado con una brusca disminución de la presión arterial y trombocitopenia con resultado fatal.

No se conoce un antídoto específico para el bortezomib. En caso de sobredosis, se recomienda un control cuidadoso de los parámetros hemodinámicos (terapia de infusión, fármacos vasopresores y/o inotrópicos) y de la temperatura corporal.

Reacciones adversas

Entre las reacciones adversas graves durante el tratamiento con bortezomib, rara vez se han notificado paro cardíaco, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), trastornos pulmonares difusos agudos y, muy raramente, neuropatía vegetativa. Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con bortezomib son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, astenia, fiebre, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida la sensitiva), cefalea, parestesia, disminución del apetito, disnea, erupción cutánea, herpes zóster y mialgia.

Mieloma múltiple

Las reacciones adversas que se indican en la Tabla 7 se consideran relacionadas con la administración de bortezomib. Estas reacciones adversas se basan en datos agrupados procedentes de 5476 pacientes, de los cuales a 3996 se administró bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m². En total, se administró bortezomib para el tratamiento del mieloma múltiple a 3974 pacientes.

Las reacciones adversas se agrupan por órganos y sistemas y por frecuencia. La frecuencia se definió como: muy frecuente (>1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10000 a <1/1000), muy rara (<1/10000) y desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. También se incluyen reacciones adversas que no se observaron durante los estudios clínicos, pero que se han notificado en el período poscomercialización.

Tabla 7

* Agrupación de más de un término MedDRA.

De fuentes poscomercialización.

ª Deterioro del estado del paciente: término general definido como pérdida de peso superior al 5 %, disminución del apetito, mala alimentación e inactividad física, frecuentemente asociado con deshidratación, depresión, disfunción inmunitaria y niveles bajos de colesterol. El deterioro del estado del paciente no es una enfermedad o síndrome específico; más bien, representa manifestaciones inespecíficas de un estado físico, mental o psicosocial subyacente.

Linfoma del manto

El perfil de seguridad de bortezomib en 240 pacientes con linfoma del manto que recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m² en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (VcR-CAP), y en 242 pacientes que recibieron rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (R-CHOP), fue generalmente similar al perfil de seguridad observado en pacientes con mieloma múltiple; las principales diferencias se indican a continuación. Las reacciones adversas adicionales observadas con el uso de bortezomib en terapia combinada (VcR-CAP) incluyeron infección por virus de la hepatitis B (< 1 %) e isquemia miocárdica (1,3 %). La frecuencia similar de estos eventos en ambos grupos de tratamiento sugiere que estas reacciones adversas no están relacionadas únicamente con bortezomib. El uso de bortezomib en pacientes con linfoma del manto se asoció con una incidencia ≥ 5 % mayor de reacciones adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía sensorial periférica, hipertensión arterial, pirexia, neumonía, estomatitis y trastornos del cabello, en comparación con su uso en pacientes con mieloma múltiple.

Las reacciones adversas con frecuencia ≥ 1 %, con una frecuencia similar o mayor en el grupo tratado con VcR-CAP, que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con los medicamentos incluidos en la terapia combinada VcR-CAP, se presentan en la Tabla 8. También se incluyen reacciones adversas observadas en el grupo tratado con VcR-CAP que, según evaluación de los investigadores, posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con bortezomib, basándose en la experiencia de uso durante estudios clínicos en pacientes con mieloma múltiple.

Las reacciones adversas se agrupan por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (>1/10), frecuente (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a <1/100), rara (≥ 1/10000 a <1/1000), muy rara (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Tabla 8

* Agrupación de más de un término de MedDRA.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reactivación del virus Herpes zoster

Mieloma múltiple

El 26 % de los pacientes que recibieron la combinación de bortezomib con melfalán y prednisona recibieron profilaxis antiviral. La varicela-zóster (herpes zóster) se observó en el 17 % de los pacientes que no recibieron agentes antivirales, en comparación con el 3 % de los pacientes que recibieron agentes antivirales.

Linfoma de células del manto

El 57 % de los pacientes que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen VcR-CAP recibieron profilaxis antiviral. La varicela-zóster (herpes zóster) se observó en el 10,7 % de los pacientes que no recibieron agentes antivirales, en comparación con el 3,6 % de los pacientes que recibieron agentes antivirales.

Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB)

Linfoma de células del manto

Se notificaron casos de infección por hepatitis B con desenlace letal en el 0,8 % de los pacientes (n=2) en el grupo que recibió tratamiento según el régimen R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y en el 0,4 % de los pacientes (n=1) que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona). La frecuencia general de casos de hepatitis B fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,8 % en el grupo VcR-CAP frente al 1,2 % en el grupo R-CHOP).

Neuropatía periférica durante el tratamiento combinado

Mieloma múltiple

Durante los estudios en los que se utilizó bortezomib como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01) y con talidomida-dexametasona (estudio MMY-3010), se observó neuropatía periférica (ver Tabla 9).

Frecuencia de aparición de neuropatía periférica (NP) durante el tratamiento de inducción, según grados de toxicidad y necesidad de interrupción del tratamiento por NP

Tabla 9

VDDx – vincristina, doxorubicina, dexametasona; VcDx – bortezomib, dexametasona; TDx – talidomida, dexametasona; VcTDx – bortezomib, talidomida, dexametasona.

La neuropatía periférica incluye neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía.

Linfoma de células del manto

La frecuencia de casos de neuropatía periférica observados durante el estudio de uso de bortezomib en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona se muestra en la Tabla 10.

Frecuencia de casos de neuropatía periférica (NP) en el estudio de uso de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, según grados de toxicidad y necesidad de interrupción del tratamiento debido a la NP

Tabla 10

VcR-CAP – bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona; R-CHOP – rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.

La neuropatía periférica incluye: neuropatía sensorial periférica, neuropatía periférica, neuropatía motora periférica y neuropatía sensitivomotora periférica.

Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto

En el grupo tratado con el régimen VcR-CAP, el 42,9 % de los pacientes tenían entre 65 y 74 años, y el 10,4 % tenían

≥ 75 años. Aunque los pacientes de 75 años o más toleraron peor la administración de ambos regímenes de tratamiento, la frecuencia de reacciones adversas graves fue del 68 % en el grupo VcR-CAP frente al 48 % en el grupo R-CHOP.

Diferencias conocidas en el perfil de seguridad del bortezomib al administrarse por vía intravenosa o subcutánea

Durante un estudio de Fase III, en pacientes que recibieron bortezomib por vía subcutánea, la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado III de toxicidad o superior fue un 13 % menor en comparación con los pacientes que recibieron bortezomib por vía intravenosa, así como también fue un 5 % menor la frecuencia de interrupciones del tratamiento con bortezomib. La frecuencia general de diarrea, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor abdominal, estados de astenia, infecciones de las vías respiratorias superiores y neuropatías periféricas fue un 12-15 % menor en el grupo de administración subcutánea en comparación con el grupo de administración intravenosa. Asimismo, la frecuencia de neuropatías periféricas de grado III o superior fue un 10 % menor y la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica fue un 8 % menor.

En el 6 % de los pacientes se presentaron reacciones en el sitio de inyección subcutánea, principalmente enrojecimiento. En promedio, los síntomas desaparecieron en 6 días; se requirió modificación de la dosis en 2 pacientes. Dos pacientes (1 %) presentaron reacciones graves: 1 caso de prurito y 1 caso de enrojecimiento.

La frecuencia de eventos letales durante el tratamiento fue del 5 % en el grupo de administración subcutánea y del 7 % en el grupo de administración intravenosa. La frecuencia de mortalidad debida a progresión de la enfermedad fue del 18 % en el grupo de administración subcutánea y del 9 % en el grupo de administración intravenosa.

Reinicio del tratamiento en pacientes con recidiva de mieloma múltiple

En un estudio sobre el uso de bortezomib como tratamiento de reinducción con participación de 130 pacientes con recidiva de mieloma múltiple, que previamente habían mostrado al menos una respuesta parcial al tratamiento que incluía bortezomib, las reacciones adversas de todos los grados de gravedad que ocurrieron en al menos el 25 % de los pacientes incluyeron principalmente trombocitopenia (55 %), neuropatía (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) y estreñimiento (28 %). La neuropatía periférica de todos los grados de gravedad y la neuropatía periférica ≥ grado III se observaron en el 40 % y 8,5 % de los pacientes, respectivamente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 1 vial por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. M.S.N. Laboratories Private Limited, India.

Dirección del fabricante y dirección del lugar de actividad

Formulations Division, Unit-I, Survey No. 1277 and from 1319 to 1324, Nandigama (Village), Nandigama (Mandal), Rangareddy District, Telangana, 509228, India.