Бонапур

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БОНАПУР (BONAPUR)

Состав:

действующее вещество: ibandronic acid;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ибандроновой кислоты 150 мг в форме натрия ибандроната моногидрата 168,79 мг;

вспомогательные вещества: повидон, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, кросповидон (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, глицерол дибегенат;

пленочная оболочка: гипромеллоза 15 сР; гипромеллоза 3 сР; гипромеллоза 50 сР; диоксид титана (Е 171); макрогол; лактоза моногидрат.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые круглые двояковыпуклые таблетки размерами: 11,2 мм ± 0,1 мм – диаметр и 5,0 мм ± 0,2 мм – толщина.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Кислота ибандроновая. Код АТХ М05ВА06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ибандроновая кислота — высокоактивный азотсодержащий бисфосфонат, который селективно действует на костную ткань и специфически подавляет активность остеокластов, не оказывая прямого влияния на формирование костной ткани. Лекарственное средство не влияет на процесс пополнения пула остеокластов. У женщин в периоде менопаузы снижает повышенную скорость обновления костной ткани до уровня пременопаузы, что приводит к прогрессивному увеличению костной массы и снижению частоты переломов.

Ибандроновая кислота подавляет костную резорбцию. In vivo ибандроновая кислота предотвращает костную деструкцию, вызванную экспериментальной блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей. У молодых (интенсивно растущих) крыс также наблюдалась резорбция костей, что приводило к увеличению нормальной костной массы по сравнению с животными, не получавшими лечения.

Животные модели подтверждают, что ибандроновая кислота является высокоэффективным ингибитором активности остеокластов. У растущих крыс не наблюдалось признаков нарушения минерализации даже при применении в дозах, превышающих более чем в 5000 раз дозу, необходимую для лечения остеопороза.

Ежедневное длительное применение и периодическое применение (с длительными интервалами) в течение продолжительного времени у крыс, собак и обезьян ассоциировалось с образованием новой костной ткани нормального качества с сохранением или повышенной механической прочностью даже при применении в токсическом диапазоне.

Эффективность ежедневного и периодического введения ибандроновой кислоты с интервалами между дозами 9–10 недель была подтверждена в клиническом исследовании (MF 4411) с участием людей, в ходе которого ибандроновая кислота продемонстрировала эффективность в профилактике возникновения переломов.

В животных моделях ибандроновая кислота вызывает биохимические изменения, свидетельствующие о дозозависимом подавлении резорбции костной ткани, включая снижение уровня биохимических маркеров деградации костного коллагена в моче, таких как дезоксипиридинолин и N-телопептид коллагена I типа с перекрестными связями.

В исследовании биоэквивалентности фазы I с участием 72 женщин в постменопаузе пациентки получали перорально по 150 мг каждые 28 дней (всего 4 дозы). В этом исследовании было установлено, что снижение концентрации С-телопептида коллагена I типа с перекрестными связями (CTX) в сыворотке крови наблюдалось уже в первые 24 часа после приема первой дозы (в среднем на 28 %), а среднее максимальное снижение концентрации (на 69 %) наблюдалось через 6 дней. После приема третьей и четвертой доз среднее максимальное снижение концентрации через 6 дней после приема каждой дозы составило 74 %, а через 28 дней после приема четвертой дозы среднее снижение концентрации составило 56 %. После прекращения дальнейшего приема лекарственного средства прекращается снижение концентрации биохимических маркеров костной резорбции.

Клиническая эффективность.

Для определения женщин с повышенным риском остеопоротических переломов следует учитывать такие факторы риска, как низкая (минеральная) плотность костной ткани, возраст, наличие предыдущих переломов, случаи переломов в семейном анамнезе, индекс массы тела. Ибандроновая кислота в дозе 150 мг 1 раз в месяц

Минеральная плотность костей (МПК)

Показано, что применение ибандроновой кислоты в дозе 150 мг 1 раз в месяц является по меньшей мере столь же эффективным, как и применение ибандроновой кислоты в дозе 2,5 мг в сутки при увеличении МПК в течение двухлетнего двойного слепого многоцентрового исследования (BM 16549) у женщин в постменопаузе с остеопорозом (показатель МПК поясничного отдела позвоночника ниже -2,5 SD на исходном уровне). Это было продемонстрировано как в первичном анализе через один год, так и в подтверждающем анализе в конечной точке через два года (см. таблицу 1).

Таблица 1

Среднее относительное изменение по сравнению с исходным уровнем после одного года (первичный анализ) и двух лет лечения (популяция по протоколу) в исследовании BM 16549

Кроме того, было доказано преимущество применения ибандроновой кислоты в дозе 150 мг 1 раз в месяц по сравнению с применением ибандроновой кислоты в дозе 2,5 мг в сутки по увеличению МПК поясничного отдела позвоночника в перспективно запланированном анализе через один год (p=0,002) и через два года (p <0,001).

Через один год (первичный анализ) у 91,3 % (р=0,005) пациентов, получавших ибандроновую кислоту в дозе 150 мг 1 раз в месяц, показатель МПК поясничного отдела позвоночника стал выше или равнялся исходному уровню, по сравнению с 84,0 % пациентов, получавших 2,5 мг ибандроновой кислоты ежедневно.

Общий показатель МПК бедра у 90 % (р<0,001) пациентов, получавших ибандроновую кислоту в дозе 150 мг 1 раз в месяц, и у 76,7 % пациентов, получавших ибандроновую кислоту в дозе 2,5 мг в сутки, был выше или равнялся исходному уровню через один год. Через два года у 93,4 % (р<0,001) пациентов, получавших ибандроновую кислоту по 150 мг 1 раз в месяц, и у 78,4 % пациентов, получавших ибандроновую кислоту в дозе 2,5 мг в сутки, общий показатель МПК бедра стал выше или равнялся исходному.

Когда рассматривается более строгий критерий, объединяющий как поясничный отдел позвоночника, так и общую МПК бедра, 83,9 % (р<0,001) и 65,7 % пациентов, получавших в течение одного года ибандроновую кислоту 150 мг 1 раз в месяц или ибандроновую кислоту в дозе 2,5 мг в сутки соответственно, соответствовали данному критерию. Через два года 87,1 % (р<0,001) и 70,5 % пациентов соответствовали данному критерию в группах пациентов, принимавших ибандроновую кислоту в дозе 150 мг 1 раз в месяц и 2,5 мг в сутки соответственно.

Биохимические маркеры обмена костной ткани.

Клинически значимое снижение уровня бета-С-концевого телопептида (СТХ) в сыворотке крови наблюдалось во все измеряемые моменты времени, т.е. через 3, 6, 12 и 24 месяца. Через год (первичный анализ) медиана относительного изменения от исходного уровня составила -76 % для ибандроновой кислоты 150 мг 1 раз в месяц и -67 % для ибандроновой кислоты 2,5 мг в сутки. Через два года медиана относительного изменения составила -68 % и -62 % в группах с применением препарата 150 мг в месяц и 2,5 мг в сутки соответственно.

Через год 83,5 % (р=0,006) пациентов, получавших ибандроновую кислоту по 150 мг 1 раз в месяц, и 73,9 % пациентов, получавших ибандроновую кислоту в дозе 2,5 мг в сутки, были определены как ответившие (определено как снижение ≥50 % от исходного уровня). Через два года 78,7 % (р=0,002) и 65,6 % пациентов были определены как ответившие в группах 150 мг в месяц и 2,5 мг в сутки соответственно. На основании результатов исследования BM 16549 ожидается, что ибандроновая кислота в дозе 150 мг 1 раз в месяц будет по меньшей мере столь же эффективной в профилактике переломов, как и ибандроновая кислота в дозе 2,5 мг в сутки.

Ибандроновая кислота в дозе 2,5 мг в сутки.

В начальном трехлетнем рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании переломов (MF 4411) было продемонстрировано статистически и клинически значимое снижение частоты новых рентгенологических морфометрических и клинических переломов позвонков (см. таблицу 2). В этом исследовании ибандроновую кислоту оценивали в пероральных дозах 2,5 мг в сутки и 20 мг с перерывами как исследуемый режим. Ибандроновую кислоту принимали за 60 минут до первого приема пищи или напитков в течение дня (период дозирования после дозы). В исследовании участвовали женщины в возрасте от 55 до 80 лет, у которых период постменопаузы составлял 5 лет, с МПК в поясничном отделе позвоночника на 2–5 SD ниже среднего значения передменопаузы (Т-балл) по крайней мере в одном позвонке [L1–L4] и с 1–4 распространенными переломами позвонков. Все пациенты получали 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D ежедневно. Эффективность оценивали у 2928 пациентов. При введении ибандроновой кислоты в дозе 2,5 мг ежедневно зафиксировано статистически и клинически значимое снижение частоты новых переломов позвонков. Этот режим снизил количество новых рентгенологических переломов позвонков на 62 % (p=0,0001) в течение трехлетнего периода исследования. Через 2 года наблюдалось относительное снижение риска на 61 % (p=0,0006). Статистически значимой разницы не было достигнуто через 1 год лечения (р=0,056). Признаков ослабления эффекта со временем не было. Частота клинических переломов позвонков также была значительно снижена — на 49 % (p=0,011). Кроме того, значительное влияние на переломы позвонков отражалось статистически значимым снижением потери высоты по сравнению с плацебо (р <0,0001).

Таблица 2

Результаты трехлетнего исследования переломов MF 4411 (%, 95 % ДИ)

Терапевтический эффект ибандроновой кислоты дополнительно оценивали в анализе субпопуляции пациентов, у которых на исходном уровне показатель МПК поясничного отдела позвоночника составлял ниже -2,5. Снижение риска переломов позвонков очень соответствовало таковому, что наблюдалось в общей популяции.

Таблица 3

Результаты трехлетнего исследования переломов MF 4411 (%, 95 % ДИ) для пациентов с показателем МПК поясничного отдела позвоночника ниже -2,5 на исходном уровне

В общей популяции пациентов в исследовании MF 4411 не наблюдалось снижения частоты непозвоночных переломов, однако ежедневное применение ибандроновой кислоты оказалось эффективным в субпопуляции высокого риска (показатель МПК шейки бедра <-3,0), где наблюдалось снижение риска позвоночных переломов на 69 %.

Ежедневное применение 2,5 мг ибандроновой кислоты приводило к прогрессивному увеличению МПК в позвоночных и непозвоночных участках скелета.

Клинически значимое снижение на 50 % биохимических маркеров резорбции костной ткани наблюдалось уже через месяц после начала лечения ибандроновой кислотой в дозе 2,5 мг в сутки. После прекращения лечения наблюдалось возвращение к патологическим показателям повышенной резорбции костной ткани, связанным с постменопаузальным остеопорозом. Гистологический анализ биоптатов кости после двух и трёх лет лечения женщин в постменопаузе показал, что костная ткань имеет нормальное морфологическое качество и не указывает на дефект минерализации.

Педиатрическая популяция. Применение ибандроновой кислоты не изучалось в педиатрической популяции, поэтому для этой группы пациентов отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения препарата.

Фармакокинетика.

Первичное фармакологическое действие ибандроновой кислоты на костную ткань не связано напрямую с фактическими концентрациями ибандроновой кислоты в плазме крови, как показано в различных исследованиях на животных и человеке.

Всасывание.

После перорального приёма ибандроновая кислота быстро всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Концентрация в плазме крови увеличивается пропорционально при увеличении дозы до 50 мг при пероральном приёме и значительно больше — при дальнейшем повышении дозы. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 30 минут – 2 часов (в среднем 1 час) при приёме натощак, абсолютная биодоступность составляет приблизительно 0,6 %. Всасывание ухудшается при одновременном приёме с едой или напитками (кроме обычной воды). Биодоступность снижается примерно на 90 % при приёме обычного завтрака по сравнению с биодоступностью при приёме препарата натощак. Не наблюдается значительного снижения биодоступности, если ибандроновую кислоту принимали за 60 минут до первого приёма пищи. При приёме пищи или напитков менее чем через 60 минут после приёма ибандроновой кислоты снижается как биодоступность, так и прирост минеральной плотности костной ткани.

Распределение.

После начального системного распределения ибандроновая кислота быстро связывается с костной тканью или выводится с мочой. У человека кажущийся объём распределения составляет не менее 90 л; приблизительно 40–50 % от количества препарата, циркулирующего в крови, проникает в костную ткань и накапливается в ней. С белками плазмы крови связывается приблизительно 85–87 % (определено in vitro при применении ибандроновой кислоты в терапевтических концентрациях), поэтому из-за вытеснения существует низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Метаболизм.

Отсутствуют данные о метаболизме ибандроновой кислоты у животных и человека.

Выведение.

Ибандроновая кислота элиминируется из кровотока путём костной абсорбции (приблизительно 40–50 % у женщин в постменопаузальном периоде), остальная часть выводится в неизменённом виде почками. Та часть ибандроновой кислоты, которая не всосалась, выводится неизменённой с калом.

Диапазон кажущегося периода полувыведения широк и составляет от 10 до 72 часов. Поскольку рассчитанные значения в значительной степени зависят от продолжительности исследования, применённой дозы, чувствительности метода анализа, конечный период полувыведения, вероятно, является значительно более длительным, как и у других бисфосфонатов. Начальные уровни препарата в плазме крови быстро снижаются и достигают 10 % от максимального значения в течение 3 часов и 8 часов после внутривенного введения или перорального приёма соответственно. Общий клиренс ибандроновой кислоты низкий и в среднем составляет 84–160 мл/мин. Почечный клиренс (приблизительно 60 мл/мин у здоровых женщин в постменопаузальном периоде) составляет 50–60 % от общего клиренса и зависит от клиренса креатинина. Разница между кажущимся общим и почечным клиренсом отражает поглощение препарата костной тканью. Пути секреции, вероятно, не включают известные кислые и основные транспортные системы, участвующие в выведении других активных веществ. Кроме того, ибандроновая кислота не угнетает основные изоферменты печени P450 у человека и не индуцирует систему цитохрома P450 у крыс.

Фармакокинетика в особых случаях.

Пол.

Биодоступность и показатели фармакокинетики ибандроновой кислоты не зависят от пола.

Раса.

Отсутствуют данные о клинически значимых межэтнических различиях между пациентами монголоидной и европеоидной рас по распределению ибандроновой кислоты. Данные о пациентах негроидной расы недостаточны.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Почечный клиренс ибандроновой кислоты у пациентов с различной степенью почечной недостаточности линейно зависит от клиренса креатинина. Пациентам с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется, как показано в исследовании ВМ16549, в котором большинство пациентов имели лёгкую и умеренную почечную недостаточность.

У лиц с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), получавших ибандроновую кислоту перорально в дозе 10 мг в течение 21 дня, концентрация в плазме крови была в 2–3 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек, а общий клиренс ибандроновой кислоты составлял 44 мл/мин. После внутривенного введения 0,5 мг ибандроновой кислоты общий, почечный и внепочечный клиренс снижался на 67 %, 77 % и 50 % соответственно у лиц с тяжёлой почечной недостаточностью, однако снижения переносимости препарата вследствие увеличения экспозиции не наблюдалось. В связи с ограниченным клиническим опытом применения препарата, не рекомендуется применение ибандроновой кислоты пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика ибандроновой кислоты у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности оценивалась только у небольшого числа пациентов, находящихся на гемодиализе, поэтому фармакокинетика ибандроновой кислоты у пациентов, не находящихся на диализе, неизвестна. В связи с ограниченностью данных, ибандроновую кислоту не следует применять пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациенты с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Отсутствуют данные о фармакокинетике ибандроновой кислоты у пациентов с печеночной недостаточностью. Печень не принимает существенного участия в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится почками и путём поглощения костной тканью. Таким образом, у пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты пожилого возраста (см. разделы «Способ применения и дозы»). Изученные фармакокинетические параметры при многофакторном анализе не зависят от возраста. Поскольку функция почек снижается с возрастом, это единственный фактор, который следует учитывать (см. раздел «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Дети (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Отсутствуют данные о применении препарата у детей.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов. Продемонстрировано снижение риска вертебральных переломов; эффективность в отношении профилактики переломов шейки бедра не установлена.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Гипокальциемия.

Заболевания пищевода со замедленным опорожнением пищевода, например, стриктура, ахалазия.

Неспособность находиться в вертикальном положении (стоя или сидя) в течение как минимум 60 минут.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействие лекарственное средство — пища.

Биодоступность ибандроновой кислоты при пероральном применении в целом снижается при наличии пищи. В частности, продукты питания, содержащие кальций, включая молоко, и другие поливалентные катионы (алюминий, магний, железо), могут нарушать всасывание препарата, что согласуется с результатами, полученными в исследованиях на животных. Поэтому препарат следует принимать после ночного голодания (не менее 6 часов) и продолжать оставаться натощак в течение 1 часа после его приема (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Метаболические взаимодействия считаются маловероятными, поскольку ибандроновая кислота не угнетает основные печеночные изоферменты Р450 у человека и не индуцирует систему печеночного цитохрома Р450 у крыс (см. раздел «Фармакокинетика»). Ибандроновая кислота выводится почечным путем и не подвергается процессам биотрансформации.

Препараты кальция, антациды и некоторые другие лекарственные средства, содержащие поливалентные катионы. Препараты кальция, антациды и некоторые другие пероральные средства, содержащие поливалентные катионы (алюминий, магний, железо), могут нарушать всасывание препарата. Поэтому пациентам не следует принимать другие лекарственные средства как минимум за 6 часов до приема препарата и в течение 1 часа после приема лекарственного средства.

Ацетилсалициловая кислота и НПВС.

Поскольку ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и бисфосфонаты могут вызывать раздражение желудочно-кишечного тракта, необходимо с осторожностью применять НПВС одновременно с данным лекарственным средством (см. раздел «Особенности применения»).

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы.

В исследовании BM16549 с участием 1500 пациентов проводилось сравнение режимов дозирования ибандроновой кислоты (ежедневно и 1 раз в месяц), при этом 14 % и 18 % пациентов соответственно в течение первого и второго года также получали блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы. Частота явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов, получавших препарат по 150 мг 1 раз в месяц, была такой же, как и у пациентов, получавших ибандроновую кислоту по 2,5 мг ежедневно. В исследовании с участием здоровых добровольцев (мужчин) и женщин в постменопаузе внутривенное введение ранитидина увеличивало биодоступность ибандроновой кислоты примерно на 20 %, возможно, за счет снижения кислотности желудочного сока. Однако поскольку это повышение находится в пределах нормальной биодоступности ибандроновой кислоты, коррекция дозы препарата при одновременном применении с блокаторами Н2-рецепторов или другими препаратами, повышающими уровень кислотности желудочного сока, не требуется.

Особенности применения.

Гипокальциемия.

Перед началом применения лекарственного средства необходимо скорректировать гипокальциемию. Все другие нарушения метаболизма костной ткани и минерального обмена веществ также следует эффективно лечить. Необходимо применять достаточное количество кальция и витамина D, поскольку это важно для всех пациентов.

Раздражение желудочно-кишечного тракта.

Бисфосфонаты для перорального применения могут вызывать местное раздражение слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

В связи с указанными возможными эффектами и возможностью ухудшения основного заболевания необходимо соблюдать осторожность при применении лекарственного средства у пациентов с активными заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта (пищевод Барретта, дисфагия, другие заболевания пищевода, гастрит, дуоденит или язвы). При применении пероральных бисфосфонатов сообщалось о случаях таких побочных реакций, как эзофагит, язвы пищевода, эрозии пищевода, которые в некоторых случаях были тяжелыми и требовали госпитализации, редко — с кровотечением или с последующим развитием стриктуры или перфорации. Риск развития тяжелых побочных реакций со стороны пищевода выше у пациентов, которые не соблюдают рекомендации по дозировке и/или у лиц, которые продолжают принимать бисфосфонаты перорально после развития симптомов, свидетельствующих о раздражении пищевода. Поэтому пациенты должны уделять особое внимание соблюдению рекомендаций по дозировке (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Врачам следует быть внимательными к симптомам, свидетельствующим о возможной реакции со стороны пищевода, и информировать пациентов о необходимости прекращения приема лекарственного средства и обращения к врачу при появлении дисфагии, боли при глотании, боли за грудиной, изжоги или усиления изжоги. Хотя в контролируемых клинических исследованиях увеличение риска не наблюдалось, при постмаркетинговом применении пероральных бисфосфонатов были зафиксированы случаи язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Некоторые из них были тяжелыми и с осложнениями. Поскольку нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и бисфосфонаты могут вызывать раздражение желудочно-кишечного тракта, необходимо с осторожностью применять НПВС одновременно с лекарственным средством.

Остеонекроз челюстных костей.

Остеонекроз челюстных костей наблюдался очень редко при постмаркетинговом применении у пациентов, получавших лекарственное средство по поводу остеопороза (см. раздел «Побочные реакции»).

Начало лечения или нового курса лечения следует отложить у пациентов с незажившими открытыми повреждениями мягких тканей полости рта.

Перед началом лечения пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется пройти стоматологическое обследование с соответствующими профилактическими вмешательствами и индивидуальной оценкой соотношения пользы и риска.

Оценивая риск возникновения остеонекроза челюстных костей у пациента, следует учитывать такие факторы риска:

• Активность лекарственного средства, подавляющего костную резорбцию (риск выше при применении соединений с высокой активностью), способ введения (риск выше при парентеральном введении) и кумулятивная доза терапии, подавляющей костную резорбцию.
• Злокачественные новообразования, сопутствующие патологические состояния (в частности, анемия, коагулопатии, инфекция), курение.
• Сопутствующая терапия: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия области головы и шеи.
• Недостаточная гигиена полости рта, заболевания пародонта, плохо подобранные зубные протезы, заболевания зубов в анамнезе, инвазивные стоматологические вмешательства, например удаление зубов.

Во время лечения всем пациентам следует соблюдать надлежащую гигиену полости рта, проходить регулярные осмотры у стоматолога и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны полости рта, таких как подвижность зубов, боль или отек, незаживающие язвы или выделения. Во время лечения инвазивные стоматологические вмешательства должны проводиться только после тщательного рассмотрения: их следует избегать во время и вскоре после применения лекарственного средства.

План ведения пациентов, у которых развился остеонекроз челюстных костей, должен разрабатываться в условиях тесного сотрудничества врача со стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, имеющим опыт лечения остеонекроза челюстных костей. Следует рассмотреть вопрос о временном прерывании приема лекарственного средства до улучшения состояния и уменьшения сопутствующих факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода.

При применении бисфосфонатов сообщалось об остеонекрозе наружного слухового прохода, который возникал преимущественно при длительной терапии. К факторам риска возникновения остеонекроза наружного слухового прохода относятся применение стероидных гормонов и химиотерапии и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Вероятность возникновения остеонекроза наружного слухового прохода следует учитывать у пациентов, получающих бисфосфонаты и имеющих симптомы со стороны уха, включая хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедра.

Атипичный подвертельной и диафизарный перелом бедренной кости отмечался при лечении бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, которые длительное время лечились от остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы могут возникать в любом месте вдоль бедра — от чуть ниже малого вертела бедренной кости до чуть выше надмыщелкового возвышения. Эти переломы возникают после минимальной травмы или при отсутствии травмы, и некоторые пациенты испытывают боль в области бедра или паховую боль, которая часто ассоциируется с характерными признаками стрессового перелома в течение от нескольких недель до нескольких месяцев до того, как перелом проявится в виде полного перелома бедренной кости. Переломы часто двусторонние, поэтому следует также осмотреть другое бедро у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами, у которых возник диафизарный перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом заживлении этих переломов. Пока не завершится оценка состояния пациента с учетом индивидуальной оценки пользы и риска, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения бисфосфонатов пациентам с подозрением на атипичные переломы бедренной кости на данный момент.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам следует рекомендовать сообщать о боли в области бедра, тазобедренного сустава или паховой боли; все пациенты с такими симптомами должны быть обследованы на предмет неполного перелома бедренной кости.

Атипичные переломы других длинных костей.

Атипичные переломы других длинных костей, таких как локтевая и большеберцовая кости, были зарегистрированы у пациентов, получающих длительное лечение бисфосфонатами. Как и в случае с атипичными переломами бедренной кости, эти переломы могут возникать после незначительной травмы или без нее, а некоторые пациенты испытывают продромальные боли до того, как перелом проявится в виде полного перелома бедренной кости. В случаях перелома локтевой кости это может быть связано с повторяющейся нагрузкой, возникающей при длительном использовании вспомогательных средств для ходьбы (см. раздел «Побочные реакции»).

Почечная недостаточность.

В связи с ограниченным клиническим опытом не рекомендуется применять лекарственное средство пациентам, у которых клиренс креатинина составляет менее 30 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетика»).

Важная информация о вспомогательных веществах.

Лактоза.

При выявлении непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Утилизация неиспользованного лекарственного средства или с истекшим сроком годности. Попадание лекарственного средства в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при ее наличии.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Лекарственное средство предназначено для применения только женщинам в постменопаузе. Не следует применять его женщинам репродуктивного возраста. Нет достаточных данных о применении ибандроновой кислоты у беременных женщин. В исследованиях на крысах наблюдалась определенная репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Лекарственное средство не следует применять во время беременности.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли ибандроновая кислота в грудное молоко. Исследования у кормящих крыс продемонстрировали наличие низких уровней ибандроновой кислоты в молоке после внутривенного введения. Лекарственное средство не следует применять во время кормления грудью.

Фертильность. Нет данных о влиянии ибандроновой кислоты у человека. В репродуктивных исследованиях у крыс при пероральном приеме ибандроновая кислота снижала фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

С учетом особенностей фармакодинамики, фармакокинетического профиля и зарегистрированных побочных реакций ожидается, что лекарственное средство не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Для лечения остеопороза рекомендованная доза лекарственного средства — 1 таблетка 150 мг 1 раз в месяц, перорально. Таблетки следует принимать в один и тот же день ежемесячно. Лекарственное средство следует принимать после ночного голодания (не менее 6 часов) и за 60 минут до первого приёма пищи или жидкости (кроме воды) в день (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), а также других пероральных лекарственных средств или добавок (включая кальций).

Пациента следует проинформировать, что в случае пропуска ежемесячной дозы лекарственного средства, пациенту следует как можно скорее, на следующее утро, принять 1 таблетку 150 мг, если только день приёма следующей запланированной дозы не наступает в течение 7 дней. Последующие дозы лекарственного средства пациенту следует принимать в ранее установленный день месяца. Если день приёма следующей запланированной дозы наступает в течение 7 дней, приём следует пропустить, а следующую дозу принимать в запланированный день месяца и продолжать приём 1 таблетки в месяц в ранее установленный день месяца. Не следует принимать 2 таблетки в течение одной недели. Пациентам следует употреблять достаточное количество кальция и/или витамина D в случае, если поступление с пищей является недостаточным (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами не установлена. Вопрос о необходимости продолжения терапии следует периодически пересматривать для каждого пациента индивидуально с учётом пользы и потенциального риска от применения лекарственного средства, в частности после 5 или более лет применения препарата.

Специальные группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. В связи с ограниченным клиническим опытом применение лекарственного средства не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»). Коррекция дозы не требуется у пациентов с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью при клиренсе креатинина 30 мл/мин и выше.

Пациенты с нарушением функции печени. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет). Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети. Отсутствует соответствующий опыт применения лекарственного средства у детей в возрасте до 18 лет.

Способ применения

• Таблетки следует глотать целиком, запивая 1 стаканом обычной воды (180–240 мл), сидя или стоя в вертикальном положении. Не следует употреблять воду с высокой концентрацией кальция. При наличии опасений по поводу потенциально высокого содержания кальция в питьевой воде (жёсткая вода) рекомендуется использовать бутилированную воду с низким содержанием минеральных веществ.
• Пациентам не следует лежать в течение 60 минут после приёма лекарственного средства.
• Таблетки следует запивать только обычной водой.
• Пациентам не следует разжёвывать или рассасывать таблетку из-за возможного развития язв на слизистой оболочке ротоглотки.

Дети.

Применение лекарственного средства у детей в возрасте до 18 лет не изучалось.

Передозировка.

Специфической информации о лечении случаев передозировки лекарственного средства нет. Симптомы. Согласно имеющимся данным о бисфосфонатах, могут наблюдаться побочные реакции со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (такие как желудочные расстройства, диспепсия, эзофагит, гастрит, язва) или гипокальциемия.

Лечение. Для связывания лекарственного средства следует назначать молоко или антацидные средства. Любые побочные реакции следует лечить симптоматически. Из-за риска раздражения пищевода не следует вызывать рвоту. Пациентам необходимо находиться в вертикальном положении.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось, являются анафилактическая реакция/шок, атипичные переломы бедренной кости, остеонекроз челюстных костей, раздражение желудочно-кишечного тракта, воспаление глаза (см. «Описание отдельных побочных реакций» и раздел «Особенности применения»).

Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями были артралгия и гриппоподобные симптомы. Эти симптомы обычно ассоциировались с первой дозой, в целом были кратковременными, легкой или умеренной степени тяжести и обычно исчезали после продолжения лечения и не требовали медикаментозного вмешательства (см. «Описание отдельных побочных реакций»).

Ниже приведен полный перечень известных побочных реакций.

Безопасность лечения ибандроновой кислотой в дозе 2,5 мг в сутки перорально изучалась у 1251 пациента, участвовавших в 4 плацебо-контролируемых клинических исследованиях, при этом большинство пациентов участвовали в базовом трехлетнем исследовании переломов (MF 4411).

В двухлетнем исследовании у женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом (ВМ16549) общий профиль безопасности был схожим для препарата в дозировке 150 мг 1 раз в месяц и ибандроновой кислоты в дозе 2,5 мг перорально ежедневно. Общее количество пациенток, у которых были зарегистрированы побочные реакции, то есть побочные явления с возможной или вероятной связью с исследуемым препаратом, составляло 22,7 % и 25 % при применении препарата в дозировке 150 мг 1 раз в месяц через 1 и 2 года лечения соответственно. Большинство побочных реакций не приводили к прекращению лечения. Побочные реакции указаны ниже согласно терминологии медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA) по классам систем органов и категориям частоты. По частоте побочные реакции делятся на очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным). В каждой группе частот побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести.

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе исследований III фазы ВМ16549 и MF4411 у женщин в постменопаузальном периоде, получавших ибандроновую кислоту по 150 мг 1 раз в месяц или ибандроновую кислоту в дозе 2,5 мг перорально ежедневно, а также во время постмаркетингового применения ибандроновой кислоты:

Со стороны иммунной системы: нечасто – обострение бронхиальной астмы; редко – реакции гиперчувствительности; очень редко – анафилактическая реакция/шок*†.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: нечасто – гипокальциемия†.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение.

Со стороны органов зрения: редко – воспаление глаза*†.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия, диарея, боли в животе, тошнота; нечасто – эзофагит, включая язвы пищевода или стриктуры и дисфагию, рвота, метеоризм; редко – дуоденит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь; редко – ангионевротический отек, отек лица, крапивница; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона†, многоформная эритема†, буллезный дерматит†.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – артралгия, миалгия, боль в мышцах и костях, судороги в мышцах, ригидность мышечно-скелетной системы; нечасто – боль в спине; редко – атипичный субтрокантерный и диафизарный перелом бедренной кости†; очень редко – остеонекроз челюстных костей*†.

Остеонекроз наружного слухового прохода (побочная реакция, характерная для бисфосфонатов как класса)†; частота неизвестна – атипичные переломы длинных костей, кроме бедренной кости.

Общие нарушения и состояние в месте введения: часто – гриппоподобное заболевание*; нечасто – слабость.

*см. информацию ниже.

†выявлены во время постмаркетингового применения ибандроновой кислоты.

Описание отдельных побочных реакций.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Пациенты с анамнезом заболеваний желудочно-кишечного тракта, включая пациентов с язвенной болезнью без недавних кровотечений или госпитализаций, и пациентов с диспепсией или рефлюксом, контролируемыми с помощью медикаментозного лечения, были включены в исследования с ежемесячным лечением. У этих пациентов не было различий в частоте побочных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта при применении препарата в дозе 150 мг 1 раз в месяц по сравнению с дозой 2,5 мг/сут.

Гриппоподобное заболевание.

Гриппоподобное заболевание включало такие симптомы: реакции или симптомы острой фазы, в т.ч. миалгию, артралгию, лихорадку, озноб, утомляемость, тошноту, потерю аппетита и боль в костях.

Остеонекроз челюстных костей.

Зарегистрированы случаи остеонекроза челюстных костей, преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших лечение препаратами, ингибирующими костную резорбцию, в частности ибандроновой кислотой (см. раздел «Особенности применения»). Случаи остеонекроза челюстных костей сообщались во время постмаркетингового применения ибандроновой кислоты.

Атипичные субтрокантерные и диафизарные переломы бедренной кости.

Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске атипичных субтрокантерных и диафизарных переломов бедренной кости при длительной терапии бисфосфонатами при постменопаузальном остеопорозе, особенно после трех–пяти лет применения, однако патофизиология до конца не определена. Абсолютный риск атипичных субтрокантерных и диафизарных переломов длинных костей (побочная реакция класса бисфосфонатов) остается очень низким.

Воспаление глаза.

При применении ибандроновой кислоты сообщалось о воспалительных нарушениях со стороны глаз: увеите, эписклерите, склерите. В некоторых случаях эти воспалительные нарушения исчезали только после отмены ибандроновой кислоты.

Анафилактическая реакция/шок.

У пациентов, получавших лечение внутривенной ибандроновой кислотой, зарегистрированы случаи анафилактической реакции/шока, включая со смертельным исходом.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 мг. По 1 таблетке в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ФАРМАТЕН СА

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Дервенакион 6, Паллини Аттика, 15351, Греция