Bonapur

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale BONAPUR (BONAPUR)

Composizione:

Principio attivo:
acido ibandronico;

1 compressa rivestita con film contiene acido ibandronico 150 mg sotto forma di ibandronato sodico monoidrato 168,79 mg;

Eccipienti:
povidone, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, crospovidone (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, diglicerinato di glicerolo;

rivestimento film:
idrossipropilmetilcellulosa 15 cP; idrossipropilmetilcellulosa 3 cP; idrossipropilmetilcellulosa 50 cP; biossido di titanio (E 171); macrogol; lattosio monoidrato.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde, biconvesse, con dimensioni: 11,2 mm ± 0,1 mm – diametro e 5,0 mm ± 0,2 mm – spessore.

Gruppo farmacoterapeutico.
Agenti che influenzano la struttura e la mineralizzazione ossea. Bisfosfonati. Acido ibandronico. Codice ATC M05BA06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’acido ibandronico è un potente bisfosfonato azotato ad alto effetto selettivo sul tessuto osseo, che inibisce specificamente l'attività degli osteoclasti senza esercitare un effetto diretto sulla formazione del tessuto osseo. Il medicinale non influenza il processo di rinnovo del pool di osteoclasti. Nelle donne in menopausa riduce l'elevata velocità di turnover osseo a livelli premenopausali, determinando un incremento progressivo della massa ossea e una riduzione della frequenza di fratture.

L’acido ibandronico inibisce il riassorbimento osseo. In vivo, l’acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente da blocco della funzione delle ghiandole sessuali, da retinoidi, da tumori e da estratti tumorali. In ratti giovani (in rapida crescita) è stata osservata una riduzione del riassorbimento osseo, con conseguente aumento della massa ossea normale rispetto agli animali non trattati.

I modelli animali confermano che l’acido ibandronico è un inibitore molto potente dell'attività degli osteoclasti. In ratti in crescita non sono stati osservati segni di alterazione della mineralizzazione, anche con dosi superiori di oltre 5000 volte rispetto alla dose necessaria per il trattamento dell'osteoporosi.

L’assunzione cronica giornaliera e l’assunzione intermittente (a lunghi intervalli) per periodi prolungati in ratti, cani e scimmie si sono associate alla formazione di nuovo osso di qualità normale, con mantenimento o aumento della resistenza meccanica, anche alle dosi tossiche.

L’efficacia dell’assunzione giornaliera e intermittente dell’acido ibandronico con intervalli tra le dosi di 9-10 settimane è stata confermata in uno studio clinico (MF 4411) su soggetti umani, nel quale l’acido ibandronico ha dimostrato efficacia nella prevenzione delle fratture.

Nei modelli animali, l’acido ibandronico induce modificazioni biochimiche indicative di un’inibizione dose-dipendente del riassorbimento osseo, compresa la riduzione dei livelli di marcatori biochimici di degradazione del collagene osseo nelle urine, come la desossipiridinolina e il telopeptide N-cross-linkato di tipo I del collagene.

In uno studio di bioequivalenza di Fase I condotto su 72 donne in postmenopausa, le pazienti hanno assunto per via orale 150 mg ogni 28 giorni (complessivamente 4 dosi). In questo studio si è osservata una riduzione della concentrazione nel siero del telopeptide C-cross-linkato di tipo I del collagene (CTX) già nelle prime 24 ore dopo la prima dose (in media del 28%), con una riduzione media massima (del 69%) raggiunta dopo 6 giorni. Dopo la terza e la quarta dose, la riduzione media massima della concentrazione dopo 6 giorni dal trattamento di ciascuna dose è stata del 74%, mentre la riduzione media dopo 28 giorni dalla quarta dose è stata del 56%. Alla sospensione del trattamento, la riduzione della concentrazione dei marcatori biochimici del riassorbimento osseo cessa.

Efficacia clinica.

Per identificare le donne con elevato rischio di fratture osteoporotiche, devono essere considerati i seguenti fattori di rischio: bassa densità minerale ossea (BMD), età, presenza di fratture pregresse, fratture in anamnesi familiare, indice di massa corporea. Acido ibandronico alla dose di 150 mg una volta al mese

Densità minerale ossea (BMD)

È stato dimostrato che l’acido ibandronico alla dose di 150 mg una volta al mese è almeno pari all’acido ibandronico alla dose di 2,5 mg al giorno in termini di incremento della BMD, in uno studio multicentrico in doppio cieco della durata di due anni (BM 16549) condotto su donne in postmenopausa con osteoporosi (valore di BMD della colonna lombare inferiore a -2,5 DS al basale). Questo risultato è stato confermato sia nell’analisi primaria a un anno che nell’analisi di conferma al punto finale a due anni (vedere tabella 1).

Tabella 1

Variazione media relativa rispetto al basale dopo un anno (analisi primaria) e due anni di trattamento (popolazione per protocollo) nello studio BM 16549

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Inoltre, è stato dimostrato il vantaggio dell'acido ibandronico alla dose di 150 mg una volta al mese rispetto all'acido ibandronico alla dose di 2,5 mg al giorno in termini di aumento della DMO della colonna lombare in un'analisi prospettica pianificata a un anno (p=0,002) e a due anni (p<0,001).

A un anno (analisi primaria) il 91,3% (p=0,005) dei pazienti trattati con acido ibandronico 150 mg una volta al mese ha mostrato un valore di DMO della colonna lombare superiore o uguale al valore basale, rispetto all'84,0% dei pazienti trattati con 2,5 mg di acido ibandronico al giorno.

Il valore complessivo della DMO del femore è risultato superiore o uguale al valore basale nel 90% (p<0,001) dei pazienti trattati con acido ibandronico 150 mg una volta al mese e nel 76,7% dei pazienti trattati con acido ibandronico 2,5 mg al giorno a un anno. A due anni, il 93,4% (p<0,001) dei pazienti trattati con acido ibandronico 150 mg una volta al mese e il 78,4% dei pazienti trattati con acido ibandronico 2,5 mg al giorno hanno mostrato un valore complessivo della DMO del femore superiore o uguale al valore basale.

Quando si considera un criterio più rigoroso che combina sia la colonna lombare che la DMO totale del femore, l'83,9% (p<0,001) e il 65,7% dei pazienti trattati rispettivamente con acido ibandronico 150 mg una volta al mese o con acido ibandronico 2,5 mg al giorno hanno soddisfatto tale criterio a un anno. A due anni, l'87,1% (p<0,001) e il 70,5% dei pazienti hanno soddisfatto tale criterio nei gruppi trattati rispettivamente con acido ibandronico 150 mg una volta al mese e con acido ibandronico 2,5 mg al giorno.

Marker biochimici del rimodellamento osseo.

È stato osservato un significativo riduzione clinica del livello sierico del telopeptide C-terminale beta (CTX) in tutti i tempi di misurazione previsti, ovvero a 3, 6, 12 e 24 mesi. A un anno (analisi primaria) la mediana della variazione relativa rispetto al valore basale è stata pari a -76% per l'acido ibandronico 150 mg una volta al mese e a -67% per l'acido ibandronico 2,5 mg al giorno. A due anni, la mediana della variazione relativa è stata pari a -68% e -62% rispettivamente nei gruppi trattati con il farmaco alla dose di 150 mg al mese e 2,5 mg al giorno.

A un anno, l'83,5% (p=0,006) dei pazienti trattati con acido ibandronico 150 mg una volta al mese e il 73,9% dei pazienti trattati con acido ibandronico 2,5 mg al giorno sono stati considerati risponditori (definiti come una riduzione ≥50% rispetto al valore basale). A due anni, il 78,7% (p=0,002) e il 65,6% dei pazienti sono stati considerati risponditori rispettivamente nei gruppi 150 mg al mese e 2,5 mg al giorno. Sulla base dei risultati dello studio BM 16549, si prevede che l'acido ibandronico alla dose di 150 mg una volta al mese sarà almeno altrettanto efficace nell'impedire le fratture quanto l'acido ibandronico alla dose di 2,5 mg al giorno.

Acido ibandronico alla dose di 2,5 mg al giorno.

In uno studio iniziale di tre anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (MF 4411) sulla prevenzione delle fratture, è stata dimostrata una riduzione statisticamente e clinicamente significativa dell'incidenza di nuove fratture vertebrali morfometriche radiologiche e cliniche (vedi tabella 2). In questo studio è stato valutato l'acido ibandronico alle dosi orali di 2,5 mg al giorno e 20 mg intermittenti come regime sperimentale. L'acido ibandronico è stato assunto almeno 60 minuti prima del primo pasto o bevanda della giornata (periodo di digiuno dopo la somministrazione). Hanno partecipato donne di età compresa tra 55 e 80 anni, in postmenopausa da almeno 5 anni, con un valore di DMO della colonna lombare di 2-5 DS sotto la media premenopausale (indice T) in almeno una vertebra [L1-L4] e con 1-4 fratture vertebrali già presenti. Tutti i pazienti assumevano 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D giornalmente. L'efficacia è stata valutata su 2928 pazienti. Con la somministrazione di acido ibandronico 2,5 mg al giorno è stata osservata una riduzione statisticamente e clinicamente significativa dell'incidenza di nuove fratture vertebrali. Questo regime ha ridotto del 62% (p=0,0001) il numero di nuove fratture vertebrali radiologiche durante il periodo di studio triennale. A 2 anni è stata osservata una riduzione relativa del rischio del 61% (p=0,0006). Non è stato raggiunto un risultato statisticamente significativo a un anno di trattamento (p=0,056). Non sono state osservate evidenze di riduzione dell'effetto nel tempo. L'incidenza delle fratture vertebrali cliniche è stata anch'essa significativamente ridotta del 49% (p=0,011). Inoltre, un effetto significativo sulle fratture vertebrali è stato dimostrato da una riduzione statisticamente significativa della perdita di altezza rispetto al placebo (p<0,0001).

Tabella 2

Risultati dello studio triennale sulle fratture MF 4411 (%; IC 95%)

L'effetto terapeutico dell'acido ibandronico è stato ulteriormente valutato nell'analisi di una sottopopolazione di pazienti nei quali, al basale, il valore di DMO della colonna lombare era inferiore a -2,5. La riduzione del rischio di fratture vertebrali è stata molto simile a quella osservata nell'intera popolazione.

Tabella 3

Risultati dello studio triennale sulle fratture MF 4411 (%; IC 95%) per i pazienti con valore di DMO della colonna lombare inferiore a -2,5 al basale

Nella popolazione generale di pazienti nello studio MF 4411 non è stata osservata una riduzione delle fratture extra-vertebrali; tuttavia, l'applicazione giornaliera di acido ibandronico si è dimostrata efficace in una sottopopolazione ad alto rischio (valore di DMO del collo del femore < -3,0), dove è stata osservata una riduzione del rischio di fratture vertebrali del 69%.

L'assunzione giornaliera di 2,5 mg di acido ibandronico ha determinato un aumento progressivo della DMO a livello vertebrale e non vertebrale.

È stato osservato già dopo un mese dall'inizio del trattamento con acido ibandronico alla dose di 2,5 mg al giorno un riduzione clinicamente significativa del 50% dei marcatori biochimici del riassorbimento osseo. Dopo l'interruzione del trattamento si osserva un ritorno ai valori patologici di iper-riassorbimento osseo associati all'osteoporosi post-menopausale. L'analisi istologica di biopsie ossee dopo due e tre anni di trattamento in donne in post-menopausa ha mostrato una morfologia ossea normale e non indica alcun difetto di mineralizzazione.

Popolazione pediatrica. L'uso di acido ibandronico non è stato studiato nella popolazione pediatrica; pertanto, non sono disponibili dati sull'efficacia e sulla sicurezza del medicinale in questo gruppo di pazienti.

Farmacocinetica.

L'effetto farmacologico primario dell'acido ibandronico sull'osso non è direttamente correlato alle concentrazioni effettive di acido ibandronico nel plasma, come dimostrato in diversi studi su animali e sull'uomo.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, l'acido ibandronico viene rapidamente assorbito nei segmenti superiori del tratto gastrointestinale. La concentrazione nel plasma aumenta in modo proporzionale all'aumentare della dose fino a 50 mg per via orale e in modo significativamente maggiore con ulteriori aumenti della dose. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 30 minuti - 2 ore (in media 1 ora) a digiuno; la biodisponibilità assoluta è di circa lo 0,6%. L'assorbimento è ridotto quando il farmaco viene assunto contemporaneamente a cibo o bevande (esclusa l'acqua naturale). La biodisponibilità è ridotta di circa il 90% assumendo un pasto normale rispetto all'assunzione a digiuno. Non si osserva una riduzione significativa della biodisponibilità se l'acido ibandronico viene assunto 60 minuti prima del primo pasto. L'assunzione di cibo o bevande meno di 60 minuti dopo l'assunzione di acido ibandronico riduce l'assorbimento sia della biodisponibilità che della densità minerale ossea.

Distribuzione.

Dopo la prima distribuzione sistemica, l'acido ibandronico si lega rapidamente all'osso o viene escreto con le urine. Nell'uomo, il volume di distribuzione apparente è di almeno 90 l; circa il 40-50% della quantità di farmaco circolante penetra nell'osso e vi si accumula. Circa l'85-87% si lega alle proteine plasmatiche (determinato in vitro con acido ibandronico alle concentrazioni terapeutiche); pertanto, il potenziale di interazione con altri farmaci è basso a causa di un possibile effetto di spiazzamento.

Metabolismo.

Non sono disponibili dati sul metabolismo dell'acido ibandronico in animali e nell'uomo.

Eliminazione.

L'acido ibandronico viene eliminato dal circolo sistemico tramite assorbimento osseo (circa il 40-50% in donne in post-menopausa); il resto viene escreto in forma invariata attraverso i reni. La parte non assorbita viene eliminata invariata con le feci.

L'intervallo della semivita apparente è ampio e varia da 10 a 72 ore. Poiché i valori calcolati dipendono fortemente dalla durata dello studio, dalla dose utilizzata e dalla sensibilità del metodo analitico, la semivita terminale è probabilmente molto più lunga, come osservato per altri bisfosfonati. I livelli iniziali del farmaco nel plasma ematico diminuiscono rapidamente e raggiungono il 10% del valore massimo entro 3 ore e 8 ore rispettivamente dopo somministrazione endovenosa o orale. La clearance totale dell'acido ibandronico è bassa e mediamente compresa tra 84 e 160 ml/min. La clearance renale (circa 60 ml/min in donne sane in post-menopausa) rappresenta il 50-60% della clearance totale ed è dipendente dalla clearance della creatinina. La differenza tra clearance totale apparente e clearance renale riflette l'assorbimento del farmaco da parte del tessuto osseo. I meccanismi di escrezione probabilmente non coinvolgono i noti trasportatori acidi e basici implicati nell'eliminazione di altre sostanze attive. Inoltre, l'acido ibandronico non inibisce gli isofermenti epatici principali del sistema P450 nell'uomo e non induce il sistema del citocromo P450 nei ratti.

Farmacocinetica in situazioni particolari.

Sesso.

La biodisponibilità e i parametri farmacocinetici dell'acido ibandronico non dipendono dal sesso.

Razza.

Non sono disponibili dati su differenze razziali clinicamente significative tra pazienti di razza mongoloide ed europea riguardo alla distribuzione dell'acido ibandronico. I dati sui pazienti di razza negra sono insufficienti.

Pazienti con insufficienza renale.

La clearance renale dell'acido ibandronico nei pazienti con diversi stadi di insufficienza renale dipende linearmente dalla clearance della creatinina. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina ≥30 ml/min) non è necessario un aggiustamento della dose, come dimostrato nello studio BM16549, in cui la maggior parte dei pazienti presentava insufficienza renale lieve o moderata.

Nei soggetti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) che hanno ricevuto acido ibandronico per via orale alla dose di 10 mg per 21 giorni, la concentrazione nel plasma è risultata da 2 a 3 volte superiore rispetto a soggetti con funzionalità renale normale e la clearance totale dell'acido ibandronico è stata di 44 ml/min. Dopo somministrazione endovenosa di 0,5 mg di acido ibandronico, la clearance totale, renale e non renale è risultata ridotta rispettivamente del 67%, 77% e 50% nei soggetti con grave insufficienza renale, ma non è stata osservata una riduzione della tollerabilità del farmaco a causa dell'aumento dell'esposizione. A causa dell'esperienza clinica limitata con il farmaco, non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Modalità di somministrazione e posologia»). La farmacocinetica dell'acido ibandronico nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale è stata valutata solo in un numero limitato di pazienti in emodialisi; pertanto, la farmacocinetica dell'acido ibandronico nei pazienti non dializzati non è nota. A causa della scarsità di dati, l'acido ibandronico non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale.

Pazienti con insufficienza epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dell'acido ibandronico in pazienti con insufficienza epatica. Il fegato non svolge un ruolo significativo nella clearance dell'acido ibandronico, che non viene metabolizzato ma eliminato attraverso i reni e l'assorbimento osseo. Pertanto, nei pazienti con insufficienza epatica non è necessario un aggiustamento della dose.

Pazienti anziani (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia»). I parametri farmacocinetici studiati nell'analisi multivariata non dipendono dall'età. Poiché la funzionalità renale diminuisce con l'età, questo è l'unico fattore da considerare (vedi sezione «Pazienti con insufficienza renale»).

Bambini (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale nei bambini.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa con aumentato rischio di fratture. È stato dimostrato un ridotto rischio di fratture vertebrali; l'efficacia nel prevenire le fratture del collo del femore non è stata stabilita.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'acido ibandronico o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Ipocalcemia.

Patologie dell'esofago con ritardato svuotamento esofageo, ad esempio stenosi, acalasia.

Incapacità di mantenere una posizione eretta (in piedi o seduti) per almeno 60 minuti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazione tra medicinale e alimenti.

La biodisponibilità orale dell'acido ibandronico è generalmente ridotta in presenza di cibo. In particolare, alimenti contenenti calcio, come il latte, e altri cationi polivalenti (alluminio, magnesio, ferro) possono interferire con l'assorbimento del medicinale, risultati in linea con quelli ottenuti negli studi sugli animali. Pertanto, il medicinale deve essere assunto dopo un digiuno notturno (almeno 6 ore) e si deve continuare a digiuno per 1 ora dopo l'assunzione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Interazioni con altri medicinali.

Interazioni metaboliche non sono considerate probabili, poiché l'acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici CYP450 nell'uomo e non induce il sistema del citocromo P450 epatico nei ratti (vedere la sezione «Farmacocinetica»). L'acido ibandronico viene escreto per via renale e non subisce processi di biotrasformazione.

Preparati di calcio, antiacidi e alcuni altri medicinali contenenti cationi polivalenti. I preparati di calcio, gli antiacidi e alcuni altri medicinali orali contenenti cationi polivalenti (alluminio, magnesio, ferro) possono interferire con l'assorbimento del medicinale. Pertanto, ai pazienti non deve essere somministrato alcun altro medicinale almeno 6 ore prima e 1 ora dopo l'assunzione del prodotto.

Acido acetilsalicilico e FANS.

Poiché l'acido acetilsalicilico, i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e i bifosfonati possono causare irritazione del tratto gastrointestinale, è necessario usare i FANS con cautela in concomitanza con questo medicinale (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Bloccanti H2 e inibitori della pompa protonica.

Nello studio BM16549, che ha coinvolto 1500 pazienti, sono stati confrontati regimi di dosaggio dell'acido ibandronico (quotidiano e una volta al mese), con il 14% e il 18% dei pazienti che assumevano rispettivamente bloccanti H2 o inibitori della pompa protonica dopo uno e due anni. La frequenza di eventi a carico dell'apparato gastrointestinale superiore nei pazienti che assumevano il medicinale da 150 mg una volta al mese è risultata simile a quella dei pazienti che assumevano acido ibandronico 2,5 mg al giorno. In uno studio condotto su volontari sani (uomini) e donne in postmenopausa, la ranitidina somministrata per via endovenosa ha aumentato la biodisponibilità dell'acido ibandronico di circa il 20%, probabilmente a causa della riduzione dell'acidità del succo gastrico. Tuttavia, poiché tale aumento rientra nei limiti normali della biodisponibilità dell'acido ibandronico, non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale quando somministrato contemporaneamente a bloccanti H2 o ad altri farmaci che aumentano il pH gastrico.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Iposcalcemia.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale è necessario correggere l'ipocalcemia. Tutte le altre alterazioni del metabolismo osseo e del metabolismo minerale devono essere trattate efficacemente. È necessario assumere un'adeguata quantità di calcio e vitamina D, poiché ciò è importante per tutti i pazienti.

Irritazione del tratto gastrointestinale.

I bifosfonati per uso orale possono causare irritazione locale della mucosa delle parti superiori del tratto gastrointestinale.

A causa di tali effetti potenziali e della possibilità di peggioramento della malattia di base, è necessario prestare cautela nell'uso del medicinale nei pazienti con patologie attive delle parti superiori del tratto gastrointestinale (esofago di Barrett, disfagia, altre malattie dell'esofago, gastrite, duodenite o ulcere). Con l'uso di bifosfonati orali sono stati riportati casi di reazioni avverse come esofagite, ulcere dell'esofago, erosioni dell'esofago, che in alcuni casi sono state gravi e hanno richiesto ospedalizzazione, raramente con emorragia o con successivo sviluppo di stenosi o perforazione. Il rischio di sviluppare gravi reazioni avverse a carico dell'esofago è maggiore nei pazienti che non seguono le raccomandazioni sul dosaggio e/o in coloro che continuano ad assumere bifosfonati per via orale dopo lo sviluppo di sintomi indicativi di irritazione dell'esofago. Pertanto, i pazienti devono prestare particolare attenzione al rispetto delle raccomandazioni sul dosaggio (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

I medici devono prestare attenzione ai sintomi che indicano una possibile reazione a carico dell'esofago e devono informare i pazienti di interrompere l'assunzione del medicinale e di rivolgersi al medico in caso di comparsa di disfagia, dolore durante la deglutizione, dolore retrosternale, pirosi o peggioramento della pirosi. Sebbene negli studi clinici controllati non sia stato osservato un aumento del rischio, nell'uso post-commercializzazione di bifosfonati orali sono stati segnalati casi di ulcere gastriche e duodenali. Alcuni di questi casi sono stati gravi e con complicanze. Poiché i FANS e i bifosfonati possono causare irritazione del tratto gastrointestinale, è necessario usare i FANS con cautela quando somministrati contemporaneamente al medicinale.

Necrosi ossea della mandibola.

Necrosi ossea della mandibola è stata osservata molto raramente nell'uso post-commercializzazione in pazienti che assumevano il medicinale per l'osteoporosi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L'inizio del trattamento o di un nuovo ciclo di trattamento deve essere rinviato nei pazienti con lesioni aperte non guarite dei tessuti molli della cavità orale.

Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda ai pazienti con fattori di rischio concomitanti di sottoporsi a un esame odontoiatrico con interventi preventivi adeguati e una valutazione individuale del rapporto beneficio-rischio.

Nella valutazione del rischio di sviluppare necrosi ossea della mandibola, si devono considerare i seguenti fattori di rischio:

• Potenza del medicinale in grado di inibire il riassorbimento osseo (il rischio è maggiore con l'uso di composti ad alta potenza), via di somministrazione (il rischio è maggiore con la somministrazione parenterale) e dose cumulativa della terapia anti-riassorbitiva ossea.
• Neoplasie maligne, patologie concomitanti (in particolare anemia, coagulopatie, infezione), fumo di tabacco.
• Trattamenti concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell'angiogenesi, radioterapia dell'area testa e collo.
• Scarsa igiene orale, malattie parodontali, protesi dentarie mal adattate, patologie dentali anamnestiche, interventi odontoiatrici invasivi, ad esempio estrazione dentale.

Durante il trattamento, tutti i pazienti devono mantenere un'adeguata igiene orale, sottoporsi a controlli odontoiatrici regolari e segnalare immediatamente qualsiasi sintomo a carico della cavità orale, come mobilità dentale, dolore o gonfiore, ulcere non guarite o secrezioni. Durante il trattamento, gli interventi odontoiatrici invasivi devono essere effettuati solo dopo un'attenta valutazione: devono essere evitati durante e immediatamente dopo l'uso del medicinale.

Il piano di gestione dei pazienti nei quali si sviluppa necrosi ossea della mandibola deve essere elaborato in stretta collaborazione tra il medico e un odontoiatra o un chirurgo maxillo-facciale esperto nel trattamento della necrosi ossea della mandibola. Si deve considerare la sospensione temporanea del medicinale fino al miglioramento dello stato clinico e alla riduzione dei fattori di rischio concomitanti.

Necrosi ossea del condotto uditivo esterno.

Con l'uso di bifosfonati sono stati riportati casi di necrosi ossea del condotto uditivo esterno, che si sono verificati principalmente in seguito a terapie prolungate. Tra i fattori di rischio per lo sviluppo di necrosi ossea del condotto uditivo esterno vi sono l'uso di ormoni steroidei e chemioterapia e/o fattori di rischio locali, come infezione o trauma. La possibilità di necrosi ossea del condotto uditivo esterno deve essere considerata nei pazienti che assumono bifosfonati e che presentano sintomi a carico dell'orecchio, inclusi infezioni croniche dell'orecchio.

Fratture atipiche del femore.

Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore sono state osservate durante il trattamento con bifosfonati, soprattutto nei pazienti trattati per lungo tempo per osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique brevi possono verificarsi in qualsiasi punto lungo il femore, da appena sotto il piccolo trocantere fino appena sopra il condilo femorale. Queste fratture si verificano dopo un trauma minimo o in assenza di trauma, e alcuni pazienti riferiscono dolore all'anca o dolore inguinale, spesso associato a caratteristiche tipiche di frattura da stress, che possono precedere la frattura completa del femore da alcune settimane a diversi mesi. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto, si deve esaminare anche l'altro femore nei pazienti in trattamento con bifosfonati nei quali si è verificata una frattura diafisaria del femore. È stato inoltre riportato un cattivo consolidamento di queste fratture. Fino al completamento della valutazione del paziente, considerando la valutazione individuale del rapporto beneficio-rischio, si deve considerare l'interruzione del trattamento con bifosfonati nei pazienti con sospetta frattura atipica del femore.

Durante il trattamento con bifosfonati, ai pazienti si deve raccomandare di segnalare dolore all'anca, dolore all'articolazione coxo-femorale o dolore inguinale; tutti i pazienti con tali sintomi devono essere sottoposti a esame per escludere una frattura incompleta del femore.

Fratture atipiche di altre ossa lunghe.

Fratture atipiche di altre ossa lunghe, come l'ulna e la tibia, sono state segnalate in pazienti sottoposti a trattamento prolungato con bifosfonati. Come nel caso delle fratture atipiche del femore, queste fratture possono verificarsi dopo un trauma minimo o in assenza di trauma, e alcuni pazienti riferiscono dolore prodromico prima che la frattura si manifesti come frattura completa. Nel caso di frattura dell'ulna, ciò può essere associato a carichi ripetuti dovuti all'uso prolungato di ausili per la deambulazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Insufficienza renale.

A causa dell'esperienza clinica limitata, non si raccomanda l'uso del medicinale nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Lattosio.

In caso di intolleranza ad alcuni zuccheri, è necessario consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Smaltimento del medicinale non utilizzato o con data di scadenza scaduta. L'immissione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque reflue né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, si deve utilizzare il cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Il medicinale è indicato solo per donne in post-menopausa. Non deve essere utilizzato in donne in età fertile. Non esistono dati adeguati sull'uso dell'acido ibandronico in donne in gravidanza. Negli studi su ratti è stata osservata una certa tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento. Non è noto se l'acido ibandronico passi nel latte materno. Studi su ratti in allattamento hanno dimostrato la presenza di bassi livelli di acido ibandronico nel latte dopo somministrazione endovenosa. Il medicinale non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità. Non esistono dati sull'effetto dell'acido ibandronico nell'uomo. Negli studi riproduttivi su ratti, l'acido ibandronico per via orale ha ridotto la fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Considerando le caratteristiche farmacodinamiche, il profilo farmacocinetico e le reazioni avverse osservate, si prevede che il medicinale non abbia alcun effetto o abbia un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia.

Dosaggio

Per il trattamento dell'osteoporosi, la dose raccomandata del medicinale è di 1 compressa da 150 mg una volta al mese, per via orale. Le compresse devono essere assunte sempre lo stesso giorno ogni mese. Il medicinale deve essere assunto dopo un digiuno notturno (almeno 6 ore) e almeno 60 minuti prima del primo pasto o dell'assunzione di liquidi (esclusa l'acqua), o di altri medicinali orali o integratori (incluso il calcio) nella giornata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il paziente deve essere informato che, se la dose mensile del medicinale viene saltata, dovrà assumere immediatamente, non appena se ne ricorda, 1 compressa da 150 mg il mattino successivo, a meno che il giorno previsto per la successiva dose programmata non sia entro i successivi 7 giorni. Le dosi successive del medicinale dovranno essere assunte nel giorno precedentemente stabilito del mese. Se il giorno previsto per la successiva dose programmata cade entro i 7 giorni successivi, la dose saltata dovrà essere omessa e la successiva dose assunta nel giorno programmato del mese, continuando quindi con l'assunzione di 1 compressa al mese nel giorno precedentemente stabilito. Non si devono assumere 2 compresse entro la stessa settimana. I pazienti devono assumere quantità adeguate di calcio e/o vitamina D qualora l'apporto attraverso l'alimentazione non sia sufficiente (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Precauzioni per l’uso»).

La durata ottimale del trattamento dell'osteoporosi con i bifosfonati non è stata stabilita. La necessità di continuare il trattamento deve essere riesaminata periodicamente per ogni singolo paziente, considerando i benefici e i rischi potenziali dell'uso del medicinale, in particolare dopo 5 anni o più di trattamento.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti con insufficienza renale. A causa dell'esperienza clinica limitata, il medicinale non è raccomandato per i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Precauzioni per l’uso»). Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, quando la clearance della creatinina è pari o superiore a 30 ml/min.

Pazienti con insufficienza epatica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (> 65 anni). Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Bambini. Non vi è esperienza adeguata sull'uso del medicinale nei bambini di età inferiore a 18 anni.

Modalità di somministrazione

• Le compresse devono essere inghiottite intere con un bicchiere di acqua normale (180-240 ml), in posizione seduta o eretta. Non assumere acqua con alta concentrazione di calcio. Se vi sono preoccupazioni riguardo a potenziali livelli elevati di calcio nell'acqua potabile (acqua dura), si raccomanda di utilizzare acqua in bottiglia con basso contenuto di minerali.
• I pazienti non devono sdraiarsi per almeno 60 minuti dopo l'assunzione del medicinale.
• Le compresse devono essere assunte esclusivamente con acqua normale.
• I pazienti non devono masticare né sciogliere la compressa, a causa del rischio di sviluppare ulcere nella mucosa orofaringea.

Bambini.

L'uso del medicinale nei bambini di età inferiore a 18 anni non è stato studiato.

Sovradosaggio.

Non vi è informazione specifica sul trattamento del sovradosaggio con questo medicinale. Sintomi. In base alle informazioni disponibili sui bifosfonati, possono manifestarsi reazioni avverse a carico delle prime porzioni del tratto gastrointestinale (come disturbi gastrici, dispepsia, esofagite, gastrite, ulcere) o ipocalcemia.

Trattamento. Per legare il medicinale, si deve somministrare latte o agenti antiacidi. Qualsiasi reazione avversa deve essere trattata in modo sintomatico. A causa del rischio di irritazione dell'esofago, non si deve provocare il vomito. I pazienti devono rimanere in posizione eretta.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più gravi segnalati sono reazione anafilattica/shock, fratture atipiche del femore, osteonecrosi della mandibola, irritazione del tratto gastrointestinale, infiammazione oculare (vedere «Descrizione di singoli effetti indesiderati» e sezione «Proprietà particolari»).

Gli effetti indesiderati più comuni segnalati sono stati artralgia e sintomi simil-influenzali. Tali sintomi erano generalmente associati alla prima dose, di solito di breve durata, di intensità da lieve a moderata e generalmente scomparivano proseguendo il trattamento, senza richiedere intervento farmacologico (vedere «Descrizione di singoli effetti indesiderati»).

Di seguito è riportato l’elenco completo degli effetti indesiderati noti.

La sicurezza del trattamento con acido ibandronico alla dose di 2,5 mg al giorno per via orale è stata valutata in 1251 pazienti che hanno partecipato a 4 studi clinici controllati con placebo, con la maggior parte dei pazienti arruolati nello studio trienniale di base sulle fratture (MF 4411).

In uno studio biennale su donne in postmenopausa con osteoporosi (VM16549), il profilo generale di sicurezza è risultato simile per il medicinale alla dose di 150 mg una volta al mese e per l’acido ibandronico alla dose di 2,5 mg per via orale giornaliera. Il numero totale di pazienti in cui sono stati registrati effetti indesiderati, ovvero eventi avversi con possibile o probabile legame con il farmaco in studio, è stato del 22,7% e del 25% con l’assunzione del medicinale alla dose di 150 mg una volta al mese dopo 1 e 2 anni di trattamento, rispettivamente. La maggior parte degli effetti indesiderati non ha portato all’interruzione del trattamento. Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la terminologia del dizionario medico per le attività normativo-regolatorie (MedDRA), per classi di sistemi organici e categorie di frequenza. Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza come molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10000, <1/1000), molto rari (<1/10000), frequenza non nota (non può essere calcolata con i dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati osservati negli studi di Fase III VM16549 e MF4411 su donne in postmenopausa che assumevano acido ibandronico 150 mg una volta al mese o acido ibandronico 2,5 mg per via orale giornaliera, e durante l’uso post-marketing dell’acido ibandronico:

Dal sistema immunitario: non comuni – peggioramento dell’asma bronchiale; rari – reazioni di ipersensibilità; molto rari – reazione anafilattica/shock*†.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comuni – ipocalcemia†.

Dal sistema nervoso: comuni – cefalea; non comuni – capogiri.

Dall’organo della vista: rari – infiammazione oculare*†.

Dal tratto gastrointestinale: comuni – esofagite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, dispepsia, diarrea, dolore addominale, nausea; non comuni – esofagite, inclusa ulcerazione dell’esofago o stenosi e disfagia, vomito, meteorismo; rari – duodenite.

Dalla cute e tessuto sottocutaneo: comuni – eruzioni cutanee; rari – angioedema, edema facciale, orticaria; molto rari – sindrome di Stevens-Johnson†, eritema multiforme†, dermatite bollosa†.

Dall’apparato muscolo-scheletrico e tessuto connettivo: comuni – artralgia, mialgia, dolore muscolo-scheletrico, crampi muscolari, rigidità muscolo-scheletrica; non comuni – dolore alla schiena; rari – fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie del femore†; molto rari – osteonecrosi della mandibola*†.

Osteonecrosi del condotto uditivo esterno (effetto indesiderato tipico della classe dei bifosfonati)†; frequenza non nota – fratture atipiche delle ossa lunghe, diverse dal femore.

Generalità e condizioni nel sito di somministrazione: comuni – malattia simil-influenzale*; non comuni – debolezza.

*vedere informazioni riportate più sotto.

†osservati durante l’uso post-marketing dell’acido ibandronico.

Descrizione di singoli effetti indesiderati.

Effetti indesiderati dal tratto gastrointestinale.

I pazienti con anamnesi pregressa di patologie gastrointestinali, compresi pazienti con ulcera peptica senza recenti emorragie o ricoveri ospedalieri e pazienti con dispepsia o reflusso controllati con terapia farmacologica, sono stati inclusi negli studi con trattamento mensile. In questi pazienti non è stata osservata differenza nella frequenza di eventi avversi a carico delle alte vie gastrointestinali con il farmaco alla dose di 150 mg una volta al mese rispetto alla dose di 2,5 mg/giorno.

Malattia simil-influenzale.

La malattia simil-influenzale comprendeva sintomi quali reazioni o sintomi della fase acuta, inclusi mialgia, artralgia, febbre, brividi, affaticamento, nausea, perdita di appetito e dolore osseo.

Osteonecrosi della mandibola.

Sono stati segnalati casi di osteonecrosi della mandibola, principalmente in pazienti con neoplasie maligne sottoposti a trattamento con farmaci inibitori del riassorbimento osseo, in particolare acido ibandronico (vedere sezione «Proprietà particolari»). Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola durante l’uso post-marketing dell’acido ibandronico.

Fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie del femore.

Dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie del femore con terapie prolungate con bifosfonati per l’osteoporosi post-menopausale, in particolare dopo tre-cinque anni di trattamento, sebbene la patofisiologia non sia completamente definita. Il rischio assoluto di fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie delle ossa lunghe (effetto indesiderato della classe dei bifosfonati) rimane molto basso.

Infiammazione oculare.

Con l’uso di acido ibandronico sono stati segnalati disturbi infiammatori oculari: uveite, episclerite, sclerite. In alcuni casi, questi disturbi infiammatori si sono risolti solo dopo l’interruzione dell’acido ibandronico.

Reazione anafilattica/shock.

In pazienti trattati con acido ibandronico per via endovenosa sono stati osservati casi di reazione anafilattica/shock, inclusi alcuni con esito fatale.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati.

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospettato attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Compresse rivestite con film, da 150 mg. 1 compressa in un blister; 1 blister in un astuccio di cartone.

Categoria farmaceutica.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

FARMATEN SA

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Derivenakion 6, Pallini Attica, 15351, Grecia