Bonapur

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku BONAPUR (BONAPUR)

SkÅ ad:

substancja czynna: ibandronic acid;

1 tabletka powlekana zawiera kwasu ibandronowego 150 mg w postaci monohydratu sodu ibandronianu 168,79 mg;

substancje pomocnicze: povidon, celuloza mikrokryształyczna, skrobia żelatynizowana, crospovidon (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, gliceryny dibehenan;

otoczka filmowa: hipromeloza 15 sP; hipromeloza 3 sP; hipromeloza 50 sP; dwutlenek tytanu (E 171); makrogol; laktoza, monohydrat.

Postać leku. Tabletki powlekane.

GÅ‚ówne wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci fizykochemiczne: biaÅ‚e, okrÄ gÅ‚e, dwuwypukÅ‚e tabletki o wymiarach: 11,2 mm ± 0,1 mm – Å›rednica oraz 5,0 mm ± 0,2 mm – grubość.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki wpÅ‚ywajÄ ce na strukturÄ™ i mineralizacjÄ™ koÅ›ci. Bisfosfoniany. Kwas ibandronowy. Kod ATC M05B A06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kwas ibandronowy – wysokoaktywna zawierająca azot bisfosfonian, który działa selektywnie na tkankę kostną i specyficznie hamuje aktywność osteoklastów, nie wywierając bezpośredniego wpływu na formowanie tkanki kostnej. Lek nie wpływa na proces uzupełniania puli osteoklastów. U kobiet w okresie menopauzy zmniejsza zwiększony wskaźnik odnowy tkanki kostnej do poziomu przedmenopauzalnego, co prowadzi do postępującego wzrostu masy kostnej i zmniejszenia częstości złamań.

Kwas ibandronowy hamuje resorpcję kostną. In vivo kwas ibandronowy zapobiega destrukcji kostnej wywołanej eksperymentalnie przez blokadę funkcji gruczołów płciowych, retinoidy, guzy oraz ekstrakty guzowe. U młodych (szybko rosnących) szczurów obserwowano również resorpcję kości, co prowadziło do zwiększenia normalnej masy kostnej w porównaniu z zwierzętami, które nie otrzymywały leczenia.

Modele zwierzęce potwierdzają, że kwas ibandronowy jest silnym inhibitorem aktywności osteoklastów. U rosnących szczurów nie zaobserwowano objawów zaburzeń mineralizacji nawet przy dawkach przekraczających ponad 5000 razy dawkę niezbędną do leczenia osteoporozy.

Długotrwałe, codzienne stosowanie oraz okresowe stosowanie (w długich odstępach) przez dłuższy czas u szczurów, psów i małp wiązało się z powstawaniem nowej kości o normalnej jakości, z zachowaną lub zwiększoną wytrzymałością mechaniczną, nawet przy zastosowaniu w zakresie toksycznym.

Skuteczność codziennego i okresowego podawania kwasu ibandronowego w odstępach między dawkami 9–10 tygodni została potwierdzona w badaniu klinicznym (MF 4411) z udziałem ludzi, w trakcie którego kwas ibandronowy wykazał skuteczność w zapobieganiu powstawaniu złamań.

W modelach zwierzęcych kwas ibandronowy powoduje zmiany biochemiczne świadczące o zależnym od dawki hamowaniu resorpcji tkanki kostnej, w tym obniżenie poziomu biochemicznych markerów degradacji kolagenu kostnego w moczu, takich jak deoksyperydynolina oraz skrośnie połączone N-telopeptydy kolagenu typu I.

W badaniu bioekwiwalentności fazy I, przeprowadzonym na 72 kobietach w okresie postmenopauzalnym, pacjentki otrzymywały doustnie 150 mg co 28 dni (łącznie 4 dawki). W tym badaniu stwierdzono, że zmniejszenie stężenia skrośnie połączonych C-telopeptydów kolagenu typu I (CTX) w osoczu obserwowano już w ciągu pierwszych 24 godzin po przyjęciu pierwszej dawki (średnio o 28%), a średnie maksymalne zmniejszenie stężenia (o 69%) obserwowano po 6 dniach. Po podaniu trzeciej i czwartej dawki średnie maksymalne zmniejszenie stężenia po 6 dniach od przyjęcia każdej dawki wynosiło 74%, a po 28 dniach od przyjęcia czwartej dawki średnie zmniejszenie stężenia wynosiło 56%. Po zaprzestaniu dalszego przyjmowania leku ustaje zmniejszanie stężenia biochemicznych markerów resorpcji kostnej.

Kliniczna skuteczność.

W celu ustalenia kobiet z podwyższonym ryzykiem osteoporotycznych złamań należy wziąć pod uwagę takie czynniki ryzyka, jak niska (mineralna) gęstość tkanki kostnej, wiek, występowanie poprzednich złamań, przypadki złamań w wywiadzie rodzinnym, wskaźnik masy ciała. Kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc

Gęstość mineralna kości (BMD)

Wykazano, że stosowanie kwasu ibandronowego w dawce 150 mg raz na miesiąc jest co najmniej tak samo skuteczne jak stosowanie kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg na dobę w zwiększaniu BMD w dwuletnim, podwójnym ślepych badaniu wieloośrodkowym (BM 16549) u kobiet w okresie postmenopauzalnym z osteoporozą (wskaźnik BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa poniżej –2,5 SD na poziomie wyjściowym). Potwierdzono to zarówno w analizie pierwotnej po jednym roku, jak i w analizie potwierdzającej w punkcie końcowym po dwóch latach (patrz tabela 1).

Tabela 1

Średnia względna zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym po jednym roku (analiza pierwotna) i dwóch latach leczenia (populacja według protokołu) w badaniu BM 16549

Ponadto wykazano korzyści stosowania kwasu ibandronowego w dawce 150 mg raz miesięcznie w porównaniu ze stosowaniem kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg na dobę pod względem zwiększenia gęstości mineralnej kości (BMD) odcinka lędźwiowego kręgosłupa w zaplanowanej analizie perspektywicznej po jednym roku (p=0,002) i po dwóch latach (p<0,001).

Po jednym roku (pierwotna analiza) u 91,3 % (p=0,005) pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz miesięcznie wartość BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa była wyższa lub równa wartości wyjściowej w porównaniu z 84,0 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg dziennie.

Ogólna wartość BMD kości udowej u 90 % (p<0,001) pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz miesięcznie oraz u 76,7 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg na dobę była wyższa lub równa wartości wyjściowej po jednym roku. Po dwóch latach ogólna wartość BMD kości udowej u 93,4 % (p<0,001) pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz miesięcznie oraz u 78,4 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg na dobę była wyższa lub równa wartości wyjściowej.

Gdy rozpatruje się bardziej restrykcyjny kryterium obejmujące zarówno odcinek lędźwiowy kręgosłupa, jak i ogólną BMD kości udowej, spełniało je 83,9 % (p<0,001) oraz 65,7 % pacjentów otrzymujących przez rok kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz miesięcznie lub kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg na dobę odpowiednio. Po dwóch latach spełniało je 87,1 % (p<0,001) oraz 70,5 % pacjentów w grupach przyjmujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz miesięcznie i 2,5 mg na dobę odpowiednio.

Biologiczne markery przemiany kostnej.

Klinicznie istotne zmniejszenie stężenia beta-C-terminalnego telopeptydu (CTX) w surowicy obserwowano we wszystkich punktach pomiarowych, tj. po 3, 6, 12 i 24 miesiącach. Po jednym roku (pierwotna analiza) mediana względnej zmiany od wartości wyjściowej wynosiła -76% dla kwasu ibandronowego w dawce 150 mg raz miesięcznie oraz -67% dla kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg na dobę. Po dwóch latach mediana względnej zmiany wynosiła odpowiednio -68% i -62% w grupach leczonych lekiem w dawce 150 mg miesięcznie i 2,5 mg na dobę.

Po jednym roku odpowiedź (określoną jako zmniejszenie o ≥50% w porównaniu z wartością wyjściową) stwierdzono u 83,5 % (p=0,006) pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz miesięcznie oraz u 73,9 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg na dobę. Po dwóch latach odpowiedź stwierdzono u 78,7 % (p=0,002) oraz 65,6 % pacjentów odpowiednio w grupach 150 mg miesięcznie i 2,5 mg na dobę. Na podstawie wyników badania BM 16549 oczekuje się, że kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz miesięcznie będzie co najmniej tak samo skuteczny w zapobieganiu złamaniom jak kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg na dobę.

Kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg na dobę.

W pierwotnym trzyletnim, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu dotyczącym złamań (MF 4411) wykazano statystycznie i klinicznie istotne zmniejszenie częstości nowych, potwierdzonych rentgenologicznie, morfometrycznych oraz klinicznych złamań kręgów (patrz tabela 2). W tym badaniu kwas ibandronowy oceniano w dawkach doustnych 2,5 mg na dobę oraz 20 mg z przerwami jako badany schemat leczenia. Kwas ibandronowy przyjmowano 60 minut przed pierwszym spożyciem pokarmu lub napoju w ciągu dnia (okres dawkowania po dawce). W badaniu uczestniczyły kobiety w wieku od 55 do 80 lat, które znajdowały się w okresie co najmniej 5 lat po menopauzie, miały BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa niższą o 2–5 SD od średniej wartości przedmenopauzalnej (indeks T) przynajmniej w jednym kręgu [L1–L4] oraz miały od 1 do 4 zaawansowane złamania kręgów. Wszyscy pacjenci otrzymywali codziennie 500 mg wapnia oraz 400 J.M. witaminy D. Skuteczność oceniano u 2928 pacjentów. Wprowadzenie kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg dziennie wiązało się ze statystycznie i klinicznie istotnym zmniejszeniem częstości nowych złamań kręgów. Ten schemat leczenia zmniejszył liczbę nowych, potwierdzonych rentgenologicznie złamań kręgów o 62% (p=0,0001) w trzyletnim okresie badania. Po 2 latach zaobserwowano względne zmniejszenie ryzyka o 61% (p=0,0006). Po 1 roku leczenia nie osiągnięto istotności statystycznej (p=0,056). Nie stwierdzono oznak zmniejszania się efektu w czasie. Częstość klinicznych złamań kręgów była również istotnie zmniejszona – o 49% (p=0,011). Ponadto istotny wpływ na złamania kręgów potwierdzono poprzez statystycznie istotne zmniejszenie utraty wysokości w porównaniu z placebo (p<0,0001).

Tabela 2

Wyniki trzyletniego badania dotyczącego złamań MF 4411 (%; 95% przedział ufności)

Lecznyczy efekt kwasu ibandronowego dodatkowo oceniano w analizie subpopulacji pacjentów, u których na poziomie wyjściowym wskaźnik gęstości mineralnej kości (MCK) odcinka lędźwiowego kręgosłupa był poniżej -2,5. Zmniejszenie ryzyka złamania kręgów odpowiadało bardzo temu, które obserwowano w populacji ogólnej.

Tabela 3

Wyniki trzyletniego badania nad złamaniami MF 4411 (%, 95 % przedział ufności) dla pacjentów z wartością MCK odcinka lędźwiowego kręgosłupa poniżej -2,5 na poziomie wyjściowym

W ogólnej populacji pacjentów w badaniu MF 4411 nie zaobserwowano zmniejszenia ryzyka niekręgowych złamań, jednak codzienne stosowanie kwasu ibandronowego okazało się skuteczne w podgrupie pacjentów z wysokim ryzykiem (wartość BMD w szyjce kości udowej < -3,0), gdzie zaobserwowano zmniejszenie ryzyka złamań kręgów o 69 %.

Codzienne stosowanie 2,5 mg kwasu ibandronowego prowadziło do postępującego wzrostu BMD w obszarach kręgosłupa i pozakrężowych.

Klinicznie istotne zmniejszenie o 50 % biochemicznych markerów resorpcji kości obserwowano już po jednym miesiącu od rozpoczęcia leczenia kwasem ibandronowym w dawce 2,5 mg na dobę. Po zakończeniu leczenia obserwuje się powrót do patologicznych wskaźników nasilonej resorpcji kości związanej z osteoporozą popomenopauzalną. Badania histologiczne biopsji kości po dwóch i trzech latach leczenia u kobiet w okresie popomenopauzalnym wykazały normalny morfologicznie stan kości i nie wskazują na wady mineralizacji.

Populacja pediatryczna. Stosowanie kwasu ibandronowego nie było badane w populacji pediatrycznej, dlatego dla tej grupy pacjentów brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa leku.

Farmakokinetyka.

Pierwotne działanie farmakologiczne kwasu ibandronowego na kość nie jest bezpośrednio związane z rzeczywistymi stężeniami kwasu ibandronowego w osoczu krwi, co potwierdzono w różnych badaniach na zwierzętach i ludziach.

Wchłanianie.

Po doustnym podaniu kwas ibandronowy szybko wchłania się w górnych odcinkach przewodu pokarmowego. Stężenie we krwi wzrasta proporcjonalnie do wzrostu dawki do 50 mg po podaniu doustnym, a znacznie bardziej przy dalszym zwiększaniu dawki. Maksymalne stężenie we krwi osiąga się w ciągu 30 minut – 2 godzin (średnio 1 godzina) po podaniu na czczo, absolutna biodostępność wynosi około 0,6 %. Wchłanianie pogarsza się przy jednoczesnym przyjmowaniu z posiłkiem lub napojem (z wyjątkiem zwykłej wody). Biodostępność zmniejsza się o około 90 % przy podaniu z typowym śniadaniem w porównaniu z podaniem na czczo. Nie obserwuje się istotnego zmniejszenia biodostępności, jeśli kwas ibandronowy przyjmuje się 60 minut przed pierwszym posiłkiem. Przyjmowanie posiłku lub napojów w ciągu mniej niż 60 minut po podaniu kwasu ibandronowego powoduje zmniejszenie wzrostu zarówno biodostępności, jak i gęstości mineralnej kości.

Rozkład.

Po pierwszym rozprzestrzenieniu ogólnoustrojowym kwas ibandronowy szybko wiąże się z tkanką kostną lub jest wydalany z moczem. U człowieka pozorna objętość rozkładu wynosi co najmniej 90 l; około 40–50 % leku krążącego we krwi przenika do tkanki kostnej i w niej się gromadzi. Z białkami osocza wiąże się około 85–87 % (określono in vitro przy zastosowaniu kwasu ibandronowego w stężeniach terapeutycznych), dlatego z powodu przesunięcia istnieje niski potencjał interakcji z innymi lekami.

Metabolizm.

Brak danych dotyczących metabolizmu kwasu ibandronowego u zwierząt i ludzi.

Eliminacja.

Kwas ibandronowy jest usuwany z krwiobiegu poprzez wychwyt przez kość (około 40–50 % u kobiet w okresie popomenopauzalnym), reszta jest wydalana w niezmienionej formie przez nerki. Część kwasu ibandronowego, która nie została wchłonięta, wydala się niezmieniona z kałem.

Zakres pozornego okresu półtrwania jest szeroki i waha się w granicach 10–72 godziny. Ponieważ obliczone wartości zależą w dużej mierze od czasu trwania badania, zastosowanej dawki i czułości metody analitycznej, końcowy okres półtrwania jest prawdopodobnie znacznie dłuższy, podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów. Początkowe stężenia leku we krwi szybko maleją i osiągają 10 % maksymalnej wartości odpowiednio w ciągu 3 godzin i 8 godzin po podaniu dożylnym lub doustnym. Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest niski i średnio wynosi 84–160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet w okresie popomenopauzalnym) stanowi 50–60 % całkowitego klirensu i zależy od klirensu kreatyniny. Różnica między pozornym całkowitym a nerkowym klirensiem odzwierciedla wychwyt leku przez tkankę kostną. Ścieżki sekrecji prawdopodobnie nie obejmują znanych kwasowych i zasadowych systemów transportowych zaangażowanych w wydalanie innych substancji czynnych. Ponadto kwas ibandronowy nie hamuje głównych izoenzymów wątrobowych P450 u człowieka i nie indukuje układu cytochromu P450 u szczurów.

Farmakokinetyka w szczególnych przypadkach.

Płeć.

Biodostępność i parametry farmakokinetyczne kwasu ibandronowego nie zależą od płci.

Rasa.

Brak danych dotyczących klinicznie istotnych różnic międzypochodzeniowych między pacjentami mongoloidalnymi i europejskimi pod względem rozkładu kwasu ibandronowego. Dane dotyczące pacjentów afroamerykańskich są niewystarczające.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Klirens nerkowy kwasu ibandronowego u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek zależy liniowo od klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min) nie jest konieczna korekta dawki leku, co potwierdzono w badaniu BM16549, w którym większość pacjentów miała łagodną lub umiarkowaną niewydolność nerek.

U osób z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), które otrzymywały kwas ibandronowy doustnie w dawce 10 mg przez 21 dni, stężenie we krwi było 2–3 razy wyższe niż u osób z prawidłową funkcją nerek, a całkowity klirens kwasu ibandronowego wynosił 44 ml/min. Po wstrzyknięciu dożylnym 0,5 mg kwasu ibandronowego całkowity, nerkowy i pozanerkowy klirens zmniejszał się odpowiednio o 67 %, 77 % i 50 % u osób z ciężką niewydolnością nerek, jednak nie obserwowano pogorszenia tolerancji leku wskutek wzrostu ekspozycji. Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu leku, nie zaleca się stosowania kwasu ibandronowego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób podania i dawki”). Farmakokinetykę kwasu ibandronowego u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym oceniano jedynie u niewielkiej liczby pacjentów poddawanych hemodializie, dlatego farmakokinetyka kwasu ibandronowego u pacjentów nie poddawanych dializie jest nieznana. Ze względu na ograniczone dane kwas ibandronowy nie powinien być stosowany u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym.

Pacjenci z niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”). Brak danych dotyczących farmakokinetyki kwasu ibandronowego u pacjentów z niewydolnością wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w klirensie kwasu ibandronowego, który nie ulega metabolizmowi, a wydala się przez nerki i wychwyt przez tkankę kostną. W związku z tym u pacjentów z niewydolnością wątroby nie jest konieczna korekta dawki leku.

Pacjenci w wieku podeszłym (patrz sekcje „Sposób podania i dawki”). Oceny parametrów farmakokinetycznych w analizie wieloczynnikowej nie zależą od wieku. Ponieważ funkcja nerek zmniejsza się z wiekiem, jest to jedyny czynnik, który należy uwzględnić (patrz sekcja „Pacjenci z niewydolnością nerek”).

Dzieci (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie osteoporozy u kobiet w okresie popomenopauzalnym z podwyższonym ryzykiem złamania. Wykazano obniżenie ryzyka złamań kręgów. Skuteczność w zapobieganiu złamaniom szyjki kości udowej nie została potwierdzona.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na kwas ibandronowy lub którykolwiek inny składnik leku.

Hipokalcemia.

Choroby przełyku z opóźnionym opróżnianiem przełyku, np. zwężenie, achalazja.

Niezdolność do utrzymywania pozycji pionowej (stojąc lub siedząc) przez co najmniej 60 minut.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcja lek – pokarm.

Biodostępność kwasu ibandronowego po podaniu doustnym jest ogólnie obniżona w obecności pokarmu. W szczególności produkty spożywcze zawierające wapń, w tym mleko, oraz inne kationy wielowartościowe (aluminium, magnez, żelazo) mogą zakłócać wchłanianie leku, co potwierdzają wyniki badań na zwierzętach. Dlatego lek należy przyjmować po nocnym postu (co najmniej 6 godzin) i kontynuować post przez 1 godzinę po jego zażyciu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Interakcje z innymi lekami.

Interakcje metaboliczne są mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie hamuje głównych izoenzymów CYP450 w wątrobie człowieka i nie indukuje układu cytochromu P450 w wątrobie szczurów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Kwas ibandronowy wydzielany jest drogą nerkową i nie podlega biotransformacji.

Preparaty wapnia, leki przeciwwskazowe i niektóre inne leki zawierające kationy wielowartościowe. Preparaty wapnia, leki przeciwwskazowe oraz niektóre inne doustne leki zawierające kationy wielowartościowe (aluminium, magnez, żelazo) mogą zakłócać wchłanianie leku. Dlatego pacjenci nie powinni przyjmować innych leków co najmniej 6 godzin przed przyjęciem leku i przez 1 godzinę po jego zażyciu.

Kwas acetylosalicylowy i leki przeciwwskazowe niesteroidowe (NLPZ).

Ponieważ kwas acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz bisfosfoniany mogą powodować podrażnienie przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ z tym lekiem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Blokery H2 i inhibitory pompy protonowej.

W badaniu BM16549 z udziałem 1500 pacjentów porównywano schematy dawkowania kwasu ibandronowego (codziennie i raz na miesiąc), przy czym 14% i 18% pacjentów otrzymywało odpowiednio blokery receptorów H2 lub inhibitory pompy protonowej po jednym i dwóch latach. Częstość zaburzeń ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących lek w dawce 150 mg raz na miesiąc była taka sama jak u pacjentów przyjmujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg codziennie. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (mężczyzn) i kobiet w okresie popomenopauzalnym, podanie wewnątrzżylne rydynaryny zwiększyło biodostępność kwasu ibandronowego o około 20%, najprawdopodobniej ze względu na obniżenie kwasowości soku żołądkowego. Jednakże, ponieważ wzrost ten mieści się w granicach norm biodostępności kwasu ibandronowego, nie jest wymagana korekta dawki leku przy jednoczesnym stosowaniu blokerów receptorów H2 lub innych leków podnoszących poziom kwasowości soku żołądkowego.

Особливости stosowania.

Hipokalcemia.

Przed rozpoczęciem stosowania leku należy skorygować hipokalcemię. Wszystkie inne zaburzenia metabolizmu tkanki kostnej i gospodarki mineralnej należy również odpowiednio leczyć. Należy stosować odpowiednią ilość wapnia i witaminy D, ponieważ jest to ważne dla wszystkich pacjentów.

Podrażnienie przewodu pokarmowego.

Bisfosfoniany do stosowania doustnego mogą powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnych odcinków przewodu pokarmowego.

Z uwagi na możliwe skutki uboczne i możliwość nasilenia choroby podstawowej, należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z aktywnymi chorobami górnych odcinków przewodu pokarmowego (przełyk Barretta, dysfagia, inne choroby przełyku, zapalenie żołądka, zapalenie dwunastnicy lub wrzody). Podczas stosowania doustnych bisfosfonianów zgłaszano przypadki takich działań niepożądanych jak zapalenie przełyku, wrzody przełyku, erozje przełyku, które w niektórych przypadkach były ciężkie i wymagały hospitalizacji, rzadko – z krwawieniem lub z dalszym rozwojem zwężenia lub perforacji. Ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych ze strony przełyku jest większe u pacjentów, którzy nie przestrzegają zaleceń dotyczących dawkowania i/lub u osób, które kontynuują przyjmowanie bisfosfonianów doustnie po wystąpieniu objawów wskazujących na podrażnienie przełyku. Dlatego pacjenci powinni zwracać szczególną uwagę na przestrzeganie zaleceń dotyczących dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Lekarze powinni być czujni wobec objawów wskazujących na możliwą reakcję ze strony przełyku oraz informować pacjentów o konieczności zaprzestania przyjmowania leku i skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia dysfagii, bólu podczas połykania, bólu za mostkiem, uczucia palenia lub nasilenia uczucia palenia. Chociaż w kontrolowanych badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka, podczas stosowania po rejestracji doustnych bisfosfonianów odnotowano przypadki wrzodów żołądka i dwunastnicy. Niektóre z nich były ciężkie i z powikłaniami. Ponieważ leki niesteroidowe (NSAID) i bisfosfoniany mogą powodować podrażnienie przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NSAID z lekiem.

Osteonekroza kości żuchwy.

Osteonekroza kości żuchwy występowała bardzo rzadko podczas stosowania po rejestracji u pacjentów przyjmujących lek z powodu osteoporozy (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Rozpoczęcie leczenia lub nowego cyklu leczenia należy odroczyć u pacjentów z niezagojonymi otwartymi uszkodzeniami tkanek miękkich jamy ustnej.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentom z towarzyszącymi czynnikami ryzyka zaleca się wykonanie badania stomatologicznego z odpowiednim zabiegiem zapobiegawczym oraz indywidualną oceną stosunku korzyści do ryzyka.

Oceniając ryzyko wystąpienia osteonekrozy kości żuchwy u pacjenta, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:

• Aktywność leku hamującego resorpcję kości (ryzyko jest większe przy stosowaniu związków o wysokiej aktywności), sposób podania (ryzyko jest większe przy podawaniu dożylnej) oraz kumulatywna dawka terapii hamującej resorpcję kości.
• Choroby nowotworowe, towarzyszące stany patologiczne (w szczególności anemia, zaburzenia krzepnięcia, infekcja), palenie tytoniu.
• Towarzysząca terapia: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia obszaru głowy i szyi.
• Niewłaściwa higiena jamy ustnej, choroby przyzębia, źle dopasowane protezy dentystyczne, choroby zębów w wywiadzie, zabiegi stomatologiczne inwazyjne, np. ekstrakcja zębów.

Podczas leczenia wszyscy pacjenci powinni przestrzegać odpowiedniej higieny jamy ustnej, regularnie odwiedzać stomatologa i natychmiast zgłaszać wszelkie objawy ze strony jamy ustnej, takie jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, niezagojające się owrzodzenia lub wydzielanie. Podczas leczenia zabiegi stomatologiczne inwazyjne powinny być wykonywane tylko po dokładnym rozważeniu: należy ich unikać podczas i w najbliższym czasie po stosowaniu leku.

Plan postępowania z pacjentami, u których rozwinęła się osteonekroza kości żuchwy, powinien być opracowany w warunkach ścisłej współpracy lekarza ze stomatologiem lub chirurgiem szczękowo-twarzowym mającym doświadczenie w leczeniu osteonekrozy kości żuchwy. Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania przyjmowania leku do czasu poprawy stanu i zmniejszenia towarzyszących czynników ryzyka.

Osteonekroza przewodu słuchowego zewnętrznego.

Podczas stosowania bisfosfonianów zgłaszano osteonekrozę przewodu słuchowego zewnętrznego, która występowała głównie w związku z długotrwałą terapią. Do czynników ryzyka osteonekrozy przewodu słuchowego zewnętrznego należą stosowanie sterydowych hormonów i chemioterapii oraz/lub lokalne czynniki ryzyka, takie jak infekcja lub uraz. Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia osteonekrozy przewodu słuchowego zewnętrznego u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy ze strony ucha, w tym przewlekłe infekcje ucha.

Atypowe złamania kości udowej.

Atypowe złamania podwstęgowe i dystalne kości udowej odnotowano podczas leczenia bisfosfonianami, głównie u pacjentów, którzy przez długi czas leczono osteoporozę. Te złamania poprzeczne lub krótkie skośne mogą wystąpić w dowolnym miejscu wzdłuż kości udowej – od nieco poniżej małego kłykcienia kości udowej do nieco powyżej guzowatości międzykłykciowej. Złamania te występują po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból w okolicy uda lub ból pachwinowy, często skojarzony z charakterystycznymi cechami złamania stresowego w okresie od kilku tygodni do kilku miesięcy przed złamaniem się kości udowej. Złamania są często obustronne, dlatego należy również zbadać drugie udo u pacjentów przyjmujących leczenie bisfosfonianami, u których wystąpiło złamanie dystalne kości udowej. Zgłaszano również złe gojenie się tych złamań. Do czasu zakończenia oceny stanu pacjenta, biorąc pod uwagę indywidualną ocenę korzyści i ryzyka, należy rozważyć możliwość zaprzestania stosowania bisfosfonianów u pacjentów z podejrzeniem atypowych złamań kości udowej.

Podczas leczenia bisfosfonianami pacjentom należy zalecić zgłaszanie bólu w okolicy uda, stawu biodrowo-udowego lub bólu pachwinowego; wszyscy pacjenci z takimi objawami powinni zostać przebadani pod kątem niepełnego złamania kości udowej.

Atypowe złamania innych kości długich.

Atypowe złamania innych kości długich, takich jak kość łokciowa i kość piszczelowa, odnotowano u pacjentów przyjmujących długotrwałe leczenie bisfosfonianami. Podobnie jak w przypadku atypowych złamań kości udowej, te złamania mogą wystąpić po niewielkim urazie lub bez niego, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed złamaniem się kości. W przypadkach złamania kości łokciowej może to być związane z powtarzającym się obciążeniem wynikającym z długotrwałego użytkowania środków wspomagających chód (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Niewydolność nerek.

Z uwagi na ograniczone doświadczenie kliniczne nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z klirem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

• Ważna informacja o substancjach pomocniczych. *

Laktoza.

W przypadku stwierdzenia nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

• Unieszkodliwienie nieużywanego leku lub z datą ważności po terminie. * Należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie należy wyrzucać do ścieków i odpadów komunalnych. Do unieszkodliwienia należy wykorzystać tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli taki istnieje.

• Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią. *

Ciąża. Lek jest przeznaczony wyłącznie dla kobiet po menopauzie. Nie należy go stosować u kobiet w wieku rozrodczym. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży. W badaniach na szczurach zaobserwowano pewną toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Leku nie należy stosować w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią. Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy przenika do mleka matki. Badania na ssących szczurach wykazały obecność niskich stężeń kwasu ibandronowego w mleku po wstrzyknięciu dożylnym. Leku nie należy stosować w czasie karmienia piersią.

Płodność. Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na człowieka. W badaniach rozrodczych na szczurach kwas ibandronowy obniżał płodność po doustnym podaniu.

• Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. *

Ze względu na specyfikę farmakodynamiki, profil farmakokinetyczny i zaobserwowane działania niepożądane, oczekuje się, że lek nie ma lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Dawką zalecaną leku w leczeniu osteoporozy jest 1 tabletka 150 mg raz miesięcznie, doustnie. Tabletki należy przyjmować w ten sam dzień każdego miesiąca. Lek należy przyjmować po nocnym postu (przynajmniej 6 godzin) i 60 minut przed pierwszym spożyciem pokarmu lub płynów (z wyjątkiem wody) w dniu dawkowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), a także innych doustnych leków, suplementów (w tym wapnia).

Pacjenta należy poinformować, że w przypadku, gdy miesięczna dawka została pominięta, pacjent powinien natychmiast, gdy tylko sobie o tym przypomni, przyjąć następnego ranka 1 tabletę 150 mg, chyba że dzień zaplanowanego przyjęcia następnej dawki wypada w ciągu 7 dni. Kolejne dawki leku pacjent powinien przyjmować w wcześniej ustalony dzień miesiąca. Jeżeli dzień przyjęcia następnej zaplanowanej dawki wypada w ciągu 7 dni, należy pominąć dawkę i przyjąć następną dawkę w zaplanowanym dniu miesiąca, kontynuując przyjmowanie 1 tabletki miesięcznie w wcześniej ustalony dzień miesiąca. Nie należy przyjmować 2 tabletek w ciągu jednego tygodnia. Pacjenci powinni przyjmować odpowiednią ilość wapnia i/lub witaminy D, jeśli ich spożycie z pożywieniem jest niewystarczające (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Optymalny czas trwania leczenia osteoporozy bisfosfonianami nie został ustalony. Potrzebę kontynuacji leczenia należy okresowo oceniać u każdego pacjenta indywidualnie, biorąc pod uwagę korzyści i potencjalne ryzyko związane z zastosowaniem leku, w szczególności po 5 lub więcej latach stosowania leku.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne lek nie jest zalecany pacjentom, u których klirens kreatyniny jest poniżej 30 ml/min (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi co najmniej 30 ml/min.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym (> 65 lat). Korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci. Brak odpowiedniego doświadczenia w stosowaniu leku u dzieci poniżej 18. roku życia.

Sposób stosowania

• Tabletki należy połykać całe, zapijając 1 szklanką zwykłej wody (180–240 ml), w pozycji siedzącej lub stojącej, w pionie. Nie należy spożywać wody o wysokiej zawartości wapnia. W przypadku obaw dotyczących potencjalnie wysokich stężeń wapnia w wodzie pitnej (twarda woda), zaleca się spożywanie wody butelkowanej o niskiej zawartości substancji mineralnych.
• Pacjenci nie powinni leżeć przez 60 minut po przyjęciu leku.
• Tabletki należy zapijać wyłącznie zwykłą wodą.
• Pacjentom nie należy żuć ani ssąć tabletek ze względu na możliwość powstawania owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej i gardła.

Dzieci.

Stosowanie leku u dzieci poniżej 18. roku życia nie zostało zbadane.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia w przypadku przedawkowania leku. Objawy. Według dostępnych informacji o bisfosfonianach mogą wystąpić działania niepożądane ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego (takie jak zaburzenia żołądka, niestrawność, zapalenie przełyku, zapalenie żołądka, owrzodzenie) lub hipokalcemia.

Leczenie. W celu związywania leku należy podać mleko lub środki przeciwwskazowe. Wszystkie działania niepożądane należy leczyć objawowo. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów. Pacjenci powinni pozostawać w pozycji pionowej.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najpoważniejszymi znanymi efektami ubocznymi są reakcje anafilaktyczne/chock, nietypowe złamania kości udowej, martwica kości żuchwy, podrażnienia przewodu pokarmowego, zapalenia oka (patrz „Opis poszczególnych efektów ubocznych” oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Najczęstsze zgłaszane efekty uboczne to artralgia i objawy podobne do grypy. Objawy te zazwyczaj pojawiały się po pierwszej dawce, były krótkotrwałe, łagodne lub umiarkowanej ciężkości i zazwyczaj ustępowały po kontynuacji leczenia, nie wymagając interwencji lekowej (patrz „Opis poszczególnych efektów ubocznych”).

Poniżej przedstawiono pełną listę znanych efektów ubocznych.

Bezpieczeństwo leczenia kwasem ibandronowym w dawce 2,5 mg doustnie raz dziennie oceniano u 1251 pacjentów uczestniczących w 4 badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, z których większość uczestniczyła w trzyletnim badaniu podstawowym MF 4411.

W dwuletnim badaniu u kobiet w okresie menopauzalnym z osteoporozą (WM16549) ogólny profil bezpieczeństwa był podobny dla leku w dawce 150 mg raz miesięcznie oraz dla kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg doustnie codziennie. Łączna liczba kobiet, u których odnotowano efekty uboczne, tj. niepożądane zdarzenia możliwe lub prawdopodobnie powiązane z badanym lekiem, wynosiła odpowiednio 22,7% i 25% po roku i po dwóch latach leczenia lekiem w dawce 150 mg raz miesięcznie. Większość efektów ubocznych nie prowadziła do przerwania leczenia. Efekty uboczne wymienione poniżej są sklasyfikowane według klas narządów i układów oraz kategorii częstości według słownika MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Częstość efektów ubocznych podzielono na: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), rzadko rzadko (≥1/10 000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości efekty uboczne są wymienione w kolejności malejącej ciężkości.

Efekty uboczne zaobserwowane w fazie III badań WM16549 i MF4411 u kobiet w okresie menopauzalnym otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz miesięcznie lub kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg doustnie codziennie oraz podczas stosowania pozarejestrowego kwasu ibandronowego:

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – nasilenie astmy oskrzelowej; rzadko rzadko – reakcje nadwrażliwości; bardzo rzadko – reakcja anafilaktyczna/chock*†.

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia metaboliczne: rzadko – hipokalcemia†.

Zaburzenia układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – zawroty głowy.

Zaburzenia oka: rzadko rzadko – zapalenie oka*†.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: często – zapalenie przełyku, zapalenie żołądka, choroba refluksowa przełyku, wzdęcia, biegunka, ból brzucha, nudności; rzadko – zapalenie przełyku, w tym z owrzodzeniem przełyku lub zwężeniami oraz dysfagia, wymioty, wzdęcia; rzadko rzadko – zapalenie dwunastnicy.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: często – wysypka; rzadko rzadko – obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, pokrzywka; bardzo rzadko – zespół Stevensa-Johnsona†, rumień wielopostaciowy†, dermatyt pęcherzowy†.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – artralgia, miotalgia, ból mięśniowo-szkieletowy, skurcze mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa; rzadko – ból pleców; rzadko rzadko – nietypowe podwiedzowe i dystalne złamania kości udowej†; bardzo rzadko – martwica kości żuchwy*†.

Martwica zewnętrznego słuchowego kanału (efekt uboczny charakterystyczny dla bisfosfonianów jako klasy)†; częstość nieznana – nietypowe złamania kości długich, poza kością udową.

Zaburzenia ogólne i stan w miejscu podania: często – objawy podobne do grypy*; rzadko – osłabienie.

*patrz informacja poniżej.

†zgłoszone podczas stosowania pozarejestrowego kwasu ibandronowego.

Opis poszczególnych efektów ubocznych.

Efekty uboczne ze strony przewodu pokarmowego.

Pacjenci z wywiadem choroby przewodu pokarmowego, w tym pacjenci z wrzodami żołądka lub dwunastnicy bez niedawnego krwawienia lub hospitalizacji oraz pacjenci z wzdęciami lub refluksami kontrolowanymi lekami, byli włączani do badań z leczeniem raz na miesiąc. U tych pacjentów nie stwierdzono różnic w częstości niepożądanych zdarzeń ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego przy stosowaniu leku w dawce 150 mg raz miesięcznie w porównaniu z dawką 2,5 mg/dobę.

Objawy podobne do grypy.

Objawy podobne do grypy obejmowały: objawy ostrej fazy, w tym miotalgię, artalgia, gorączkę, dreszcze, zmęczenie, nudności, utratę apetytu oraz ból kości.

Martwica kości żuchwy.

Zarejestrowano przypadki martwicy kości żuchwy, głównie u pacjentów z nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali leczenie lekami hamującymi resorpcję kości, w tym kwasem ibandronowym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Przypadki martwicy kości żuchwy zgłaszano również podczas stosowania pozarejestrowego kwasu ibandronowego.

Nietypowe podwiedzowe i dystalne złamania kości udowej.

Dane badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko nietypowych podwiedzowych i dystalnych złamań kości udowej przy długotrwałym leczeniu bisfosfonianami w osteoporozie popomenopauzalnej, szczególnie po trzech–pięciu latach stosowania, choć patofizjologia nie jest w pełni poznana. Absolutne ryzyko nietypowych podwiedzowych i dystalnych złamań kości długich (efekt uboczny klasy bisfosfonianów) pozostaje bardzo niskie.

Zapalenie oka.

Podczas stosowania kwasu ibandronowego zgłaszano zapalne zaburzenia oka: uveitę, episkleryt, skleryt. W niektórych przypadkach te zaburzenia zapalne ustępowały dopiero po odstawieniu kwasu ibandronowego.

Reakcja anafilaktyczna/chock.

U pacjentów otrzymujących wewnętrznie kwas ibandronowy zaobserwowano przypadki reakcji anafilaktycznej/chocku, w tym zakończone śmiertelnie.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia ono kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane efekty uboczne poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki powlekane, 150 mg. Po 1 tabletce w blistrze; po 1 blisterze w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

FARMATEN SA

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzącego działalność.

Derwenakion 6, Pallini Attica, 15351, Grecja