Бонабласт

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БОНАБЛАСТ (BONABLAST)

Состав:

действующее вещество: ibandronic acid;

1 мл концентрата содержит натрия ибандроната моногидрат, эквивалентный 1 мг ибандроновой кислоты;

вспомогательные вещества: натрия хлорид; кислота уксусная ледяная, натрия ацетат тригидрат; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: Бесцветный прозрачный раствор, практически без запаха, свободный от частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Кислота ибандроновая. Код АТХ М05ВА06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ибандроновая кислота — бисфосфонат, который специфически действует на костную ткань. Оказывает селективное действие на костную ткань благодаря высокой аффинности к минеральным компонентам костной ткани. Подавляет активность остеокластов, хотя точный механизм до сих пор неизвестен.

In vivo ибандроновая кислота предотвращает костную деструкцию, вызванную экспериментально индуцированной блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей. В кинетических исследованиях с использованием 45Са также было документально подтверждено подавление эндогенной костной резорбции посредством высвобождения радиоактивного тетрациклина, который был предварительно введен в костную ткань.

Ибандроновая кислота не влияет на минерализацию костей при применении доз, значительно превышающих фармакологически эффективные.

Резорбция костной ткани при злокачественных заболеваниях характеризуется чрезмерной резорбцией костной ткани, которая не уравновешивается соответствующим образованием новой костной ткани. Ибандроновая кислота селективно подавляет активность остеокластов, снижая костную резорбцию и, таким образом, уменьшая костные осложнения злокачественных заболеваний.

Клинические исследования по лечению опухоле-индуцированной гиперкальциемии.

Клинические исследования при гиперкальциемии злокачественных новообразований показали, что ингибирующий эффект ибандроновой кислоты на индуцированный опухолью остеолиз, и особенно на индуцированную опухолью гиперкальциемию, характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке и экскрецией кальция с мочой.

В диапазоне доз, рекомендованном для лечения, в клинических испытаниях у пациентов с коррекцией альбумина в сыворотке и уровнем кальция в сыворотке крови ≥ 3,0 ммоль/л после адекватной регидратации были показаны следующие показатели ответа с соответствующими доверительными интервалами.

Для этих пациентов и дозировок среднее время достижения нормокальциемии составляло 4–7 дней. Среднее время рецидива (возвращение скорректированного альбумином уровня кальция в сыворотке крови выше 3,0 ммоль/л) составляло 18–26 дней.

Клинические исследования по профилактике скелетных повреждений у пациентов с раком молочной железы и костными метастазами.

Клинические исследования у пациентов с раком молочной железы и костными метастазами показали дозозависимое ингибирующее действие на костной остеолиз, выраженное маркерами резорбции костей, и дозозависимое действие на повреждение скелета.

Профилактика скелетных повреждений у пациентов с раком молочной железы и метастазами в кости с помощью внутривенного введения 6 мг ибандроновой кислоты оценивалась в одном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы продолжительностью 96 недель. Пациентки с раком молочной железы и рентгенологически подтвержденными метастазами в кости были рандомизированы для приема плацебо (158 пациентов) или 6 мг ибандроновой кислоты (154 пациента). Результаты этого испытания приведены ниже.

Первичные конечные точки эффективности.

Основной конечной точкой испытания был коэффициент скелетной заболеваемости (SMPR). Это была составная конечная точка, включающая следующие связанные с костями события (SRE) в качестве подкомпонентов:

• лучевая терапия костей для лечения переломов/предстоящих переломов;
• хирургическое вмешательство на кости для лечения переломов;
• переломы позвоночника;
• внепозвоночные переломы.

Анализ SMPR был скорректирован с учетом времени и предполагал, что одно или несколько событий, происходящих в течение одного 12-недельного периода, могут быть потенциально связаны. Поэтому для целей анализа несколько событий учитывались только один раз. Данные этого исследования продемонстрировали значительное преимущество внутривенного введения ибандроновой кислоты в дозе 6 мг по сравнению с плацебо в снижении SRE, измеренном с помощью SMPR, скорректированного по времени (p = 0,004). Количество SRE также было существенно снижено при применении ибандроновой кислоты в дозе 6 мг, и риск SRE снизился на 40 % по сравнению с плацебо (относительный риск 0,6, p = 0,003).

Вторичные конечные точки эффективности.

Статистически значимое улучшение показателя боли в костях было показано для внутривенного введения ибандроновой кислоты в дозе 6 мг по сравнению с плацебо. Снижение боли было стабильно ниже исходного уровня на протяжении всего исследования и сопровождалось существенным уменьшением использования анальгетиков. Ухудшение качества жизни было значительно меньшим у пациентов, получавших ибандроновую кислоту, по сравнению с плацебо.

У пациентов, получавших ибандроновую кислоту, наблюдалось заметное снижение мочевых маркеров резорбции костей (пиродинолин и дезоксипиродинолин), что было статистически значимым по сравнению с плацебо.

В исследовании 130 пациентов с метастатическим раком молочной железы сравнивали безопасность ибандроновой кислоты, вводимой в течение 1 часа или 15 минут. Различий в показателях функции почек не наблюдалось. Общий профиль побочных эффектов ибандроновой кислоты после 15-минутной инфузии соответствовал известному профилю безопасности при более длительной инфузии, и не было выявлено никаких новых проблем безопасности при использовании 15-минутной инфузии.

15-минутный срок инфузии не изучался у пациентов с раком и клиренсом креатинина < 50 мл/мин. Педиатрические пациенты.

Безопасность и эффективность ибандроновой кислоты у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Фармакокинетика.

После инфузии продолжительностью 2 часа в дозе 2 мг, 4 мг и 6 мг фармакокинетические параметры ибандроновой кислоты пропорциональны дозе.

Распределение.

После первичного системного воздействия ибандроновая кислота быстро связывается с костной тканью или выводится с мочой. У человека кажущийся объем распределения составляет не менее 90 л, и приблизительно 40–50 % от количества препарата, циркулирующего в крови, проникает в костную ткань и накапливается в ней. С белками плазмы связывается приблизительно 85–87 % препарата при применении в терапевтических концентрациях, поэтому потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами низкий.

Метаболизм.

Нет данных о метаболизме ибандроновой кислоты у животных и человека.

Выведение.

Диапазон кажущегося периода полувыведения широк и зависит от дозы и чувствительности метода анализа. Кажущийся терминальный период полувыведения в целом колеблется в пределах 10–60 часов. Однако начальный уровень препарата в плазме крови быстро снижается и достигает 10 % от пикового значения в течение 3 часов и 8 часов после внутривенного и перорального введения соответственно. При внутривенном введении ибандроновой кислоты с интервалом в 4 недели в течение 48 недель у пациентов с метастатическими поражениями костей системной кумуляции не отмечалось.

Общий клиренс ибандроновой кислоты низкий и в среднем составляет 84–160 мл/сек. Почечный клиренс (приблизительно 60 мл/мин у здоровых женщин в постменопаузе) составляет 50–60 % от общего и зависит от клиренса креатинина. Разница между кажущимся общим и почечным клиренсом отражает поглощение препарата костной тканью.

Пути секреции не включают известные кислотные и основные транспортные системы, участвующие в выведении других действующих веществ. Кроме того, ибандроновая кислота не ингибирует основные печеночные изоферменты P450 у человека и не индуцирует систему цитохрома P450 у крыс.

Фармакокинетика в особых случаях.

Пол.

Биодоступность и показатели фармакокинетики ибандроновой кислоты не зависят от пола.

Раса.

Нет данных о клинически значимой разнице между пациентами монголоидной и европеоидной расы в отношении распределения ибандроновой кислоты. Данных о пациентах негроидной расы недостаточно.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Почечный клиренс ибандроновой кислоты у пациентов с различной степенью почечной недостаточности связан с клиренсом креатинина. У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (средний рассчитанный клиренс креатинина = 21,2 мл/мин) средняя площадь под кривой 0–24 «концентрация–время» (AUC), скорректированная по дозе, увеличивается на 110 % по сравнению со здоровыми добровольцами. В исследовании клинической фармакологии WP18551 после внутривенного однократного введения дозы 6 мг (15-минутная инфузия) средняя AUC увеличивается на 14 % и 86 % соответственно у лиц с незначительной (средний клиренс креатинина – 68,1 мл/мин) и умеренной (средний клиренс креатинина – 41,2 мл/мин) почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (средний клиренс креатинина – 120 мл/мин). Средняя максимальная концентрация (С_max) не возрастала у пациентов с незначительной почечной недостаточностью и возрастала на 12 % у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Для пациентов с незначительной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥50 и <80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Для пациентов с раком молочной железы и метастатическим поражением костной ткани с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 и < 50 мл/мин) или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), получающих лечение с целью профилактики скелетных повреждений, рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нет данных о фармакокинетике ибандроновой кислоты у пациентов с печеночной недостаточностью. Печень играет незначительную роль в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится почками и путем поглощения костной тканью. Таким образом, для пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку связывание ибандроновой кислоты в терапевтических концентрациях с белками плазмы крови незначительно (приблизительно 87 %), маловероятно, что гипопротеинемия при тяжелых заболеваниях печени приведет к клинически значимому повышению концентрации свободного препарата.

Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Изученные при многофакторном анализе фармакокинетические параметры не зависят от возраста. Поскольку функция почек снижается с возрастом, это единственный фактор, который следует учитывать (см. раздел «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Дети (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нет данных о применении лекарственного средства Бонабласт детям (в возрасте до 18 лет).

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство показано взрослым пациентам для:

• Профилактики скелетных повреждений (патологические переломы, поражения костной ткани, требующие лучевой терапии или хирургического лечения) у больных раком молочной железы с метастатическим поражением костной ткани.
• Лечения гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях с метастазами или без них.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или к любому другому компоненту лекарственного средства (см. раздел «Состав»).
• Гипокальциемия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболические взаимодействия считаются маловероятными, поскольку ибандроновая кислота не ингибирует основные печеночные изоферменты CYP450 у человека и не индуцирует систему печеночного цитохрома Р450 в печени крыс (см. раздел «Фармакокинетика»). Ибандроновая кислота выводится почечным путем и не подвергается процессам биотрансформации.

С осторожностью применять лекарственное средство с аминогликозидами, поскольку оба вещества могут снижать уровень кальция в сыворотке крови в течение длительного времени. Также при одновременном применении этих лекарственных средств следует учитывать возможность развития гипомагниемии.

Особенности применения.

Пациенты с нарушениями костного и минерального метаболизма.

Перед началом лечения Бонабластом по поводу метастатического поражения костной ткани необходимо скорректировать гипокальциемию и другие нарушения метаболизма костной ткани и минерального обмена веществ. Пациентам следует принимать достаточное количество кальция и витамина D. Если пациент получает с пищей недостаточное количество кальция и/или витамина D, необходимо дополнительно принимать их в виде пищевых добавок.

Анафилактическая реакция/шок.

Сообщалось о случаях анафилактической реакции/шока, включая летальные исходы, у пациентов, получавших лечение внутривенной ибандроновой кислотой. Во время внутривенного введения лекарственного средства должны быть быстро доступны средства соответствующей медицинской помощи и мониторинга. При возникновении анафилактической или другой тяжелой реакции гиперчувствительности/аллергической реакции необходимо немедленно прекратить инъекцию и начать соответствующее лечение.

Остеонекроз челюстных костей.

О случаях остеонекроза челюстных костей сообщалось очень редко при постмаркетинговом применении ибандроновой кислоты пациентами при онкологических показаниях (см. раздел «Побочные реакции»).

Начало лечения или нового курса лечения следует отложить у пациентов с незажившей открытой травмой мягких тканей полости рта. Перед началом лечения пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется стоматологическое обследование с соответствующими профилактическими вмешательствами и индивидуальной оценкой соотношения пользы и риска. При оценке риска развития остеонекроза челюстных костей у пациента следует учитывать следующие факторы риска:

• Активность лекарственного средства, подавляющего костную резорбцию (риск выше при применении соединений с высокой активностью), способ введения (риск выше при парентеральном введении) и кумулятивная доза терапии, подавляющей костную резорбцию.
• Злокачественные новообразования, сопутствующие патологические состояния (в частности, анемия, коагулопатия, инфекция), курение.
• Сопутствующее лечение: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия области головы и шеи.
• Ненадлежащая гигиена полости рта, заболевания пародонта, плохо подобранные зубные протезы, заболевания зубов в анамнезе, инвазивные стоматологические вмешательства, например удаление зубов.

Во время лечения всем пациентам следует рекомендовать соблюдать надлежащую гигиену полости рта, проходить регулярные осмотры у стоматолога и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны полости рта, таких как подвижность зубов, боль или отек, а также незаживающие язвы или выделения. Во время лечения инвазивные стоматологические вмешательства следует проводить только после тщательного рассмотрения. Их следует избегать во время применения лекарственного средства, а также некоторое время после окончания его применения. План ведения пациентов, у которых развился остеонекроз челюстных костей, должен быть разработан в условиях тесного сотрудничества врача со стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, имеющим опыт ведения пациентов с остеонекрозом челюстных костей. Следует рассмотреть вопрос о временном прерывании лечения Бонабластом до улучшения состояния и, по возможности, до уменьшения сопутствующих факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода.

При применении бисфосфонатов сообщалось об остеонекрозе наружного слухового прохода, преимущественно в связи с длительной терапией. К возможным факторам риска развития остеонекроза наружного слухового прохода относятся применение стероидных гормонов и химиотерапии и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Вероятность развития остеонекроза наружного слухового прохода следует учитывать у пациентов, получающих бисфосфонаты, у которых присутствуют симптомы со стороны уха, включая хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедра.

Атипичные подвертельной и диафизарные переломы бедренной кости наблюдались при лечении бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или косопоперечные переломы могут возникать в любом месте вдоль бедра от немного ниже малого вертела бедренной кости до немного выше надмыщелка. Эти переломы возникают после минимальной травмы или при отсутствии травмы, и некоторые пациенты испытывают боль в области бедра или паховую боль, часто ассоциированную с характерными признаками стрессового перелома, в течение нескольких недель до нескольких месяцев до проявления перелома в виде полного перелома бедренной кости. Переломы часто являются двусторонними, поэтому у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами и у которых возник диафизарный перелом бедренной кости, следует также обследовать второе бедро. Также сообщалось о плохом заживлении этих переломов. Вопрос о прекращении применения бисфосфонатов пациентам с подозрением на атипичные переломы бедренной кости следует рассмотреть до завершения оценки состояния пациента с учетом индивидуальной оценки пользы и риска.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам следует рекомендовать сообщать о боли в области бедра, тазобедренного сустава или паховой боли; все пациенты с такими симптомами должны быть обследованы на предмет неполного перелома бедренной кости.

Атипичные переломы других длинных костей.

Атипичные переломы других длинных костей, таких как локтевая и большеберцовая кости, регистрировались у пациентов, получавших длительное лечение бисфосфонатами. Как и в случае атипичных переломов бедренной кости, эти переломы могут возникать после незначительной травмы или без нее, а некоторые пациенты испытывают продромальную боль до того, как перелом проявится в виде полного перелома. В случаях перелома локтевой кости это может быть связано с повторяющейся нагрузкой, возникающей при длительном использовании вспомогательных средств для ходьбы (см. раздел «Побочные реакции»).

Почечная недостаточность.

В клинических исследованиях не было выявлено признаков нарушения функции почек при длительной терапии ибандроновой кислотой. Однако во время лечения Бонабластом в соответствии с клинической оценкой каждого пациента рекомендуется контролировать функцию почек, содержание кальция, фосфора и магния в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность.

В связи с отсутствием клинических данных рекомендации по дозировке для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не могут быть предоставлены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сердечная недостаточность.

Пациентам с риском развития сердечной недостаточности следует избегать чрезмерной гидратации. Важная информация о вспомогательных веществах.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Пациенты с повышенной чувствительностью к другим бисфосфонатам.

Следует проявлять осторожность у пациентов с повышенной чувствительностью к другим бисфосфонатам. Утилизация неиспользованного лекарственного средства или с истекшим сроком годности: попадание лекарственного средства в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство нельзя выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов», если таковая имеется.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Нет достаточных данных о применении ибандроновой кислоты у беременных женщин. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Бонабласт не следует применять во время беременности.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли ибандроновая кислота в грудное молоко. Исследования показали наличие низкого уровня ибандроновой кислоты в молоке кормящих крыс после внутривенного введения. Бонабласт не следует применять во время кормления грудью.

Фертильность.

Нет данных о влиянии ибандроновой кислоты на человека. У животных при пероральном приеме и при внутривенном введении в высоких суточных дозах ибандроновая кислота снижала фертильность.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

С учетом особенностей фармакодинамики, фармакокинетического профиля и зарегистрированных побочных реакций ожидается, что ибандроновая кислота не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Бонабласт должен назначать только врач, имеющий опыт лечения злокачественных новообразований.

Дозировка.

Профилактика скелетных повреждений у пациентов с раком молочной железы и метастатическим поражением костей.

Рекомендуемая доза составляет 6 мг после предварительного разведения в 100 мл 0,9 % изотонического раствора натрия хлорида или в 100 мл 5 % раствора глюкозы. Препарат вводится внутривенно капельно не менее 15 минут 1 раз в 3–4 недели. Более короткую (то есть 15 минут) продолжительность инфузии следует применять только у пациентов с нормальной функцией почек или с лёгкой почечной недостаточностью. Данных по применению более короткой продолжительности инфузии у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин нет. Рекомендации по дозировке и введению для таких групп пациентов приведены в разделе «Особые группы пациентов. Пациенты с почечной недостаточностью».

Лечение гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях.

Терапию Бонабластом следует начинать только после адекватной гидратации 0,9 % раствором натрия хлорида (9 мг/мл). Доза препарата зависит от степени тяжести гиперкальциемии и типа опухоли. В целом, пациентам с остеолитическими костными метастазами требуются меньшие дозы, чем пациентам с гуморальным типом гиперкальциемии. Большинству пациентов с тяжёлой гиперкальциемией (альбуминкорригированный кальций* сыворотки крови ≥ 3 ммоль/л или ≥12 мг/дл) доза 4 мг является достаточной однократной дозой. Пациентам с умерённой гиперкальциемией (альбуминкорригированный кальций сыворотки крови <3 ммоль/л или <12 мг/дл) эффективной дозой является 2 мг. Наибольшей дозой, применяемой в клинических исследованиях, была доза 6 мг, однако применение этой дозы не приводило к усилению эффекта.

*Концентрация альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови рассчитывается по формуле:

альбуминкорригированный кальций = кальций сыворотки крови (ммоль/л) –
в сыворотке крови (ммоль/л) – [0,02 × альбумин (г/л)] + 0,8

или

альбуминкорригированный кальций = кальций сыворотки крови (мг/дл) +
в сыворотке крови (мг/дл) + 0,8 × [4 – альбумин (г/дл)].

Для перевода значения альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови, выраженного в ммоль/л, в мг/дл необходимо умножить на 4.

В большинстве случаев повышенный уровень кальция в сыворотке крови снижается до нормального уровня в течение 7 дней. Среднее время до рецидива (повторное повышение концентрации альбуминкорригированного кальция сыворотки крови до уровня выше 3 ммоль/л) составляло 18–19 дней при дозах 2 и 4 мг. Среднее время до рецидива при введении 6 мг препарата составляло 26 дней.

Ограниченное количество пациентов (50 пациентов) получали вторую инфузию в связи с гиперкальциемией. При рецидиве гиперкальциемии или недостаточной эффективности возможно повторное введение препарата.

Бонабласт следует разводить в 500 мл 0,9 % изотонического раствора натрия хлорида или в 500 мл 5 % раствора глюкозы и вводить в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов.

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Пациентам с лёгкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥50 и <80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Для профилактики скелетных повреждений у пациентов с раком молочной железы и метастатическим поражением костей с умеренной (клиренс креатинина ≥30 и <50 мл/мин) или тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) необходимо соблюдать также следующие рекомендации (см. раздел «Фармакокинетика»):

1 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы.

2 Введение 1 раз в 3–4 недели.

Продолжительность введения лекарственного средства в течение 15 минут не изучалась у пациентов с злокачественными опухолями и клиренсом креатинина менее 50 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет).

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особые указания по применению

Концентрат для раствора для инфузий предназначен для однократного применения. Следует использовать только прозрачные растворы, не содержащие частиц. Бонабласт следует вводить только в виде внутривенной инфузии. Вводить лекарственное средство внутривенно-артериально или пара-венно не следует, поскольку это может привести к повреждению тканей.

С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать немедленно. Если оно не используется сразу, то срок и условия хранения приготовленного раствора отвечают потребителю, поскольку хранить приготовленный раствор можно не более 24 часов при температуре 2–8 °С и только в том случае, если разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Бонабласт не установлены у детей (в возрасте до 18 лет). Данных нет.

Передозировка.

Симптомы. Данных о случаях острой передозировки лекарственным средством нет. В связи с возможным токсическим действием на печень и почки при применении в высоких дозах необходимо контролировать функцию этих органов.

Лечение. В случае развития гипокальциемии необходимо провести лечение внутривенным введением глюконата кальция.

Побочные реакции.

Наиболее серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось, являются анафилактическая реакция/шок, атипичные переломы бедра, остеонекроз челюстных костей и воспаление глаза (см. «Описание отдельных побочных реакций» и раздел «Особенности применения»). Лечение гиперкальциемии, вызванной новообразованиями, чаще всего ассоциировалось с повышением температуры тела. Реже сообщалось о снижении уровня кальция в сыворотке крови ниже нормы (гипокальциемия). В большинстве случаев специфического лечения не требовалось, и симптомы исчезали через несколько часов/дней. При применении с целью профилактики скелетных повреждений у пациентов с раком молочной железы и костными метастазами лечение чаще всего ассоциировалось с астенией, сопровождающейся повышением температуры тела и головной болью.

Ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в базовых клинических исследованиях III фазы (лечение гиперкальциемии, индуцированной новообразованиями: 311 пациентов получали лечение ибандроновой кислотой в дозе 2 мг или 4 мг; профилактика скелетных повреждений у пациентов с раком молочной железы и костными метастазами: 152 пациента, получавших лечение ибандроновой кислотой в дозе 6 мг), а также побочные реакции, наблюдавшиеся во время постмаркетингового применения.

Побочные реакции указаны ниже согласно терминологии Медицинского словаря для регуляторной деятельности MedDRA по классам систем органов и категориям частоты. По частоте побочные реакции делятся на следующие группы: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных). В каждой группе по частоте побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести.

Инфекции и инвазии: часто — инфекции; нечасто — цистит, вагинит, кандидоз полости рта.

Доброкачественные, злокачественные новообразования и новообразования неустановленной этиологии: нечасто — доброкачественные новообразования кожи.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — анемия, патологическое изменение крови. Со стороны иммунной системы: очень редко — гиперчувствительность†, бронхоспазм†, ангионевротический отек†, анафилактическая реакция/шок†**; частота неизвестна — обострение бронхиальной астмы.

Со стороны эндокринной системы: часто — нарушения со стороны паращитовидных желез. Нарушения обмена веществ, метаболизма: часто — гипокальциемия**; нечасто — гипофосфатемия.

Психические расстройства: нечасто — нарушения сна, тревожность, лабильность эмоциональной сферы. Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, дисгевзия (нарушение вкуса); нечасто — цереброваскулярные нарушения, повреждение нервного корешка, амнезия, мигрень, невралгия, внутричерепная гипертензия, гиперестезия, периоральная парестезия, паросмия.

Со стороны органов зрения: часто — катаракта; редко — воспаление глаза†**. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — глухота. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — блокада ножки пучка Гиса; нечасто — ишемия миокарда, сердечно-сосудистые нарушения, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто — фарингит; нечасто — отек легких, стридор.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея, рвота, диспепсия, боль в желудочно-кишечном тракте, нарушения со стороны зубов; нечасто — гастроэнтерит, гастрит, язвы полости рта, дисфагия, хейлит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — нарушения со стороны кожи, экхимоз; нечасто — сыпь, алопеция; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона†, мультиформная эритема†, буллезный дерматит†.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — остеоартрит, миалгия, артралгия, нарушения со стороны суставов, боль в костях; редко — атипичные субтрокантерные и диафизарные переломы бедренной кости†; очень редко — остеонекроз челюстных костей†**, остеонекроз наружного слухового прохода (побочная реакция, характерная для бисфосфонатов как класса)†; частота неизвестна — атипичные переломы длинных костей, кроме бедренной кости.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — задержка мочи, кисты почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — боль в области таза.

Общие нарушения и состояние места введения: часто — повышение температуры тела, гриппоподобные симптомы**, периферические отеки, астения, жажда; нечасто — гипотермия.

Лабораторные показатели: часто — повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня креатинина; нечасто — повышение уровня щелочной фосфатазы, снижение массы тела.

Повреждения (травмы, раны), отравления: нечасто — повреждения, боль в месте инъекции.** Подробная информация см. ниже.

† Выявлены во время постмаркетингового применения.

Описание отдельных побочных реакций.

Гипокальциемия.

Снижение экскреции кальция почками может сопровождаться снижением уровня фосфата в сыворотке крови, что не требует терапевтических мер. Уровень кальция в сыворотке крови может снизиться до гипокальциемии.

Гриппоподобное заболевание.

Гриппоподобный синдром включал такие симптомы, как лихорадка, озноб, боль в костях и/или мышцах. В большинстве случаев специфического лечения не требовалось, и симптомы исчезали через несколько часов/дней.

Остеонекроз челюстных костей.

Сообщалось о случаях остеонекроза челюстных костей, преимущественно у пациентов с злокачественными новообразованиями, получавших лечение препаратами, ингибирующими костную резорбцию, в частности ибандроновой кислотой (см. раздел «Особенности применения»). Случаи остеонекроза челюстных костей сообщались при постмаркетинговом применении ибандроновой кислоты.

Атипичные субтрокантерные и диафизарные переломы бедренной кости.

Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске атипичных субтрокантерных и диафизарных переломов бедренной кости при длительной терапии бисфосфонатами при постменопаузальном остеопорозе, особенно после трех-пяти лет применения, однако патофизиология до конца не определена. Абсолютный риск атипичных субтрокантерных и диафизарных переломов длинных костей (побочная реакция класса бисфосфонатов) остается очень низким.

Воспаление глаза.

При применении ибандроновой кислоты сообщалось о воспалительных нарушениях со стороны глаз, таких как увеит, эписклерит и склерит. В некоторых случаях эти воспалительные нарушения исчезали только после отмены бисфосфонатов.

Анафилактическая реакция/шок.

У пациентов, получавших лечение внутривенной ибандроновой кислотой, наблюдались случаи анафилактической реакции/шока, включая летальные исходы.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Во избежание несовместимости лекарственное средство следует разводить только в 0,9 % изотоническом растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы.

Лекарственное средство нельзя смешивать с растворами, содержащими кальций.

Упаковка.

По 6 мл в ампуле; по 1 ампуле в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ФАРМАТЕН СА

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления его деятельности.

Дервенакион 6, Паллини Аттика, 15351, Греция