Bonablast

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania lekowego leku BONABLAST (BONABLAST)

Skład:

substancja czynna: kwas ibandronowy;

1 ml roztworu stężonego zawiera sodu ibandronian monohydryczny odpowiadający 1 mg kwasu ibandronowego;

substancje pomocnicze: sodu chloridum; kwas octowy lodowaty, sodu acetas trihydricus; woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Stężenie do roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór, praktycznie bez zapachu, wolny od cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki wpływające na strukturę i mineralizację kości. Bisfosfoniany. Kwas ibandronowy. Kod ATC M05B A06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kwas ibandronowy to bisfosfonian działający specyficznie na tkankę kostną. Wykazuje działanie selektywne na tkankę kostną dzięki wysokiej powinności do mineralnych składników tkanki kostnej. Hamuje aktywność osteoklastów, choć dokładny mechanizm działania nie jest jeszcze znany.

In vivo kwas ibandronowy zapobiega destrukcji kości spowodowanej eksperymentalnie wywołanym zahamowaniem funkcji gruczołów płciowych, retinoidami, guzami oraz ekstraktami guzów. W badaniach kinetycznych z wykorzystaniem 45Ca udokumentowano również hamowanie endogennej resorpcji kości poprzez wydalenie radioaktywnego tetracykliny wcześniej podanej do tkanki kostnej.

Kwas ibandronowy nie wpływa na mineralizację kości po podaniu dawek znacznie przekraczających dawki farmakologicznie skuteczne.

Resorpcja tkanki kostnej spowodowana chorobą nowotworową charakteryzuje się nadmierną resorpcją tkanki kostnej, która nie jest zrównoważona odpowiednim powstawaniem nowej tkanki kostnej. Kwas ibandronowy selektywnie hamuje aktywność osteoklastów, zmniejszając resorpcję kostną i tym samym ograniczając powikłania kostne związane z chorobą nowotworową.

Badania kliniczne dotyczące leczenia hiperkalcemii wywołanej guzami.

Badania kliniczne w hiperkalcemii nowotworowej wykazały, że efekt hamujący kwasu ibandronowego na indukowany przez guz osteoliz, a szczególnie na indukowaną przez guz hiperkalcemię, charakteryzuje się obniżeniem stężenia wapnia w surowicy oraz wydalania wapnia z moczem.

W zakresie dawek zalecanych do leczenia, w badaniach klinicznych u pacjentów z korektą albuminową stężenia wapnia w surowicy ≥ 3,0 mmol/l po odpowiedniej rehydratacji wykazano następujące wskaźniki odpowiedzi z odpowiednimi przedziałami ufności.

Dla tych pacjentów i dawek średni czas osiągnięcia normokalcemii wynosił 4–7 dni. Średni czas nawrotu (powrót korygowanego albuminem wapnia w surowicy powyżej 3,0 mmol/l) wynosił 18–26 dni.

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania powikłaniom kostnym u pacjentek z rakiem piersi i przerzutami do kości.

Badania kliniczne u pacjentek z rakiem piersi i przerzutami do kości wykazały dawkowo-zależny hamujący wpływ na osteolizę kostną, wyrażony poprzez markery resorpcji kości, oraz dawkowo-zależny wpływ na uszkodzenia układu kostnego.

Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentek z rakiem piersi i przerzutami do kości za pomocą wewnątrzżylnego podania kwasu ibandronowego w dawce 6 mg oceniano w jednym randomizowanym, placebo-kontrolowanym badaniu fazy III trwającym 96 tygodni. Pacjentki z rakiem piersi i potwierdzonymi rentgenologicznie przerzutami do kości zostały podzielone losowo na grupę otrzymującą placebo (158 pacjentek) lub 6 mg kwasu ibandronowego (154 pacjentki). Wyniki tego badania przedstawiono poniżej.

Pierwotne punkty końcowe skuteczności.

Głównym punktem końcowym badania był współczynnik zapadalności na powikłania kostne (SMPR). Był to złożony punkt końcowy, obejmujący następujące powiązane ze szkieletem zdarzenia (SRE) jako podkategorie:

• radioterapia kości w celu leczenia złamania/zbliżającego się złamania;
• operacja kości w celu leczenia złamania;
• złamania kręgów;
• złamania pozakrężowe.

Analiza SMPR była skorygowana pod względem czasu i zakładała, że jedno lub więcej zdarzeń występujących w ciągu jednego 12-tygodniowego okresu może być potencjalnie powiązanych. Dlatego w celach analizy wiele zdarzeń uwzględniano tylko raz. Dane z tego badania wykazały istotną przewagę wewnątrzżylnego podania kwasu ibandronowego w dawce 6 mg nad placebem w redukcji SRE, mierzonej za pomocą czasowo skorygowanego SMPR (p = 0,004). Liczba SRE była również istotnie zmniejszona przy stosowaniu kwasu ibandronowego w dawce 6 mg, a ryzyko SRE zmniejszyło się o 40% w porównaniu z placebo (ryzyko względne 0,6, p = 0,003).

Punkty końcowe wtórnej skuteczności.

Stwierdzono istotne statystycznie poprawienie wskaźnika bólu kości dla wewnątrzżylnego podania kwasu ibandronowego w dawce 6 mg w porównaniu z placebo. Obniżenie bólu było trwale niższe niż poziom wyjściowy przez cały okres badania i towarzyszyło istotnie zmniejszonemu wykorzystaniu środków przeciwbólowych. Utrudnienia jakości życia były istotnie mniejsze u pacjentek otrzymujących kwas ibandronowy w porównaniu z placebo.

U pacjentek otrzymujących kwas ibandronowy zaobserwowano istotne zmniejszenie mocowych markerów resorpcji kości (pirydynolina i deoksyprydydynolina), co było istotne statystycznie w porównaniu z placebo.

W badaniu uczestniczyło 130 pacjentek z przerzutowym rakiem piersi, w którym porównywano bezpieczeństwo kwasu ibandronowego podawanego w ciągu 1 godziny lub 15 minut. Nie zaobserwowano różnic w funkcji nerek. Ogólne profil działania niepożądanych kwasu ibandronowego po 15-minutowej infuzji odpowiadał znanemu profilowi bezpieczeństwa przy dłuższym czasie infuzji, a nie wykryto żadnych nowych problemów bezpieczeństwa związanych z 15-minutową infuzją.

15-minutowy czas infuzji nie był badany u pacjentów z nowotworem i klirensem kreatyniny < 50 ml/min. Pacjenci pediatryczni.

Bezpieczeństwo i skuteczność kwasu ibandronowego u dzieci i młodzieży do 18. roku życia nie została ustalona. Brak danych.

Farmakokinetyka.

Po 2-godzinnej infuzji w dawkach 2 mg, 4 mg i 6 mg parametry farmakokinetyczne kwasu ibandronowego są proporcjonalne do dawki.

Rozkład.

Po wstępnym narażeniu systemowym kwas ibandronowy szybko wiąże się z tkanką kostną lub jest wydalany z moczem. U człowieka pozornie końcowy objętość rozkładu wynosi co najmniej 90 l, a około 40–50% ilości leku krążącego we krwi przenika do tkanki kostnej i gromadzi się w niej. W warunkach terapeutycznych około 85–87% leku wiąże się z białkami osocza, dlatego potencjał interakcji z innymi lekami poprzez wypieranie jest niski. Metabolizm.

Brak danych dotyczących metabolizmu kwasu ibandronowego u zwierząt i u człowieka.

Eliminacja.

Zakres pozornego okresu półtrwania jest szeroki i zależy od dawki oraz czułości metody analitycznej. Ogólnie pozorny końcowy okres półtrwania waha się w granicach 10–60 godzin. Jednak początkowy poziom leku w osoczu szybko spada i osiąga 10% wartości szczytowej odpowiednio w ciągu 3 godzin i 8 godzin po podaniu dożylnej i doustnej. Przy wewnątrzżylnym podawaniu kwasu ibandronowego w odstępach 4-tygodniowych przez 48 tygodni u pacjentów z przerzutami do kości nie obserwowano kumulacji systemowej.

Ogólny klirens kwasu ibandronowego jest niski i średnio wynosi 84–160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet w okresie menopauzy) stanowi 50–60% całkowitego klirensu i zależy od klirensu kreatyniny. Różnica między pozornym całkowitym a nerkowym klirensie odzwierciedla wchłanianie leku przez tkankę kostną.

Ścieżki sekrecji nie obejmują znanych kwasowych i zasadowych systemów transportowych zaangażowanych w wydalanie innych substancji czynnych. Ponadto kwas ibandronowy nie hamuje głównych izoenzymów P450 w wątrobie człowieka i nie indukuje układu cytochromu P450 u szczurów. Farmakokinetyka w przypadkach szczególnych.

Płeć.

Biodostępność oraz parametry farmakokinetyczne kwasu ibandronowego nie zależą od płci. Rasa.

Brak danych dotyczących klinicznie istotnych różnic między pacjentami rasy mongolskiej i europejskiej pod względem rozkładu kwasu ibandronowego. Dane dotyczące pacjentów rasy negroidalnej są niewystarczające.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Klirens nerkowy kwasu ibandronowego u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek jest powiązany z kliremsem kreatyniny. U osób z ciężką niewydolnością nerek (średni obliczony klirens kreatyniny = 21,2 ml/min) średnie pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) skorygowane względem dawki zwiększa się o 110% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. W badaniu farmakologii klinicznej WP18551 po wewnątrzżylnym podaniu pojedynczej dawki 6 mg (15-minutowa infuzja) średnie AUC zwiększa się odpowiednio o 14% i 86% u osób z niewielką (średni klirens kreatyniny – 68,1 ml/min) i umiarkowaną (średni klirens kreatyniny – 41,2 ml/min) niewydolnością nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (średni klirens kreatyniny – 120 ml/min). Średnie maksymalne stężenie (Cmax) nie wzrasta u pacjentów z niewielką niewydolnością nerek i wzrasta o 12% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. Dla pacjentów z niewielką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≥50 i <80 ml/min) korekta dawki nie jest wymagana. Dla pacjentek z rakiem piersi i przerzutami do kości z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 i < 50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), leczonych w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, zaleca się korektę dawki (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”). Brak danych dotyczących farmakokinetyki kwasu ibandronowego u pacjentów z niewydolnością wątroby. Wątroba odgrywa niewielką rolę w klirensie kwasu ibandronowego, który nie ulega metabolizmowi, a jest wydalany z moczem i poprzez wchłanianie przez tkankę kostną. Dlatego u pacjentów z niewydolnością wątroby korekta dawki leku nie jest wymagana. Ponieważ wiązanie kwasu ibandronowego z białkami osocza w stężeniach terapeutycznych jest niewielkie (około 87%), mało prawdopodobne jest, aby hipoproteinemie przy ciężkich chorobach wątroby prowadziły do klinicznie istotnego wzrostu stężenia wolnego leku.

Pacjenci w wieku podeszłym (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Parametry farmakokinetyczne analizowane wieloczynnikowo nie zależą od wieku. Ponieważ funkcja nerek zmniejsza się z wiekiem, jest to jedyny czynnik, który należy wziąć pod uwagę (patrz rozdział „Pacjenci z niewydolnością nerek”).

Dzieci (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Brak danych dotyczących stosowania leku Bonablast u dzieci (do 18. roku życia).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek wskazany jest u dorosłych pacjentów do:

• Profilaktyki uszkodzeń szkieletowych (przerzutów kostnych, zmian w tkance kostnej wymagających radioterapii lub leczenia chirurgicznego) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości.
• Leczenia hiperkalcemii spowodowanej nowotworami złośliwymi z przerzutami lub bez przerzutów.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na kwas ibandronowy lub którykolwiek inny składnik leku (patrz sekcja „Skład”).
• Hipokalcemia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje metaboliczne są mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie hamuje głównych izoenzymów CYP450 w wątrobie człowieka i nie indukuje układu cytochromu P450 w wątrobie szczurów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Kwas ibandronowy wydalany jest z moczem i nie ulega biotransformacji.

Lek należy stosować z ostrożnością razem z aminoglikozydami, ponieważ oba związki mogą obniżać stężenie wapnia w surowicy krwi przez dłuższy czas. Należy również zwrócić uwagę na możliwą hipomagnezemię podczas jednoczesnego stosowania tych leków.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Pacjenci z zaburzeniami metabolizmu kostnego i mineralnego.

Przed rozpoczęciem leczenia Bonablastem z powodu przerzutów do tkanki kostnej należy skorygować hipokalcemię oraz inne zaburzenia metabolizmu tkanki kostnej i mineralnego przemiany materii. Pacjenci powinni przyjmować odpowiednią ilość wapnia i witaminy D. Jeżeli pacjent nie otrzymuje wystarczającej ilości wapnia i/lub witaminy D z pożywienia, należy uzupełnić je w postaci suplementów diety.

Reakcja anafilaktyczna/szok.

Zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych/szoku, w tym przypadki śmiertelne, u pacjentów otrzymujących leczenie kwasem ibandronowym podawanym dożylnie. Podczas podawania leku dożylnie należy mieć natychmiastowy dostęp do odpowiednich środków medycznych i monitorowania. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości/reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać wstrzykiwanie i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Nekroza kości żuchwy.

Nekrozę kości żuchwy zgłaszano bardzo rzadko podczas stosowania kwasu ibandronowego u pacjentów onkologicznych w okresie postmarketingowym (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Rozpoczęcie leczenia lub nowego cyklu leczenia należy odłożyć u pacjentów z niegojącymi się otwartymi uszkodzeniami miękkich tkanek w jamie ustnej. Pacjentom z współistniejącymi czynnikami ryzyka przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie badania stomatologicznego, odpowiedniego zabiegu profilaktycznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Oceniając ryzyko wystąpienia nekrozy kości żuchwy u pacjenta, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:

• Aktywność leku hamującego resorpcję kości (ryzyko jest wyższe przy stosowaniu związków o wysokiej aktywności), sposób podania (ryzyko jest wyższe przy podawaniu parenteralnym) oraz dawkę kumulatywną terapii hamującej resorpcję kości.
• Złośliwe nowotwory, współistniejące choroby (w szczególności anemia, koagulopatia, infekcja), palenie tytoniu.
• Leczenie współistniejące: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia obszaru głowy i szyi.
• Niewłaściwa higiena jamy ustnej, choroby przyzębia, źle dopasowane protezy zębowe, choroby zębów w wywiadzie, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np. ekstrakcja zębów.

W okresie leczenia wszystkim pacjentom zaleca się przestrzeganie odpowiedniej higieny jamy ustnej, regularne wizyty u stomatologa oraz natychmiastowe zgłaszanie wszelkich objawów ze strony jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból, obrzęk lub niegojące się owrzodzenia lub wydzielina. W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać wyłącznie po dokładnym rozważeniu. Należy je unikać zarówno w czasie stosowania leku, jak i przez pewien czas po jego zakończeniu. Plan postępowania z pacjentami, u których rozwinęła się nekroza kości żuchwy, powinien być opracowany we współpracy lekarza ze stomatologiem lub chirurgiem szczękowo-twarzowym doświadczonym w leczeniu nekrozy kości żuchwy. Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania leczenia Bonablastem aż do poprawy stanu oraz, jeśli to możliwe, do zmniejszenia współistniejących czynników ryzyka.

Nekroza kości przewodu słuchowego zewnętrznego.

Podczas stosowania bisfosfonianów zgłaszano przypadki nekrozy kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie w związku z długotrwałym leczeniem. Do możliwych czynników ryzyka nekrozy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należą stosowanie sterydów, chemioterapia oraz/lub lokalne czynniki ryzyka, takie jak infekcja lub uraz. Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia nekrozy kości przewodu słuchowego zewnętrznego u pacjentów otrzymujących bisfosfoniany, u których występują objawy ze strony ucha, w tym przewlekłe infekcje ucha.

Atypowe złamania kości udowej.

Atypowe złamania podtrochanterowe i diafizowe kości udowej opisywano podczas leczenia bisfosfonianami, głównie u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie z powodu osteoporozy. Te złamania poprzeczne lub ukośne mogą występować w dowolnym miejscu wzdłuż kości udowej, od nieco poniżej małego trochanteru do nieco powyżej nadwystyku. Złamania te pojawiają się po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból w okolicy uda lub pachwinowy, często związany z charakterystycznymi cechami złamania stresowego, przez kilka tygodni do kilku miesięcy przed zaistnieniem pełnego złamania kości udowej. Złamania są często obustronne, dlatego u pacjentów otrzymujących leczenie bisfosfonianami i u których wystąpiło złamanie diafizowe kości udowej należy również przebadać drugie udo. Zgłaszano również przypadki złego gojenia się tych złamań. Należy rozważyć możliwość przerwania stosowania bisfosfonianów u pacjentów z podejrzeniem atypowych złamań kości udowej po zakończeniu oceny stanu pacjenta, biorąc pod uwagę indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Pacjentom otrzymującym leczenie bisfosfonianami należy zalecić zgłaszanie bólu w okolicy uda, stawu biodrowego lub bólu pachwinowego; wszyscy pacjenci z takimi objawami powinni zostać przebadani pod kątem niepełnego złamania kości udowej.

Atypowe złamania innych kości długich.

Zgłoszono przypadki atypowych złamań innych kości długich, takich jak kość łokciowa i piszczelowa, u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie bisfosfonianami. Podobnie jak w przypadku atypowych złamań kości udowej, te złamania mogą występować po niewielkim urazie lub bez niego, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed zaistnieniem pełnego złamania kości. W przypadku złamania kości łokciowej może to być związane z powtarzającym się obciążeniem wynikającym z długotrwałego użytkowania środków wspomagających chód (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Niewydolność nerek.

W badaniach klinicznych nie stwierdzono zaburzeń funkcji nerek podczas długotrwałego leczenia kwasem ibandronowym. Jednak podczas leczenia Bonablastem, zgodnie z oceną kliniczną każdego pacjenta, zaleca się kontrolę funkcji nerek oraz stężenia wapnia, fosforu i magnezu w surowicy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność wątroby.

Z uwagi na brak danych klinicznych, nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność serca.

Pacjentom z ryzykiem rozwoju niewydolności serca należy unikać nadmiernego nawadniania. Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Pacjenci z nadwrażliwością na inne bisfosfoniany.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z nadwrażliwością na inne bisfosfoniany. Unieszkodliwienie niewykorzystanego leku lub leku z przeterminowanym okresem ważności: należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie należy wyrzucać do ścieków ani do śmieci domowych. Do unieszkodliwienia należy wykorzystać tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli taki istnieje.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Bonablast nie powinien być stosowany w czasie ciąży. Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy przenika do mleka matki. Badania wykazały obecność niskiego stężenia kwasu ibandronowego w mleku ssących szczurów po podaniu dożylnym. Bonablast nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Płodność.

Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na człowieka. U zwierząt kwas ibandronowy, podawany doustnie lub dożylnie w wysokich dawkach dziennych, obniżał płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Ze względu na właściwości farmakodynamiczne, profil farmakokinetyczny oraz zaobserwowane działania niepożądane, oczekuje się, że kwas ibandronowy nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Bonablast powinien przepisać wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu nowotworów złośliwych.

Dawkowanie.

Profilaktyka uszkodzeń kostnych u pacjentów z rakiem piersi i przerzutami do kości.

Zalecana dawka wynosi 6 mg po uprzednim rozcieńczeniu w 100 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu 0,9 % lub w 100 ml 5 % roztworu glukozy. Lek podaje się dożylnie kroplowo przez co najmniej 15 minut, raz na 3–4 tygodnie. Krótszy czas infuzji (czyli 15 minut) należy stosować wyłącznie u pacjentów z prawidłową funkcją nerek lub z łagodną niewydolnością nerek. Brak danych dotyczących stosowania krótszego czasu infuzji u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 50 ml/min. Zalecenia dotyczące dawkowania i podawania dla tych grup pacjentów podano w sekcji „Grupy specjalne pacjentów. Pacjenci z niewydolnością nerek”.

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworami złośliwymi.

Leczenie Bonablastem należy rozpoczynać dopiero po odpowiednim nawodnieniu organizmu 0,9 % roztworem chlorku sodu (9 mg/ml). Dawkę leku dostosowuje się do stopnia nasilenia hiperkalcemii oraz typu guza. Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci z osteolitycznymi przerzutami do kości wymagają mniejszych dawek niż pacjenci z humoralnym typem hiperkalcemii. U większości pacjentów z ciężką hiperkalcemią (albuminokorygowane stężenie wapnia* w surowicy ≥ 3 mmol/l lub ≥12 mg/dl) wystarczająca jest jednorazowa dawka 4 mg. U pacjentów z umiarkowaną hiperkalcemią (albuminokorygowane stężenie wapnia w surowicy <3 mmol/l lub < 12 mg/dl) skuteczną dawką jest 2 mg. Najwyższą dawką stosowaną w badaniach klinicznych była dawka 6 mg, jednak jej zastosowanie nie prowadziło do wzmocnienia efektu.

*Stężenie albuminokorygowanego wapnia w surowicy oblicza się według wzoru:

albuminokorygowane wapno = wapno w surowicy (mmol/l) –
w surowicy (mmol/l) – [0,02 × albumina (g/l)] + 0,8

albo

albuminokorygowane wapno = wapno w surowicy (mg/dl) +
w surowicy (mg/dl) + 0,8 × [4 – albumina (g/dl)].

Aby przeliczyć wartość albuminokorygowanego wapna w surowicy wyrażoną w mmol/l na mg/dl, należy pomnożyć przez 4.

W większości przypadków podwyższone stężenie wapnia we krwi obniża się do wartości normalnych w ciągu 7 dni. Średni czas do nawrotu (ponowne zwiększenie stężenia albuminokorygowanego wapnia w surowicy powyżej 3 mmol/l) wynosił 18–19 dni przy dawkach 2 i 4 mg. Średni czas do nawrotu po podaniu 6 mg leku wynosił 26 dni.

Ograniczona liczba pacjentów (50 pacjentów) otrzymała drugą infuzję z powodu nawrotu hiperkalcemii. W przypadku nawrotu hiperkalcemii lub niewystarczającej skuteczności możliwe jest ponowne podanie leku.

Bonablast należy rozcieńczyć w 500 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu 0,9 % lub w 500 ml 5 % roztworu glukozy i podawać w postaci dożylnej infuzji trwającej 2 godziny.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Korekty dawki nie należy stosować (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≥50 i <80 ml/min) nie należy stosować korekty dawki.

W celu profilaktyki uszkodzeń kostnych u pacjentów z rakiem piersi i przerzutami do kości oraz z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≥30 i <50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) należy dodatkowo przestrzegać poniższych zaleceń (patrz sekcja „Farmakokinetyka”):

1 0,9 % roztwór chlorku sodu lub 5 % roztwór glukozy.

2 Podawanie 1 raz co 3–4 tygodnie.

Czas trwania wlewu leku przez 15 minut nie był badany u pacjentów z nowotworami złośliwymi i klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia).

Dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Specjalne wskazówki dotyczące stosowania

Stężony roztwór do wlewu dożylnego przeznaczony jest do jednorazowego użycia. Należy stosować wyłącznie przezroczyste roztwory, pozbawione cząstek. Bonablast należy podawać wyłącznie w postaci wlewu dożylnego. Leku nie wolno podawać wewnątrz tętniczo ani okołovenozno, ponieważ może to prowadzić do uszkodzenia tkanek.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zastosować natychmiast. Jeżeli nie jest stosowany od razu, czas i warunki przechowywania przygotowanego roztworu odpowiada odbiorcy, ponieważ przygotowany roztwór można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C i tylko wtedy, gdy rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach bezprątniczych.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Bonablast u dzieci (do 18 roku życia). Brak danych.

Przedawkowanie.

Objawy. Brak danych dotyczących ostrego przedawkowania lekiem. Ze względu na możliwy toksyczny wpływ na wątrobę i nerki przy stosowaniu w wysokich dawkach należy kontrolować funkcję tych narządów.

Leczenie. W przypadku wystąpienia hipokalcemii należy przeprowadzić leczenie w postaci dożylnej podania glukonianu wapnia.

Działania niepożądane.

Najpoważniejszymi zgłoszonymi działaniami niepożądanymi są reakcja anafilaktyczna/szok, nietypowe złamania kości udowej, martwica kości żuchwy oraz zapalenie oka (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” i sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworami najczęściej wiązało się z podwyższeniem temperatury ciała. Rzadziej zgłaszano obniżenie stężenia wapnia w surowicy krwi poniżej normy (hipokalcemia). W większości przypadków nie wymagało to specjalnego leczenia i objawy ustępowały po kilku godzinach/dniach. W przypadku stosowania w celu zapobiegania uszkodzeniom układu kostnego u pacjentów z rakiem piersi i przerzutami do kości, leczenie najczęściej wiązało się z osłabieniem, podwyższeniem temperatury ciała i bólem głowy.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane w podstawowych badaniach klinicznych fazy III (leczenie hiperkalcemii indukowanej nowotworem: 311 pacjentów otrzymywało leczenie kwasem ibandronowym w dawce 2 mg lub 4 mg; zapobieganie uszkodzeniom układu kostnego u pacjentów z rakiem piersi i przerzutami do kości: 152 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie kwasem ibandronowym w dawce 6 mg), a także działania niepożądane obserwowane podczas stosowania pozarejestrowego.

Działania niepożądane podano poniżej zgodnie z terminologią Medycznego Słownika do działalności regulacyjnej MedDRA według klas narządów i układów oraz kategorii częstości. Według częstości działania niepożądane dzieli się na następujące grupy: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), rzadko występujące (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko ( <1/10000), częstość nieznana (nie można obliczyć na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości działania niepożądane podano w kolejności malejącej ważności.

Infekcje i inwazje: często – infekcje; rzadko – zapalenie pęcherza, zapalenie pochwy, kandydoza jamy ustnej.

Dobroczynne, złośliwe nowotwory i nowotwory o nieustalonej etiologii: rzadko – dobroczynne nowotwory skóry.

Układ krwi i chłonny: rzadko – anemia, patologiczna zmiana krwi. Układ odpornościowy: bardzo rzadko – nadwrażliwość†, skurcz oskrzeli†, obrzęk naczynioruchowy†, reakcja anafilaktyczna/szok†**; częstość nieznana – nasilenie astmy.

Układ endokrynny: często – zaburzenia gruczołów przytarczycznych. Zaburzenia odżywiania i przemiany materii: często – hipokalcemia**; rzadko – hipofosfatemia.

Zaburzenia psychiczne: rzadko – zaburzenia snu, niepokój, niestabilność emocjonalna. Układ nerwowy: często – ból głowy, zawroty głowy, dysgezja (zaburzenia smaku); rzadko – zaburzenia mózgowe, uszkodzenie korzenia nerwowego, amnezja, migrena, neuralgia, nadciśnienie, hiperestezja, parestezja okolice ust, parosmia.

Oczy: często – zaćma; rzadko występujące – zapalenie oka†**. Ucho i aparat przedsionkowy: rzadko – głuchota. Układ sercowo-naczyniowy: często – blokada nogi pęczka Hisa; rzadko – niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia sercowo-naczyniowe, kołatanie serca.

Układ oddechowy, klatka piersiowa i śródpiersze: często – zapalenie gardła; rzadko – obrzęk płuc, strydor.

Układ pokarmowy: często – biegunka, wymioty, dyspepsja, ból przewodu pokarmowego, zaburzenia ze strony zębów; rzadko – gastroenteropatia, zapalenie żołądka, owrzodzenie jamy ustnej, dysfagia, zapalenie warg.

Układ wątrobowo-żółciowy: rzadko – kamica żółciowa.

Skóra i tkanka podskórna: często – zaburzenia skóry, siniaki; rzadko – wysypka, łysienie; bardzo rzadko – zespół Stevensa-Johnsona†, zakaźna rumieńnica†, dermatyt pęcherzowy†.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna: często – osteoartroza, mialgia, artrologia, zaburzenia stawów, ból kości; rzadko występujące – nietypowe podtrochanterowe i dystalne złamania kości udowej†; bardzo rzadko – martwica kości żuchwy†**, martwica zewnętrznej części kanału słuchowego (działanie niepożądane charakterystyczne dla bisfosfonianów jako klasy)†; częstość nieznana – nietypowe złamania kości długich, poza kością udową.

Układ moczowy: rzadko – zatrzymanie moczu, torbiele nerek.

Układ rozrodczy i piersi: rzadko – ból w okolicy miednicy.

Zaburzenia ogólne i miejsce podania: często – podwyższenie temperatury ciała, objawy grypopodobne**, obrzęk obwodowy, osłabienie, pragnienie; rzadko – hipotermia.

Badania laboratoryjne: często – zwiększenie stężenia gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia kreatyniny; rzadko – zwiększenie stężenia fosfatazy alkalicznej, spadek masy ciała.

Urazy (urazy, rany), zatrucia: rzadko – uszkodzenia, ból w miejscu wstrzyknięcia.** Szczegółowe informacje patrz poniżej.

† Wykryto podczas stosowania pozarejestrowego.

Opis wybranych działań niepożądanych.

Hipokalcemia.

Zmniejszenie wydalania wapnia z moczem może wiązać się ze spadkiem stężenia fosforanów w surowicy krwi, co nie wymaga leczenia. Stężenie wapnia w surowicy krwi może obniżyć się do poziomu hipokalcemii.

Zespół grypopodobny.

Zespół grypopodobny obejmował objawy takie jak gorączka, dreszcze, ból kości i/lub mięśni. W większości przypadków nie wymagało to specjalnego leczenia i objawy ustępowały po kilku godzinach/dniach.

Martwica kości żuchwy.

Zgłaszano przypadki martwicy kości żuchwy głównie u pacjentów z nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali leczenie lekami hamującymi resorpcję kostną, w szczególności kwasem ibandronowym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zgłaszano przypadki martwicy kości żuchwy podczas stosowania pozarejestrowego kwasu ibandronowego.

Nietypowe podtrochanterowe i dystalne złamania kości udowej.

Dane badań epidemiologicznych wskazują na zwiększony ryzyko nietypowych podtrochanterowych i dystalnych złamań kości udowej przy długotrwałym leczeniu bisfosfonianami w osteoporozie pomenopauzalnej, szczególnie po trzech-pięciu latach stosowania, ale patofizjologia nie jest w pełni poznana. Absolutne ryzyko nietypowych podtrochanterowych i dystalnych złamań kości długich (działanie niepożądane klasy bisfosfonianów) pozostaje bardzo niskie.

Zapalenie oka.

Podczas stosowania kwasu ibandronowego zgłaszano zapalne zaburzenia oka, takie jak zapalenie tuniczki naczyniowej, zapalenie nadtkankówki i zapalenie tuniczki białkowej. W niektórych przypadkach te zaburzenia zapalne ustępowały dopiero po odstawieniu bisfosfonianów.

Reakcja anafilaktyczna/szok.

U pacjentów otrzymujących leczenie kwasem ibandronowym w formie wlewu dożylnego obserwowano przypadki reakcji anafilaktycznej/szoku, w tym zakończone śmiercią.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym procederem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku. Osoby pracujące w zawodzie medycznym powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

W celu uniknięcia niezgodności lek należy rozpuszczać wyłącznie w 0,9 % izotonicznym roztworze chlorku sodu lub 5 % roztworze glukozy.

Nie należy mieszać leku z roztworami zawierającymi wapń.

Opakowanie.

6 ml w fiolce; 1 fiolka w kartonowym opakowaniu.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

FARMATEN SA

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Derwenakion 6, Pallini Attica, 15351, Grecja