Bonablast

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BONABLAST (BONABLAST)

Composizione:

Principio attivo: ibandronico acid;

1 ml di concentrato contiene sodio ibandronato monoidrato, equivalente a 1 mg di acido ibandronico;

Eccipienti: sodio cloruro; acido acetico glaciale, sodio acetato triidrato; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore, limpida, praticamente inodore, priva di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti che influenzano la struttura e la mineralizzazione ossea. Bisfosfonati. Acido ibandronico. Codice ATC M05BA06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'acido ibandronico è un bisfosfonato che agisce in modo specifico sul tessuto osseo. Esso esercita un'azione selettiva sul tessuto osseo grazie all'elevata affinità per i componenti minerali dell'osso. Inibisce l'attività degli osteoclasti, sebbene il meccanismo esatto non sia ancora noto.

In vivo, l'acido ibandronico prevenie la distruzione ossea indotta sperimentalmente da blocco della funzione delle ghiandole sessuali, da retinoidi, da tumori e da estratti tumorali. Negli studi cinetici con 45Ca è stato inoltre documentato un inibizione della riassorbimento osseo endogeno, mediante il rilascio di tetraciclina radioattiva precedentemente somministrata al tessuto osseo.

L'acido ibandronico non influenza la mineralizzazione ossea quando somministrato a dosi significativamente superiori a quelle farmacologicamente efficaci.

La riassorbimento del tessuto osseo causato da malattia maligna si caratterizza per un'eccessiva riassorbimento del tessuto osseo non bilanciata da una corrispondente formazione di nuovo osso. L'acido ibandronico inibisce in modo selettivo l'attività degli osteoclasti, riducendo il riassorbimento osseo e, di conseguenza, diminuendo le complicanze ossee legate alla malattia maligna.

Studi clinici nel trattamento dell'ipercalcemia indotta da tumore.

Gli studi clinici nell'ipercalcemia indotta da neoplasie hanno dimostrato che l'effetto inibitorio dell'acido ibandronico sull'osteolisi indotta da tumore, e in particolare sull'ipercalcemia indotta da tumore, si manifesta con una riduzione dei livelli di calcio nel siero e dell'escrezione urinaria di calcio.

Nell'intervallo di dosi raccomandato per il trattamento, negli studi clinici condotti su pazienti con calcio sierico corretto per l'albumina ≥ 3,0 mmol/l dopo adeguata reidratazione, sono stati osservati i seguenti parametri di risposta con i corrispondenti intervalli di confidenza.

Acido ibandrónico, dose	% di pazienti con risposta	Intervallo di confidenza al 90 %
2 mg	54	44‑63
4 mg	76	62‑86
6 mg	78	64‑88

Per questi pazienti e dosaggi, il tempo medio per raggiungere la normocalcemia era di 4-7 giorni. Il tempo medio di recidiva (ritorno del calcio corretto con albumina nel siero superiore a 3,0 mmol/l) era di 18-26 giorni.

Studi clinici sulla prevenzione dei danni scheletrici in pazienti con cancro al seno e metastasi ossee.

Gli studi clinici in pazienti con cancro al seno e metastasi ossee hanno dimostrato un effetto inibitorio dose-dipendente sull'osteolisi ossea, espresso dai marcatori di risorsione ossea, e un effetto dose-dipendente sui danni scheletrici.

La prevenzione dei danni scheletrici in pazienti con cancro al seno e metastasi ossee mediante somministrazione endovenosa di 6 mg di acido ibandronico è stata valutata in uno studio randomizzato, controllato con placebo, di Fase III della durata di 96 settimane. Pazienti con cancro al seno e metastasi ossee confermate radiologicamente sono stati randomizzati a ricevere placebo (158 pazienti) o 6 mg di acido ibandronico (154 pazienti). I risultati di questo studio sono riportati di seguito.

Endpoint primari di efficacia.

L'endpoint primario dello studio era il tasso medio di morbosità scheletrica (SMPR). Si trattava di un endpoint composito che includeva i seguenti eventi correlati all'apparato scheletrico (SRE) come sottocomponenti:

• radioterapia ossea per il trattamento di fratture/fratture future;
• intervento chirurgico osseo per il trattamento di fratture;
• fratture vertebrali;
• fratture non vertebrali.

L'analisi dell'SMPR è stata aggiustata per il tempo e ha considerato che uno o più eventi verificatisi entro un periodo di 12 settimane potessero essere potenzialmente correlati. Pertanto, ai fini dell'analisi, più eventi sono stati conteggiati una sola volta. I dati di questo studio hanno dimostrato un vantaggio significativo della somministrazione endovenosa di acido ibandronico 6 mg rispetto al placebo nella riduzione degli SRE, misurata tramite SMPR aggiustato per il tempo (p = 0,004). Il numero di SRE è stato inoltre significativamente ridotto con l'acido ibandronico 6 mg, e il rischio di SRE è diminuito del 40% rispetto al placebo (rischio relativo 0,6, p = 0,003).

Endpoint secondari di efficacia.

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del dolore osseo con la somministrazione endovenosa di acido ibandronico 6 mg rispetto al placebo. La riduzione del dolore è stata costantemente inferiore al valore basale per tutta la durata dello studio ed è stata accompagnata da un uso significativamente ridotto di analgesici. Il deterioramento della qualità della vita è stato significativamente minore nei pazienti trattati con acido ibandronico rispetto al placebo.

Nei pazienti trattati con acido ibandronico si è osservata una marcata riduzione dei marcatori urinari di risorsione ossea (piridinolina e desossipiridinolina), statisticamente significativa rispetto al placebo.

In uno studio su 130 pazienti con cancro al seno metastatico è stata confrontata la sicurezza dell'acido ibandronico somministrato per 1 ora o per 15 minuti. Non sono state osservate differenze nei parametri di funzionalità renale. Il profilo generale degli effetti indesiderati dell'acido ibandronico dopo infusione di 15 minuti corrispondeva al noto profilo di sicurezza con infusione più prolungata, e non sono emersi nuovi problemi di sicurezza legati all'uso con infusione di 15 minuti.

Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti con cancro e clearance della creatinina < 50 ml/min. Pazienti pediatrici.

La sicurezza e l'efficacia dell'acido ibandronico nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. I dati sono mancanti.

Farmacocinetica.

Dopo infusione di 2 ore alle dosi di 2 mg, 4 mg e 6 mg, i parametri farmacocinetici dell'acido ibandronico sono proporzionali alla dose.

Distribuzione.

Dopo l'esposizione sistemica iniziale, l'acido ibandronico si lega rapidamente all'osso o viene escreto nelle urine. Nell'uomo, il volume apparente di distribuzione è di almeno 90 l, e circa il 40-50% della quantità di farmaco circolante penetra nell'osso e vi si accumula. Alle concentrazioni terapeutiche, circa l'85-87% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche; pertanto, il potenziale di interazione con altri farmaci attraverso spiazzamento è basso.

Metabolismo.

Non sono disponibili dati sul metabolismo dell'acido ibandronico in animali e nell'uomo.

Eliminazione.

L'intervallo della semivita apparente è ampio e dipende dalla dose e dalla sensibilità del metodo analitico. La semivita terminale apparente varia generalmente tra 10 e 60 ore. Tuttavia, il livello plasmatico iniziale del farmaco diminuisce rapidamente, raggiungendo il 10% del valore massimo entro 3 ore e 8 ore dopo somministrazione endovenosa e orale, rispettivamente. Con somministrazione endovenosa di acido ibandronico ogni 4 settimane per 48 settimane in pazienti con metastasi ossee, non si è osservata cumulazione sistemica.

La clearance totale dell'acido ibandronico è bassa e mediamente compresa tra 84 e 160 ml/min. La clearance renale (circa 60 ml/min in donne sane in postmenopausa) rappresenta il 50-60% della clearance totale ed è dipendente dalla clearance della creatinina. La differenza tra clearance totale apparente e clearance renale riflette l'assorbimento del farmaco da parte del tessuto osseo.

I percorsi di escrezione non coinvolgono note sistemi di trasporto acido o basico implicati nell'eliminazione di altre sostanze attive. Inoltre, l'acido ibandronico non inibisce gli isoformi epatici principali del citocromo P450 nell'uomo e non induce il sistema del citocromo P450 nei ratti.

Farmacocinetica in situazioni particolari.

Sesso.

La biodisponibilità e i parametri farmacocinetici dell'acido ibandronico non dipendono dal sesso.

Razza.

Non sono disponibili dati su differenze clinicamente rilevanti tra pazienti di razza mongoloide ed europea riguardo alla distribuzione dell'acido ibandronico. I dati su pazienti di razza negroida sono insufficienti.

Pazienti con insufficienza renale.

La clearance renale dell'acido ibandronico in pazienti con vari gradi di insufficienza renale è correlata alla clearance della creatinina. In soggetti con grave insufficienza renale (clearance media della creatinina calcolata = 21,2 ml/min), l'area sotto la curva concentrazione-tempo da 0 a 24 ore (AUC), corretta per dose, aumenta dell'110% rispetto ai volontari sani. Nello studio di farmacologia clinica WP18551, dopo somministrazione endovenosa singola di 6 mg (infusione di 15 minuti), l'AUC media aumenta rispettivamente del 14% e dell'86% in soggetti con insufficienza renale lieve (clearance media della creatinina = 68,1 ml/min) e moderata (clearance media della creatinina = 41,2 ml/min), rispetto ai volontari sani (clearance media della creatinina = 120 ml/min). La concentrazione massima media (Cmax) non aumenta nei pazienti con insufficienza renale lieve e aumenta del 12% nei pazienti con insufficienza renale moderata. Per i pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina ≥50 e <80 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose. Per i pazienti con cancro al seno e coinvolgimento metastatico del tessuto osseo con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina ≥30 e <50 ml/min) o grave (clearance della creatinina <30 ml/min), che ricevono trattamento per la prevenzione dei danni scheletrici, si raccomanda una correzione della dose (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Pazienti con insufficienza epatica (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dell'acido ibandronico in pazienti con insufficienza epatica. Il fegato svolge un ruolo trascurabile nella clearance dell'acido ibandronico, che non viene metabolizzato ma eliminato dai reni e attraverso l'assorbimento da parte del tessuto osseo. Pertanto, nei pazienti con insufficienza epatica non è necessaria alcuna correzione della dose. Poiché il legame dell'acido ibandronico alle proteine plasmatiche alle concentrazioni terapeuthe è modesto (circa l'87%), è improbabile che l'ipoproteinemia in caso di gravi malattie epatiche porti a un aumento clinicamente significativo della concentrazione di farmaco libero.

Pazienti anziani (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

I parametri farmacocinetici studiati mediante analisi multivariata non dipendono dall'età. Poiché la funzionalità renale diminuisce con l'età, questo è l'unico fattore da considerare (vedere il paragrafo «Pazienti con insufficienza renale»).

Bambini (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale Bonablast nei bambini (di età inferiore ai 18 anni).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato negli adulti per:

• Prevenire lesioni scheletriche (fratture patologiche, coinvolgimento osseo che richiede radioterapia o trattamento chirurgico) nei pazienti con cancro alla mammella con metastasi ossee.
• Trattare l'ipercalemiemia associata a neoplasie maligne con o senza metastasi.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'acido ibandronico o a qualsiasi altro componente del medicinale (vedere sezione «Composizione»).
• Ipocalemiemia.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni metaboliche non sono considerate probabili, poiché l'acido ibandronico non inibisce gli isofermenti epatici principali del sistema CYP450 nell'uomo e non induce il sistema del citocromo P450 epatico nei ratti (vedere sezione «Farmacocinetica»). L'acido ibandronico viene escreto per via renale e non subisce processi di biotrasformazione.

Il medicinale deve essere usato con cautela in associazione con aminoglicosidi, poiché entrambe le sostanze possono ridurre i livelli di calcio nel siero sanguigno per un periodo prolungato. Inoltre, quando si somministrano contemporaneamente questi medicinali, si deve prestare attenzione anche all'ipomagnesiemia.

Caratteristiche particolari di impiego.

Pazienti con alterazioni del metabolismo osseo e minerale.

Prima di iniziare il trattamento con Bonablast per metastasi ossee, è necessario correggere l'ipocalcemia e altre alterazioni del metabolismo osseo e del bilancio minerale. I pazienti devono assumere quantità adeguate di calcio e vitamina D. Se l'apporto dietetico di calcio e/o vitamina D è insufficiente, è necessario assumere integratori alimentari.

Reazione anafilattica/shock.

Sono stati riportati casi di reazione anafilattica/shock, inclusi casi fatali, in pazienti sottoposti a trattamento con acido ibandronico per via endovenosa. Durante la somministrazione endovenosa del medicinale devono essere immediatamente disponibili misure di supporto medico e monitoraggio adeguati. In caso di reazione anafilattica o di altra grave reazione di ipersensibilità/allergica, l'iniezione deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviato un trattamento appropriato.

Necrosi osteonecrotica della mandibola.

La necrosi osteonecrotica della mandibola è stata riportata molto raramente durante l'uso post-marketing di acido ibandronico in indicazioni oncologiche (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

L'inizio del trattamento o di un nuovo ciclo terapeutico deve essere rinviato in pazienti con lesioni aperte non guarite dei tessuti molli della cavità orale. Ai pazienti con fattori di rischio concomitanti si raccomanda un esame odontoiatrico preventivo con interventi profilattici adeguati e una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio. Nella valutazione del rischio di necrosi osteonecrotica della mandibola, devono essere considerati i seguenti fattori di rischio:

• Potenza del farmaco inibitore del riassorbimento osseo (il rischio è maggiore con composti ad alta attività), via di somministrazione (il rischio è maggiore con somministrazione parenterale) e dose cumulativa della terapia antirisortiva.
• Neoplasie maligne, patologie concomitanti (in particolare anemia, coagulopatie, infezioni), fumo di tabacco.
• Trattamenti concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell'angiogenesi, radioterapia della regione testa-collo.
• Scarsa igiene orale, malattie parodontali, protesi dentarie mal adattate, patologie dentali anamnestiche, interventi odontoiatrici invasivi, come l'estrazione dentale.

Durante il trattamento, tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere un'adeguata igiene orale, a sottoporsi a controlli odontoiatrici regolari e a segnalare immediatamente qualsiasi sintomo a carico della bocca, come mobilità dentale, dolore, gonfiore, ulcere non guarite o secrezioni. Gli interventi odontoiatrici invasivi durante il trattamento devono essere effettuati solo dopo un'attenta valutazione. Tali procedure devono essere evitate durante e per un certo periodo dopo la sospensione del medicinale. Il piano di gestione dei pazienti in cui si sviluppa necrosi osteonecrotica della mandibola deve essere elaborato in stretta collaborazione tra medico, odontoiatra o chirurgo maxillo-facciale esperto nella gestione di questa condizione. Si deve considerare la sospensione temporanea del trattamento con Bonablast fino al miglioramento delle condizioni e, se possibile, alla riduzione dei fattori di rischio concomitanti.

Necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno.

Sono stati riportati casi di necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno con l'uso di bifosfonati, principalmente in seguito a terapie prolungate. Tra i possibili fattori di rischio per la necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno vi sono l'uso di steroidi e chemioterapia e/o fattori locali di rischio come infezioni o traumi. La possibilità di necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno deve essere considerata nei pazienti in trattamento con bifosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, inclusa infezione cronica dell'orecchio.

Fratture atipiche del femore.

Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore sono state osservate durante il trattamento con bifosfonati, soprattutto in pazienti sottoposti a terapia prolungata per osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique possono verificarsi in qualsiasi punto lungo il femore, da appena sotto il piccolo trocantere a poco sopra il condilo. Tali fratture si verificano dopo un trauma minimo o in assenza di trauma, e alcuni pazienti riferiscono dolore alla coscia o all'inguine, spesso associato a segni tipici di frattura da stress, per settimane o mesi prima che la frattura si manifesti come frattura completa del femore. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto, in pazienti in trattamento con bifosfonati che sviluppano una frattura diafisaria del femore, si deve esaminare anche l'altro femore. È stato inoltre riportato un cattivo consolidamento di queste fratture. Si deve considerare la sospensione del trattamento con bifosfonati in pazienti con sospetta frattura atipica del femore, prima del completamento della valutazione clinica, tenendo conto della valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio.

Durante il trattamento con bifosfonati, i pazienti devono essere incoraggiati a segnalare dolore alla coscia, all'anca o all'inguine; tutti i pazienti con tali sintomi devono essere sottoposti a indagini per escludere una frattura incompleta del femore.

Fratture atipiche di altre ossa lunghe.

Fratture atipiche di altre ossa lunghe, come l'ulna e la tibia, sono state osservate in pazienti in trattamento prolungato con bifosfonati. Come per le fratture atipiche del femore, queste fratture possono verificarsi dopo un trauma minimo o in assenza di trauma, e alcuni pazienti riferiscono dolore prodromico prima che la frattura si manifesti come frattura completa. Nel caso di fratture dell'ulna, ciò può essere associato a carichi ripetuti dovuti all'uso prolungato di ausili per la deambulazione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Insufficienza renale.

Negli studi clinici non sono state osservate alterazioni della funzione renale con terapia prolungata con acido ibandronico. Tuttavia, durante il trattamento con Bonablast, in base alla valutazione clinica individuale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale e dei livelli sierici di calcio, fosforo e magnesio (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza epatica.

A causa della mancanza di dati clinici, non possono essere fornite raccomandazioni posologiche per pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza cardiaca.

Nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca si deve evitare un'eccessiva idratazione.

Informazioni importanti sulle sostanze eccipienti.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Pazienti con ipersensibilità ad altri bifosfonati.

Si deve prestare cautela nei pazienti con ipersensibilità ad altri bifosfonati.

Smaltimento del medicinale non utilizzato o scaduto: l'immissione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque reflue né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento si deve utilizzare il cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non esistono dati adeguati sull'uso di acido ibandronico in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. Bonablast non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento.

Non è noto se l'acido ibandronico passi nel latte materno. Studi hanno dimostrato livelli bassi di acido ibandronico nel latte di ratti in allattamento dopo somministrazione endovenosa. Bonablast non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità.

Non esistono dati sull'effetto dell'acido ibandronico nell'uomo. Negli animali, con somministrazione orale e endovenosa a dosi giornaliere elevate, l'acido ibandronico ha ridotto la fertilità.

Capacità di influenzare l'abilità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Data la farmacodinamica, il profilo farmacocinetico e gli effetti indesiderati osservati, si prevede che l'acido ibandronico non abbia alcun effetto o abbia un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia.

Il trattamento con Bonablast deve essere prescritto esclusivamente da un medico esperto nella terapia dei tumori maligni.

Dosaggio.

Prevenzione delle lesioni scheletriche in pazienti con cancro al seno e metastasi ossee.

La dose raccomandata è di 6 mg dopo ricostituzione in 100 ml di soluzione isotonica di sodio cloruro 0,9% o in 100 ml di soluzione di glucosio 5%. Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa in infusione lenta della durata minima di 15 minuti, una volta ogni 3-4 settimane. Una durata di infusione più breve (cioè di 15 minuti) deve essere utilizzata solo in pazienti con funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve. Non sono disponibili dati sull'uso di una durata di infusione più breve in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min. Le raccomandazioni relative al dosaggio e alla somministrazione per queste categorie di pazienti sono riportate nella sezione «Popolazioni particolari di pazienti. Pazienti con insufficienza renale».

Trattamento dell'ipercalemia nei tumori maligni.

La terapia con Bonablast deve essere iniziata solo dopo un'adeguata idratazione con soluzione di sodio cloruro 0,9% (9 mg/ml). Il dosaggio del medicinale dipende dal grado di gravità dell'ipercalemia e dal tipo di tumore. In generale, i pazienti con metastasi ossee osteolitiche richiedono dosi inferiori rispetto ai pazienti con ipercalcemia di tipo umorale. Per la maggior parte dei pazienti con ipercalcemia grave (calcio sierico corretto per albumina* ≥ 3 mmol/l o ≥ 12 mg/dl), una dose singola di 4 mg è sufficiente. Nei pazienti con ipercalcemia moderata (calcio sierico corretto per albumina < 3 mmol/l o < 12 mg/dl), la dose efficace è di 2 mg. La dose più alta utilizzata negli studi clinici è stata di 6 mg, tuttavia l'uso di questa dose non ha determinato un incremento dell'efficacia.

*La concentrazione di calcio sierico corretto per albumina viene calcolata con la seguente formula:

calcio corretto per albumina = calcio sierico (mmol/l) –
nel siero (mmol/l) – [0,02 × albumina (g/l)] + 0,8

oppure

calcio corretto per albumina = calcio sierico (mg/dl) +
nel siero (mg/dl) + 0,8 × [4 – albumina (g/dl)].

Per convertire il valore del calcio sierico corretto per albumina espresso in mmol/l in mg/dl, è necessario moltiplicare per 4.

Nella maggior parte dei casi, i livelli elevati di calcio nel siero si riducono a valori normali entro 7 giorni. Il tempo medio al ricaduta (aumento ripetuto della concentrazione di calcio sierico corretto per albumina a valori superiori a 3 mmol/l) è stato di 18-19 giorni con dosi di 2 e 4 mg. Il tempo medio al ricaduta dopo somministrazione di 6 mg di medicinale è stato di 26 giorni.

Un numero limitato di pazienti (50 pazienti) ha ricevuto una seconda infusione a causa di ipercalcemia. In caso di recidiva dell'ipercalemia o di risposta inadeguata, è possibile una somministrazione ripetuta del medicinale.

Bonablast deve essere diluito in 500 ml di soluzione isotonica di sodio cloruro 0,9% o in 500 ml di soluzione di glucosio 5% e somministrato come infusione endovenosa della durata di 2 ore.

Popolazioni particolari di pazienti.

Pazienti con insufficienza epatica.

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina ≥50 e <80 ml/min) non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Per la prevenzione delle lesioni scheletriche in pazienti con cancro al seno e metastasi ossee con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina ≥30 e <50 ml/min) o grave (clearance della creatinina <30 ml/min), devono essere seguite anche le raccomandazioni riportate di seguito (vedere sezione «Farmacocinetica»):

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose	Volume1 e durata2 dell'infusione
≥ 50 a < 80	6 mg (6 ml di concentrato per soluzione per infusione)	100 ml per 15 minuti
≥ 30 a < 50	4 mg (4 ml di concentrato per soluzione per infusione)	500 ml per 1 ora
< 30	2 mg (2 ml di concentrato per soluzione per infusione)	500 ml per 1 ora

1 Soluzione di sodio cloruro 0,9 % o soluzione di glucosio 5 %.

2 Somministrazione una volta ogni 3-4 settimane.

La durata dell'infusione del medicinale di 15 minuti non è stata studiata nei pazienti con neoplasie maligne e clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).

Non è richiesta alcuna correzione della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Indicazioni particolari per l'uso

Il concentrato per soluzione per infusione è destinato all'uso monouso. Devono essere utilizzate esclusivamente soluzioni limpide, prive di particelle. Bonablast deve essere somministrato esclusivamente come infusione endovenosa. Il medicinale non deve essere somministrato per via intraarteriosa o per via perivenosa, poiché ciò potrebbe causare danni ai tessuti.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato subito, il responsabile dello stoccaggio dovrà garantire le condizioni e la durata di conservazione della soluzione pronta all'uso, che può essere conservata per non più di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, e solo se la diluizione è stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Bonablast non sono state stabilite nei bambini (di età inferiore a 18 anni). Non ci sono dati disponibili.

Sovradosaggio.

Manifestazioni. Non sono disponibili dati riguardo a un sovradosaggio acuto con questo medicinale. A causa dell'eventuale effetto tossico sul fegato e sui reni in caso di somministrazione a dosi elevate, è necessario monitorare la funzionalità di questi organi.

Trattamento. In caso di sviluppo di ipocalcemia, è necessario effettuare un trattamento con somministrazione endovenosa di gluconato di calcio.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più gravi riportati sono reazione anafilattica/shock anafilattico, fratture atipiche del femore, osteonecrosi della mandibola e infiammazione oculare (vedere "Descrizione di specifici effetti indesiderati" e sezione "Avvertenze speciali"). Il trattamento dell'ipercalemia indotta da neoplasia è stato più frequentemente associato ad aumento della temperatura corporea. Meno frequentemente è stata riportata una riduzione del livello di calcio nel siero al di sotto del valore normale (ipocalcemia). Nella maggior parte dei casi non è stato necessario un trattamento specifico e i sintomi si sono risolti nel giro di alcune ore/giorni. Nell'uso per la prevenzione delle complicanze scheletriche in pazienti con cancro alla mammella e metastasi ossee, il trattamento è stato più frequentemente associato ad astenia, accompagnata da aumento della temperatura corporea e cefalea.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici di fase III (trattamento dell'ipercalemia indotta da neoplasia: 311 pazienti trattati con acido ibandronico alla dose di 2 mg o 4 mg; prevenzione delle complicanze scheletriche in pazienti con cancro alla mammella e metastasi ossee: 152 pazienti trattati con acido ibandronico alla dose di 6 mg), nonché gli effetti indesiderati osservati durante l'uso post-marketing.

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la terminologia del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), per classi di sistemi e organi e categorie di frequenza. La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 fino a <1/10), non comune (≥1/1.000 fino a <1/100), raro (≥1/10.000 fino a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni: comune – infezioni; non comune – cistite, vaginite, candidosi orale.

Neoplasie benigne, maligne e di etiologia indeterminata: non comune – neoplasie benigne della cute.

Sistema emolinfopoietico: non comune – anemia, alterazione patologica del sangue. Sistema immunitario: molto raro – ipersensibilità†, broncospasmo†, angioedema†, reazione anafilattica/shock†**; frequenza non nota – peggioramento dell'asma.

Sistema endocrino: comune – disturbi delle paratiroidi. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – ipocalcemia**; non comune – ipofosfatemia.

Disturbi psichiatrici: non comune – disturbi del sonno, ansia, labilità emotiva. Sistema nervoso: comune – cefalea, capogiri, disgeusia (alterazione del gusto); non comune – disturbi cerebrovascolari, lesione della radice nervosa, amnesia, emicrania, neuralgia, ipertensione, iperestesia, parestesia periorale, parosmia.

Organi di senso: comune – cataratta; raro – infiammazione oculare†**. Orecchio e labirinto: non comune – sordità. Sistema cardiaco: comune – blocco di branca del fascio di His; non comune – ischemia miocardica, disturbi cardiovascolari, palpitazioni.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – faringite; non comune – edema polmonare, stridore.

Apparato gastrointestinale: comune – diarrea, vomito, dispepsia, dolore gastrointestinale, disturbi dentali; non comune – gastroenterite, gastrite, ulcere orali, disfagia, cheilite.

Sistema epatobiliare: non comune – litiasi biliare.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: comune – disturbi cutanei, ecchimosi; non comune – eruzioni cutanee, alopecia; molto raro – sindrome di Stevens-Johnson†, eritema multiforme†, dermatite bollosa†.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo: comune – osteoartrite, mialgia, artralgia, disturbi articolari, dolore osseo; raro – fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore†; molto raro – osteonecrosi della mandibola†**, osteonecrosi del condotto uditivo esterno (effetto indesiderato tipico della classe dei bifosfonati)†; frequenza non nota – fratture atipiche di ossa lunghe diverse dal femore.

Apparato urinario: non comune – ritenzione urinaria, cisti renali.

Sistema riproduttivo e seni: non comune – dolore pelvico.

Condizioni generali e sede di somministrazione: comune – aumento della temperatura corporea, sintomi simil-influenzali**, edema periferico, astenia, sete; non comune – ipotermia.

Esami di laboratorio: comune – aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi, aumento dei livelli di creatinina; non comune – aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, perdita di peso.

Lesioni (traumi, ferite), avvelenamenti: non comune – lesioni, dolore nel sito di iniezione.** Per informazioni dettagliate, vedere di seguito.

† Identificati durante l'uso post-marketing.

Descrizione di specifici effetti indesiderati.

Ipocalcemia.

La riduzione dell'escrezione urinaria di calcio può essere accompagnata da una riduzione del livello di fosfato nel siero, che non richiede interventi terapeutici. Il livello di calcio nel siero può diminuire fino a raggiungere l'ipocalcemia.

Sintomi simil-influenzali.

Il quadro simil-influenzale includeva sintomi come febbre, brividi, dolore osseo e/o muscolare. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario un trattamento specifico e i sintomi si sono risolti nel giro di alcune ore/giorni.

Osteonecrosi della mandibola.

Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola, soprattutto in pazienti con neoplasie maligne in trattamento con farmaci che inibiscono il riassorbimento osseo, in particolare acido ibandronico (vedere sezione "Avvertenze speciali"). Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola durante l'uso post-marketing dell'acido ibandronico.

Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore.

Dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore con terapie prolungate con bifosfonati per l'osteoporosi post-menopausale, in particolare dopo tre-cinque anni di trattamento, ma la patofisiologia non è completamente definita. Il rischio assoluto di fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie di ossa lunghe (effetto indesiderato della classe dei bifosfonati) rimane molto basso.

Infiammazione oculare.

Con l'uso di acido ibandronico sono stati riportati disturbi infiammatori oculari, come uveite, episclerite e sclerite. In alcuni casi, questi disturbi infiammatori si sono risolti solo dopo l'interruzione dei bifosfonati.

Reazione anafilattica/shock.

In pazienti trattati con acido ibandronico per via endovenosa sono stati osservati casi di reazione anafilattica/shock, inclusi alcuni con esito fatale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un continuo monitoraggio del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in luogo non accessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Per evitare incompatibilità, il medicinale deve essere diluito esclusivamente in soluzione isotonica di sodio cloruro 0,9% o in soluzione di glucosio 5%.

Il medicinale non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio.

Confezionamento.

6 ml in flacone; 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

FARMATEN SA

Indirizzo del produttore e sede legale.

Derwenakion 6, Pallini Attica, 15351, Grecia