Блеонко

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БЛЕОНКО (BLEONCO)

Состав:

действующее вещество: блеомицин;

1 флакон содержит сульфат блеомицина, эквивалентный 15 ЕД блеомицина.

вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый или кремовый порошок.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Цитотоксические антибиотики и сходные препараты. Другие цитотоксические антибиотики.

Код АТХ L01D C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Блеомицин относится к группе цитотоксических антибиотиков. Он представляет собой щелочную водорастворимую смесь структурно родственных гликопептидных антибиотиков с цитостатической активностью.

Действие блеомицина объясняется интеркаляцией в одинарные и двойные цепи ДНК, что приводит к образованию в них одно- и двухцепочечных разрывов. В результате этого блокируется синтез ДНК и деление клеток. Блеомицин также воздействует на РНК и синтез белков, однако в меньшей степени. Наиболее важным фактором, определяющим избирательность действия блеомицина на различные ткани, является внутриклеточная инактивация. Клетки плоского эпителия имеют низкое содержание блеомицин-гидролазы и наиболее чувствительны к блеомицину. В чувствительных тканях (как нормальных, так и неопластических) часто отмечаются хромосомные аберрации (фрагментация, разрывы хроматид и транслокации).

В отличие от большинства других цитостатиков, блеомицин обладает низкой миелотоксичностью, не вызывает иммунносупрессии и не является нейро- и кардиотоксичным. Такой профиль токсичности блеомицина позволяет применять его в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Фармакокинетика.

Распределение. Блеомицин быстро распределяется по тканям организма, наибольшие концентрации определяются в коже, лёгких, брюшине и лимфатических узлах. Низкие концентрации — в костном мозге. Блеомицин в цереброспинальной жидкости после внутривенного введения не обнаруживается. Объём распределения блеомицина у человека составляет около 22 л и превышает объём внеклеточной жидкости. Блеомицин связывается с белками плазмы лишь в незначительной степени.

Биотрансформация. Механизм биотрансформации блеомицина ещё не полностью изучен. Инактивация блеомицина происходит путём ферментативного расщепления с помощью блеомицин-гидролазы, преимущественно в плазме крови, печени и других органах, и в меньшей степени — в коже и лёгких.

Выведение. Период полувыведения блеомицина составляет 2–3 часа. При непрерывной внутривенной инфузии этот показатель может увеличиваться до 9 часов. Около двух третей дозы блеомицина экскретируется в неизменённом виде с мочой, вероятно, путём клубочковой фильтрации. Большая часть дозы выводится в течение 8–12 часов.

Скорость выведения сильно зависит от функции почек. При введении обычных доз концентрации блеомицина в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек значительно выше.

Опыт показывает, что блеомицин трудно удалить из организма с помощью диализа.

Клинические характеристики.

Показания.

• Плоскоклеточный рак головы и шеи, шейки матки.
• Болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы.
• Рак яичка (несеминомные и семиномные опухоли).
• Злокачественный плевральный выпот — паллиативная внутримембранозная терапия.

Блеомицин практически всегда применяют в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или лучевой терапией.

Противопоказания.

• Острые легочные инфекции.
• Выраженные нарушения функции легких и расстройства легочного кровообращения.
• Атаксия-телеангиэктазия.
• Повышенная чувствительность к блеомицину.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Комбинированная химиотерапия.

Если блеомицин используется как часть комбинированной химиотерапии, его токсичность следует учитывать при выборе и дозировке других препаратов с аналогичным спектром токсичности.

При комбинированном применении блеомицина с кармустином, митомицином С, циклофосфамидом, гемцитабином и метотрексатом возрастает вероятность легочной токсичности.

Легочная токсичность блеомицина усиливается, в частности, при комбинированном лечении цисплатином. Поэтому к данной комбинации следует относиться с особой осторожностью. Данные научной литературы указывают на то, что цисплатин следует вводить только после блеомицина.

При комбинированной терапии блеомицином и алкалоидами барвинка у пациентов с раком яичка отмечался синдром, схожий на болезнь Рейно: ишемия периферических частей тела, которая со временем могла привести к некрозу этих участков (пальцев рук и ног, носа).

У пациентов, получавших комбинированную терапию цисплатином, винбластином и блеомицином, наблюдалась положительная корреляция между СКФ (скоростью клубочковой фильтрации) и функцией легких. Поэтому блеомицин следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. В другом исследовании было выявлено, что увеличение доз цисплатина связано со снижением клиренса креатинина, а следовательно, и с выведением блеомицина.

Лучевая терапия.

Предшествующая или сопутствующая лучевая терапия области грудной клетки увеличивает частоту и тяжесть токсических поражений легких.

Предшествующая или сопутствующая лучевая терапия области головы или шеи является фактором, повышающим вероятность развития стоматита, ухудшения проявлений ангулярного стоматита. Это может редко вызывать воспаление слизистой оболочки глотки, приводящее к охриплости голоса.

Кислородная терапия.

У пациентов, получавших лечение блеомицином, риск развития легочной токсичности возрастает при введении кислорода во время хирургических вмешательств. Поэтому рекомендуется снижать концентрацию кислорода в дыхательных смесях как во время операции, так и в послеоперационном периоде.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ)

Увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов и стимуляция способности генерировать свободные радикалы кислорода после введения ГКСФ могут потенцировать поражение легких при совместном применении.

Дигоксин

Сообщалось о случаях снижения эффекта дигоксина вследствие пониженной пероральной биодоступности при совместном применении с блеомицином.

Фенитоин и фосфофенитоин

Сообщалось о случаях снижения уровня фенитоина при совместном применении с блеомицином. Возможны обострения судорог из-за снижения абсорбции фенитоина под действием цитотоксических лекарственных средств, а также увеличение токсичности или потеря эффективности цитотоксического препарата вследствие усиления печеночного метаболизма, обусловленного фенитоином. Одновременное использование не рекомендуется.

Клозапин

Следует избегать одновременного применения блеомицина с клозапином из-за повышенного риска агранулоцитоза.

Антибиотики

Бактериостатическая эффективность гентамицина, амикацина и тикарцилина может быть снижена.

Циклоспорин, такролимус

Возможен риск чрезмерной иммуносупрессии с развитием лимфопролиферативных заболеваний.

Живые вакцины

Введение живых вакцин может привести к тяжелым или угрожающим жизни инфекциям у пациентов с ослабленной иммунной системой вследствие химиотерапевтических препаратов, включая блеомицин. Если пациент получает блеомицин, следует избегать вакцинации живой вакциной. Используйте инактивированную вакцину, где она доступна (например, полиомиелит). Введение вакцин против желтой лихорадки на фоне применения иммуносупрессивных химиотерапевтических препаратов приводило к тяжелым и смертельным инфекциям. Этот риск возрастает у пациентов, уже имеющих иммунодефицит от основного заболевания. Такую комбинацию использовать нельзя.

Особенности применения.

Лечение блеомицином следует проводить под тщательным наблюдением квалифицированного онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых цитостатических средств, желательно в специализированном медицинском учреждении.

Следует тщательно оценивать соотношение пользы и риска применения препарата после лучевой терапии лёгких или средостения. Блеомицин следует применять с осторожностью и в уменьшенной дозе при нарушении функции почек. Из-за возможного мутагенного действия блеомицина на половые клетки мужчин и женщин необходимо обеспечить надёжную контрацепцию во время терапии и в течение 6 месяцев после её окончания.

Лёгочная токсичность.

В процессе лечения блеомицином необходимо проводить систематический контроль функции лёгких, а также рентгенологические исследования грудной клетки.

Лёгочные реакции являются наиболее серьёзными побочными эффектами, возникающими примерно у 10 % пациентов, проходивших лечение, во время или после окончания курса терапии. Наиболее распространённая форма — интерстициальный пневмонит. Если он не будет своевременно диагностирован и не будет назначено соответствующее лечение, это может привести к необратимому фиброзу лёгких. Примерно у 1 % пациентов смерть наступила вследствие лёгочного фиброза.

У пациентов, получающих лечение блеомицином, следует проводить рентгенографию грудной клетки еженедельно, а также в течение 4 недель после окончания лечения. После завершения терапии пациентов следует наблюдать примерно 2 месяца. При сопутствующей лучевой терапии грудной клетки рентгенографию грудной клетки следует проводить чаще.

Функциональные пробы лёгких с 100 % кислородом не следует применять пациентам, проходившим лечение блеомицином. В качестве альтернативы рекомендуются функциональные пробы лёгких, использующие менее 21 % кислорода. Ежемесячно следует анализировать диффузионную способность лёгких для оксида углерода. Исследования функции лёгких, в частности измерение диффузии оксида углерода и жизненной ёмкости лёгких, позволяют раннюю диагностику токсичности лёгких.

Хотя лёгочная токсичность блеомицина значительно возрастает при превышении кумулятивной дозы 400 ЕД (225 ЕД/м² поверхности тела), она может наблюдаться и при значительно более низких дозах, особенно у пожилых пациентов, пациентов с нарушением функции почек, лиц с уже существующими лёгочными заболеваниями, пациентов, получавших лучевую терапию на область лёгких, а также пациентов, получающих кислород.

Лёгочная токсичность также наблюдалась в отдельных случаях у молодых пациентов, получавших низкие дозы.

Сосудистые изменения, происходящие в лёгких, приводят к частичному разрушению эластичности стенки сосуда. Наиболее ранним симптомом поражения лёгких, вызванным блеомицином, является одышка.

При появлении кашля, одышки, крепитирующих хрипов в базальных отделах лёгких или диффузного сетчатого рисунка на рентгенограмме грудной клетки (любого из этих симптомов) следует прекратить введение препарата до выяснения причины указанных явлений. При повреждении лёгких, вызванном блеомицином, дальнейшее введение блеомицина недопустимо.

Специфической терапии лёгочных токсических эффектов, вызванных блеомицином, не существует. В некоторых случаях введение кортикостероидов даёт определённый положительный эффект. Пациентов следует лечить антибиотиками широкого спектра действия и кортикостероидами.

Пожилые пациенты более чувствительны к блеомицину.

Несмотря на то, что лёгочная токсичность блеомицина связана с превышением общей дозы 400 ЕД (что соответствует примерно 225 ЕД/м² площади тела), она также может наблюдаться при применении меньших доз, особенно у пожилых пациентов, пациентов с нарушением функции почек, пациентов с уже существующими заболеваниями лёгких, пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию грудной клетки, и пациентов, которым требуется введение кислорода. За этими пациентами следует тщательно наблюдать и уменьшать дозировку блеомицина или увеличивать интервал между введениями. Блеомицин следует применять с особой осторожностью пациентам с раком лёгких, поскольку у этих пациентов наблюдается повышенная частота лёгочной токсичности.

Поскольку 2/3 введённой дозы блеомицина выводится с мочой в неизменённом виде, функция почек оказывает большое влияние на скорость выведения. Плазменные концентрации значительно повышаются при введении обычных доз пациентам с нарушением функции почек.

Другие клинические состояния, требующие осторожности при применении, включают тяжёлые заболевания сердца, печеночную дисфункцию, поскольку токсичность может быть повышена, а также инфицирование вирусом Varicella-zoster.

Идиосинкратические реакции / гиперчувствительность

Сообщалось об идиосинкратических реакциях, клинически схожих с анафилаксией, примерно у 1 % пациентов с лимфомой, получавших блеомицин. Реакция может быть немедленной или возникать через несколько часов после введения и обычно после первой или второй дозы. Она может проявляться гипотонией, спутанностью сознания, лихорадкой, ознобом, появлением хрипов и стридора. Лечение симптоматическое и включает восстановление объёма циркулирующей крови, вазопрессоры, антигистаминные препараты и кортикостероиды.

Из-за возможности анафилактоидной реакции (у 1 % пациентов с лимфомой, согласно опубликованным данным) пациентам следует сначала вводить пробную дозу 1–2 единицы. Если острой реакции не наблюдается, можно вводить полную дозу.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Сообщалось о развитии острой миелоидной лейкемии и миелодиспластического синдрома у пациентов, получавших сопутствующее лечение блеомицином и другими противоопухолевыми средствами.

Общие нарушения.

Сообщалось о сосудистой токсичности после применения блеомицина, особенно в сочетании с другими противоопухолевыми средствами. Случаи были клинически неоднородными и включали инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, тромботические микроангиопатии, гемолитический уремический синдром и церебральный артериит.

Следует учитывать влияние препарата на половые железы у пациентов репродуктивного возраста.

Как и другие цитотоксические вещества, блеомицин может спровоцировать синдром лизиса опухоли у пациентов с быстро растущими опухолями. Соответствующее поддерживающее лечение и фармакологические меры могут предотвратить или уменьшить интенсивность таких осложнений.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам со значениями клиренса креатинина менее 50 мл/мин и проводить мониторинг функции почек во время приёма блеомицина. Для этих пациентов может потребоваться уменьшение дозы блеомицина.

Внутривенное введение

Может возникнуть боль в сосуде, поэтому важно контролировать концентрацию препарата и скорость его введения. Внутривенное введение должно быть максимально медленным.

Внутримышечное введение

Избегайте повторных инъекций в одной и той же области, особенно у детей. Если введение иглы для инъекции вызывает сильную боль или если кровь поступает обратно в шприц, немедленно извлеките иглу и введите её в другом месте.

При работе с цитостатиками следует соблюдать общепринятые правила безопасности. Необходимо предотвращать попадание растворов блеомицина на кожу и слизистые оболочки. Если препарат всё же попал на кожу или слизистые оболочки, поражённый участок немедленно промывают большим количеством воды.

Неиспользованные остатки препарата и отходы необходимо уничтожать путём сжигания при температуре 800 °C.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Применение блеомицина в период беременности противопоказано, поскольку его безопасность не установлена. Недостаточно данных для оценки потенциального риска при применении блеомицина у беременных. Блеомицин проникает через плацентарный барьер. С учётом фармакологических свойств блеомицина предполагается, что он может нанести вред плоду при применении в период беременности. Поэтому следует избегать назначения блеомицина в период беременности, особенно в первом триместре.

Если беременность наступает во время лечения, пациентку следует проинформировать о рисках для нерождённого ребёнка и тщательно контролировать её состояние. Следует рассмотреть возможность генетического консультирования.

Кормление грудью.

Неизвестно, выделяется ли блеомицин или его метаболиты с молоком матери. Из-за возможного вредного воздействия на младенца кормление грудью во время лечения блеомицином противопоказано.

Во время лечения блеомицином кормление грудью следует прекратить.

Влияние на репродуктивную функцию.

Как мужчины, так и женщины должны использовать адекватные средства контрацепции во время лечения и в течение шести месяцев после прекращения терапии.

Пациентам, желающим иметь детей после лечения, рекомендуется генетическое консультирование.

Перед лечением следует проконсультироваться по поводу сохранения спермы из-за возможности необратимого бесплодия вследствие лечения блеомицином.

Фертильность

Лечение блеомицином может вызвать необратимое бесплодие.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Блеомицин вводится внутривенно, внутримышечно или внутриплеврально.

Обычная внутривенная или внутримышечная доза составляет 10–20 ЕД/м² 1 раз или дважды в неделю. Максимальная суточная доза — 20 ЕД/м². Рекомендуется, чтобы суммарная кумулятивная доза не превышала 400 ЕД (225 ЕД/м²).

Для проведения внутримышечной инъекции содержимое флакона с Блеонко необходимо растворить в 1–5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или воде для инъекций. Повторное введение в одно и то же место может вызвать местные реакции, поэтому рекомендуется чередовать места инъекций.

При внутривенной инъекции содержимое флакона с Блеонко необходимо растворить в 5–20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и медленно вводить в течение 5–10 минут. Для внутриплеврального введения блеомицин в дозе 60 ЕД/м² следует растворить в 50–100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводить через дренажную иглу или катетер. При лечении лимфом рекомендуется начинать терапию с дозы 2 ЕД/м² в течение первых двух недель. Если не будут выявлены анафилактоидные реакции, лечение можно продолжить обычными дозами — 10–20 ЕД/м² 1 раз или дважды в неделю.

Для пациентов пожилого возраста общая курсовая доза не должна превышать 300 ЕД.

При почечной недостаточности дозу необходимо корректировать в зависимости от серологической концентрации серотонина. При проведении лучевой терапии доза Блеонко должна быть снижена, поскольку облучённые ткани более чувствительны к препарату. При применении блеомицина вместе с другими антинеопластическими препаратами может развиваться лёгочная токсичность даже при низких дозах.

Дети.

Эффективность и безопасность применения блеомицина в педиатрической практике не установлена, поэтому препарат не следует применять у пациентов данной возрастной категории.

Передозировка.

С учётом способа применения и мер предосторожности, передозировка блеомицина встречается редко. Острая реакция на передозировку проявляется артериальной гипотензией, повышением температуры тела, тахикардией и общими признаками шока. Лечение — симптоматическое. При развитии осложнений со стороны дыхательной системы применяют кортикостероиды и антибиотики широкого спектра действия.

Побочные реакции.

Как и большинство противоопухолевых препаратов, блеомицин может вызывать острые и отсроченные токсические эффекты.

Лихорадка в день инъекции — это наиболее ранняя реакция. У 1613 пациентов, получавших блеомицин, наиболее часто наблюдались следующие побочные реакции: легочная токсичность в виде интерстициальной пневмонии или легочного фиброза (10,2 %), склероз кожи, пигментация (40,6 %), лихорадка и озноб (39,8 %), алопеция (29,5 %), анорексия и снижение массы тела (28,7 %), общее недомогание (16,0 %), тошнота и рвота (14,6 %), стоматит (13,3 %) и изменения ногтей (11,2 %). Возможны боль в месте инъекции или в области опухоли, а также артериальная гипотензия и окклюзия вен при внутривенном введении.

Сообщалось о проявлениях болезни Рейно как при применении монотерапии блеомицином, так и при комбинированной терапии.

Ниже приведены побочные эффекты блеомицина, классифицированные по системам органов и по частоте возникновения: очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто ≥ 1/1000 и < 1/100; редко ≥ 1/10000 и < 1/1000; очень редко < 1/10000; частота неизвестна.

Инфекции и инвазии

Частота неизвестна: сепсис.

Новообразования, доброкачественные, злокачественные и неопределённые (включая кисты и полипы)

Нечасто: боль в опухоли.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, кровотечения.

Редко: фебрильная нейтропения.

Частота неизвестна: панцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы

Часто: анафилаксия, реакции гиперчувствительности, идиосинкратическая реакция.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, спутанность сознания.

Со стороны сердца

Редко: инфаркт миокарда, перикардит, боль в области грудной клетки.

Со стороны сосудов

Нечасто: гипотензия.

Редко: церебральный инфаркт, тромботическая микроангиопатия, гемолитико-уремический синдром, церебральный артериит, феномен Рейно, артериальный тромбоз, тромбоз глубоких вен.

Частота неизвестна: периферическая ишемия.

Со стороны дыхательной системы

Очень часто: интерстициальный пневмонит, легочный фиброз, одышка.

Часто: острый респираторный дистресс-синдром, легочная недостаточность, легочная эмболия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: снижение аппетита, снижение массы тела, тошнота, рвота, мукозит, стоматит.

Нечасто: ангулярный хейлит, диарея.

Со стороны печеночно-желчной системы

Редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: эритема, зуд, стрии, образование пузырей, гиперпигментация, повышенная чувствительность и отек кончиков пальцев, гиперкератоз, выпадение волос.

Часто: экзантема, крапивница, покраснение кожи, уплотнение, отек, дерматит с полосами.

Нечасто: деформация и обесцвечивание ногтей, отек кожи и образование пузырей в местах, подвергающихся давлению.

Редко: склеродермия.

Со стороны мышечной и костно-мышечной системы

Нечасто: боль в мышцах и суставах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Нечасто: олигурия, дизурия, полиурия, задержка мочеиспускания.

Общие нарушения и нарушения, связанные со способом применения

Часто: повышение температуры, озноб, недомогание.

Нечасто: боль в области опухоли, флебит, гипертрофия стенки вены и сужение венозного доступа (при внутривенном введении), индукция (при внутримышечном введении).

Очень редко: синдром лизиса опухоли.

Описание отдельных побочных реакций.

Гипертермическая реакция

Через 2–6 часов после первого введения блеомицина может повышаться температура тела. При персистирующей лихорадке может потребоваться применение жаропонижающих средств. Частота случаев гипертермической реакции уменьшается при последующих введениях блеомицина.

Лихорадка и озноб могут развиваться с задержкой 45 часов или более после приема препарата. Поскольку реакция является дозозависимой, при появлении сильной лихорадки следует принять соответствующие меры, такие как введение уменьшенной дозы с более короткими интервалами, или применение антигистаминных и жаропонижающих средств до и/или после введения препарата.

Со стороны кожи и слизистых оболочек

Наиболее распространенными побочными эффектами при терапии блеомицином (отмечаются примерно у половины пациентов) являются реакции со стороны кожи и слизистых оболочек (утолщение и уплотнение кожи, гиперкератоз, отек кожи, покраснение, зуд, стрии, высыпания, язвы, гиперпигментация, повышенная чувствительность и отек кожных покровов кончиков пальцев, изменения цвета ногтей, отек кожи в местах, подвергающихся давлению, например на локтях, алопеция, стоматит). Эти побочные эффекты редко являются серьезными и обычно проходят после завершения курса лечения. Тяжесть поражений слизистых оболочек может увеличиваться при комбинированной химиотерапии или сопутствующей лучевой терапии.

Язвы слизистой оболочки чаще возникают при сочетании блеомицина с лучевой терапией или другим препаратом, токсичным для слизистых оболочек. Кожная токсичность возникает на сравнительно поздней стадии и коррелирует с общей дозой. Обычно она развивается на второй и третьей неделе после введения от 150 до 200 единиц блеомицина.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Могут отмечаться тошнота и рвота, особенно при высокодозовой терапии. В таких случаях назначают противорвотные средства. Потеря аппетита и снижение массы тела являются общими и могут сохраняться длительное время после окончания лечения.

Со стороны системы кроветворения

При терапии блеомицином отмечается лишь незначительное угнетение функции костного мозга.

Тромбоцитопения, возникающая в связи с лечением блеомицином, объясняется не снижением продукции тромбоцитов, а увеличением их разрушения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение за соотношением пользы и рисков, связанных с применением препарата. Специалисты здравоохранения должны предоставлять информацию о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Блеомицин нельзя смешивать с растворами эссенциальных аминокислот, рибофлавина, аскорбиновой кислоты, дексаметазона, аминофиллина или фуросемида.

5 % раствор глюкозы нельзя использовать в качестве растворителя.

Упаковка. Лиофилизат во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ВЕНУС РЕМЕДИС ЛИМИТЕД / VENUS REMEDIES LIMITED.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности. Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джхармаджри, ЭРИП Фейз-И (Экстн.), Батоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал Прадеш 173205, Индия / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.