Бикну-100 мг

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БиКНУ-100 мг

Состав:

действующее вещество: кармустин;

1 флакон содержит кармустин 100 мг;

1 флакон со стерильным растворителем содержит спирт безводный 3 мл.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: светло-желтые, сыпучие, хрупкие, неоднородные комочки или лиофилизированная масса, практически без видимых включений;

растворитель — прозрачная, бесцветная, подвижная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Алкилирующие средства. Производные нитрозомочевины.

Код АТХ L01A D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кармустин вызывает алкилирование ДНК и РНК, однако не имеет перекрестной устойчивости к другим алкилирующим агентам. Как и другие препараты группы нитрозомочевины, он может блокировать ряд ключевых ферментативных процессов за счет карбамоилирования аминокислот в белках.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения уровень кармустину в плазме крови проходит бифазную дегенерацию.

После внутривенного введения кармустин подвергается быстрой деградации, причем уже через 15 минут препарат в неизмененном виде не обнаруживается.

Альфа-период полувыведения составляет 1–4 минуты, а бета-период полувыведения составляет 18–69 минут.

Таким образом, можно считать, что за противоопухолевые и токсические свойства кармустину ответственны его метаболиты.

От 60 до 70 % общей дозы кармустину в форме метаболита выделяется с мочой в течение 96 часов. При нарушениях функции почек дозировку препарата следует уменьшить в зависимости от уровня клубочковой фильтрации.

Около 10 % выделяется в виде СО2 в процессе дыхания, путь выведения оставшихся 20–30 % остается неопределенным.

В связи с высокой растворимостью в липидах и относительным отсутствием ионизации при физиологических значениях рН кармустин эффективно проникает через гематоэнцефалический барьер.

Клинические характеристики.

Показания.

Паллиативное лечение в качестве монотерапии или в утвержденных схемах комбинированной терапии с другими известными цитостатическими препаратами при следующих заболеваниях:

• опухоли головного мозга: глиобластома, глиома ствола мозга, медуллобластома, астроцитома, эпендимома и метастатические опухоли мозга;
• множественная миелома — в комбинации с преднизолоном;
• лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) — в качестве терапии второй линии в комбинации с другими утвержденными препаратами при рецидивах заболевания во время проведения первичной терапии или при её неэффективности;
• неходжкинские лимфомы — в качестве терапии второй линии в комбинации с другими утвержденными препаратами при рецидивах заболевания во время проведения первичной терапии или при её неэффективности.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам лекарственного средства;
• повышенная чувствительность к другим производным нитрозомочевины;
• тяжелое угнетение функции костного мозга;
• тяжелая степень нарушения функции почек;
• беременность и лактация (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»);
• детский возраст (до 18 лет).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При одновременном применении лекарственного средства с другими миелосупрессивными препаратами, такими как винкристин, метотрексат, циклофосфамид, прокарбазин, хлорметин (азотистый иприт), фторурацил, винбластин, актиномицин (дактиномицин), блеомицин, доксорубицин (адриамицин), или при применении у пациентов, у которых резерв костного мозга истощен вследствие самих заболеваний или предшествующей терапии, возможно снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов (тромбоцитопения или лейкопения).

Повышение миелотоксичности (например, лейкопения, нейтропения) наблюдалось при одновременном применении кармустина с циметидином.

Возможна перекрестная резистентность с алкилирующими агентами, такими как хлорметин, циклофосфамид (цитостатические лекарственные средства).

Особенности применения.

Препарат следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

Лекарственное средство может оказывать воздействие на генетический фонд. Мужчинам следует использовать надежные методы контрацепции в течение 6 месяцев после окончания лечения препаратом. Им также следует сообщить о риске длительного необратимого бесплодия и возможности сохранения спермы. Женщинам, получающим кармустин, необходимо избегать беременности.

Миелосупрессия

Токсичность по отношению к костному мозгу является распространенным и серьезным побочным эффектом кармустинa. Токсичность имеет замедленный и кумулятивный характер (особенно тромбоцитопения и лейкопения) и может привести к кровотечениям и тяжелым инфекциям у пациентов из группы риска. Содержание форменных элементов крови (лейкоциты, гранулоциты, гемоглобин, тромбоциты) следует проверять до начала терапии и регулярно контролировать еженедельно, по крайней мере, в течение 6 недель после введения дозы препарата (см. раздел «Особенности применения»). Интервал между курсами применения препарата должен быть не менее 6 недель.

Наиболее распространенной дозоограничивающей побочной реакцией является обратимая миелосупрессия с отсроченным началом, которая обычно развивается через 4–6 недель, а степень ее тяжести зависит от дозы. Миелосупрессивное действие кармустинa является кумулятивным.

Минимальное количество тромбоцитов наблюдается через 4–5 недель, а минимальное количество лейкоцитов — через 5–6 недель после начала лечения. Тромбоцитопения, как правило, более выраженная, чем лейкоцитопения, однако оба побочных эффекта могут потребовать ограничения дозы.

Мониторинг функций органов

Перед началом лечения следует оценить функции печени, почек и легких и регулярно контролировать их в ходе терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Внутриартериальное введение

Переносимость внутриартериального введения не оценивалась. При случайном внутриартериальном введении следует ожидать серьезного повреждения тканей.

Препарат вводили через внутриартериальный интракаротидный путь; данный способ введения является экспериментальным и связан с токсическим воздействием на органы зрения.

Этанол

Этот лекарственный препарат содержит 0,57 % объема этанола (спирта), или до 7,68 г на дозу. Это эквивалентно 11,32 мл пива или 4,72 мл вина на дозу. Эти количества получены из расчетного примера 320 мг кармустинa (200 мг/м² КОФ на 1,6 м²), растворенных в 9,6 мл (стерильный абсолютный этанол), и конечного объема инфузии 1696 мл. Существует риск для здоровья пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует рассмотреть возможность применения лекарственного средства у беременных или кормящих женщин, детей и пациентов с повышенным риском заболеваний печени или эпилепсии. Количество алкоголя в этом препарате может повлиять на эффективность других лекарственных средств. Количество алкоголя в этом лекарственном средстве может ухудшить способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Легочная токсичность

Легочная токсичность наблюдалась у 30 % обследованных пациентов. Ранняя легочная токсичность (в течение 3 лет лечения) приводила к образованию легочных инфильтратов и/или легочного фиброза, иногда с летальным исходом. Возраст пациентов составлял от 22 месяцев до 72 лет. Факторы риска включали курение, респираторные заболевания, наличие рентгенологических аномалий, последовательное или одновременное облучение грудной клетки и одновременное применение с другими препаратами, которые могут вызвать повреждение легких. Частота побочных реакций, вероятно, зависит от дозы. Кумулятивные дозы 1200–1500 мг/м² были связаны с повышенной вероятностью развития легочного фиброза. В ходе лечения следует регулярно проводить спирометрию (FVC, DLCO). Пациенты с базовыми значениями спирометрии < 70 % от ожидаемой жизненной емкости при форсированном выдохе (FVC) или диффузионной способности оксида углерода (DLCO) относятся к группе особого риска.

Случаи легочного фиброза с очень поздним началом (до 17 лет после лечения) наблюдались у пациентов, получавших кармустин в детстве или подростковом возрасте.

Длительное наблюдение за 17 пациентами, перенесшими детскую опухоль мозга, показало, что 8 из них умерли от легочного фиброза. Два из этих 8 летальных случаев произошли в течение первых 3 лет лечения, а 6 — в течение 8–13 лет лечения. Средний возраст (на момент лечения) пациентов, умерших от фиброза, составлял 2,5 года (1–12 лет), а средний возраст тех, у кого наблюдалась длительная выживаемость, — 10 лет (5–16 лет). Все пациенты в возрасте до 5 лет на момент лечения умерли от легочного фиброза. Ни доза кармустинa, ни дополнительное введение винкристинa, ни спинномозговое облучение не повлияли на летальный исход.

Легочный фиброз был выявлен у всех, кто остался в живых и был доступен для дальнейшего наблюдения. Соотношение риска и пользы от терапии кармустином следует тщательно взвесить из-за высокого риска легочной токсичности.

Почечная токсичность

Почечные изменения с уменьшением размеров почек, прогрессирующей азотемией и почечной недостаточностью наблюдались после высоких кумулятивных доз и после длительного лечения кармустином и родственными производными нитрозомочевины.

Печеночная токсичность

Некроз печени может возникнуть после применения доз, превышающих рекомендованные в данной инструкции.

Терапия высокими дозами

Терапия кармустином в высоких дозах повышает риск и тяжесть инфекций, сердечной, печеночной, желудочно-кишечной и почечной токсичности, а также расстройств нервной системы и электролитных нарушений (гипокалиемия, гипомагниемия и гипофосфатемия).

Сопутствующие заболевания и неблагоприятная стадия заболевания

Пациенты с сопутствующими заболеваниями и неблагоприятной стадией заболевания имеют повышенный риск побочных эффектов. Это особенно важно для пожилых пациентов.

Токсичность в месте введения

Во время или после применения лекарственного средства возможны реакции в месте введения (см. раздел «Побочные реакции»). В связи с возможностью кровотечения во время применения препарата для предотвращения инфильтрации следует тщательно наблюдать за местом инфузии. На данный момент специфического лечения кровотечений нет. Случайный контакт восстановленного инфузионного раствора с кожей может вызвать ожоги и чрезмерную пигментацию на пораженных участках. Сообщалось о местной токсичности мягких тканей вследствие экстравазации кармустинa. Инфильтрация кармустинa может вызвать отек, боль, эритему, жжение и некроз кожи.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность и беременность

На сегодняшний день недостаточно данных о применении кармустинa у беременных женщин. Лекарственное средство может оказывать воздействие на генетический фонд и вызывать повреждение плода (эмбрио- и фетотоксичность) при применении у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Препарат не следует применять в период беременности. Во время лечения кармустином и в течение как минимум 6 месяцев после окончания лечения мужчинам и женщинам репродуктивного возраста следует применять меры контрацепции. Если после завершения терапии есть желание иметь детей, обязательно следует обратиться за генетической консультацией.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли кармустин или его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/ребенка. Во время лечения препаратом кормление грудью противопоказано из-за возможного возникновения серьезных побочных реакций у младенца/ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами не проводилось. Однако следует учитывать возможность того, что количество алкоголя в этом лекарственном средстве может ухудшить способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство применяют в стационаре квалифицированными специалистами в области онкологии, имеющими опыт лечения химиотерапевтическими препаратами.

Рекомендуемая доза БиКНУ-100 мг, вводимая внутривенно, для проведения монотерапии у пациентов, ранее не получавших лечение кармустином, составляет от 150 до 200 мг/м² однократно каждые 6 недель или по 75–100 мг/м² в течение 2 последовательных дней.

После введения начальной дозы необходимо корректировать последующие дозы в зависимости от гематологической реакции пациента на введение предыдущей дозы.

Схема коррекции доз приведена ниже.

Повторный курс применения кармустин для инъекций не следует проводить до тех пор, пока количество форменных элементов крови не достигнет приемлемого уровня (тромбоциты > 100 000/мм³, лейкоциты > 4000/мм³). В периферической крови должна быть приемлемая концентрация нейтрофилов. Показатели крови следует контролировать еженедельно. Интервал между повторными курсами должен составлять не менее 6 недель в связи с удлиненной кумулятивной гематотоксичностью препарата.

Способ введения.

Как и при работе с другими потенциально токсичными веществами, при приготовлении раствора БиКНУ-100 мг следует соблюдать осторожность.

Препарат следует вводить путем внутривенного капельного введения, используя растворитель, входящий в комплект упаковки. Не следует вводить путем быстрой внутривенной инъекции. Препарат вводят после разведения в течение 1–2 часов. Если продолжительность капельного введения БиКНУ-100 мг составляет менее 1–2 часов, это может вызвать боль и жжение в месте инъекции, а также покраснение кожи и конъюнктивальное кровотечение.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек дозу кармустин следует уменьшать в зависимости от скорости клубочковой фильтрации.

Пациенты пожилого возраста

Отсутствуют данные клинических исследований кармустин, подтверждающие различия в реакции на применение препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с более молодыми пациентами.

При подборе дозы для пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность, начиная с минимальной дозы и учитывая повышенную частоту нарушений со стороны печени, почек, сердечной функции, сопутствующие заболевания и применение других лекарственных средств у данной категории пациентов.

В связи с тем, что кармустин и его метаболиты в основном выводятся почками, у пациентов с нарушением функции почек существует повышенный риск возникновения токсических реакций. Дозировку препарата следует подбирать с осторожностью и контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста в связи со склонностью данной категории пациентов к почечным осложнениям.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучены.

В рамках длительного исследования описаны случаи позднего развития фиброза легких в период до 17 лет после лечения у пациентов, получавших кармустин в детстве или раннем подростковом возрасте (1–16 лет). Поэтому при назначении препарата следует тщательно оценить соотношение польза/риск из-за возможного токсического воздействия на легкие.

Передозировка

Наиболее важным симптомом интоксикации является миелосупрессия. Кроме того, могут возникнуть такие тяжелые побочные эффекты: некроз печени, интерстициальный пневмонит, энцефаломиелит.

Антидот при передозировке кармустином неизвестен. Эффективные средства для защиты костного мозга неизвестны. Эффективной мерой может быть трансплантация костного мозга.

Побочные реакции.

В таблице ниже приведены побочные явления, возникавшие во время лечения препаратом, однако они не обязательно имеют причинно-следственную связь с препаратом. Поскольку клинические испытания проводятся в очень специфических условиях, наблюдаемые показатели побочных эффектов могут не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике. Побочные явления, как правило, включаются в список, если они были зарегистрированы более чем у 1 % пациентов и/или определены как клинически значимые. Если доступны данные плацебо-контролируемых исследований, побочные явления включаются в список, когда частота случаев в группе лечения выше на > 5 %.

Побочные эффекты лекарственного средства распределены по группам в соответствии с терминологией MedDRA и по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

1 Легочная токсичность также проявляется в виде пневмонита и интерстициального заболевания легких (послеприменительный опыт).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре 2–8 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия хранения после разведения растворителем – 24 часа при температуре от 2 до 8 °С.

Несовместимость.

Не смешивать с другими лекарственными средствами.

Применять только растворитель, прилагаемый к препарату.

Упаковка.

По 1 флакону с препаратом и по 1 флакону с растворителем в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Emcure Pharmaceuticals Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № P-1 и P-2, ИТВ Парк, Фаза II, МИДС, Хиндивади, Пуна – 411 057, Махараштра, Индия.