Biknu-100 mg

INSTRUKCJA stosowania leku Biknu-100 mg

Skład:

substancja czynna: karbustyna;

1 fiolka zawiera karbustyny 100 mg;

1 fiolka z jałowym rozpuszczalnikiem zawiera alkohol bezwodny 3 ml.

Postać farmaceutyczna. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: jasnożółte, sypkie, kruche, niejednorodne kuleczki lub masa liofilizowana, praktycznie bez widocznych wtrętów;

rozpuszczalnik – przejrzysta, bezbarwna, ruchliwa ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Środki alkilujące. Pochodne nitrozomocznika.

Kod ATX L01A D01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Karmustyna powoduje alkilację DNA i RNA, jednak nie wykazuje krzyżowej oporności do innych środków alkilujących. Podobnie jak inne leki z grupy nitrozomocznin, może blokować szereg kluczowych procesów enzymatycznych poprzez karbamoilowanie aminokwasów w białkach.

Farmakokinetyka.

Po podaniu dożylnym stężenie karmustyny w osoczu krwi wykazuje dwufazową degradację.

Po podaniu dożylnym karmustyna ulega szybkiej degradacji, a już po 15 minutach lek nie wykrywa się w niezmienionej postaci.

Okres półtrwania alfa wynosi 1–4 minuty, a okres półtrwania beta wynosi 18–69 minut.

Można zatem uznać, że metabolity karmustyny odpowiadają za właściwości przeciwnowotworowe i toksyczne.

W ciągu 96 godzin z moczem wydala się 60–70 % całkowitej dawki karmustyny w postaci metabolitu. W przypadku zaburzeń czynności nerek dawkę leku należy zmniejszyć w zależności od poziomu filtration glomerularnej.

Około 10 % wydala się w postaci CO₂ podczas oddychania, droga wydalenia pozostałych 20–30 % pozostaje nieokreślona.

Ze względu na wysoką rozpuszczalność w lipidach oraz względną brak jonizacji przy fizjologicznych wartościach pH karmustyna skutecznie przenika przez barierę krew–mózg.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie paliatywne jako monoterapia lub w zatwierdzonych schematach terapii skojarzonej z innymi znanymi lekami chemioterapeutycznymi w przypadku następujących chorób:

• guzy mózgu: glebozabłonak, glejak pieńka mózgu, medulloblastoma, astrocytoma, ependymoma oraz przerzuty do mózgu;
• szpiczak mnogi — w połączeniu z prednizolonem;
• chłoniak gruczolaki (choroba Hodgkina) — jako terapia drugiej linii w połączeniu z innymi zatwierdzonymi lekami w przypadku nawrotów choroby podczas prowadzenia terapii pierwotnej lub przy jej nieskuteczności;
• chłoniaki nieziarnicze — jako terapia drugiej linii w połączeniu z innymi zatwierdzonymi lekami w przypadku nawrotów choroby podczas prowadzenia terapii pierwotnej lub przy jej nieskuteczności.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na inne składniki leku;
• podwyższona wrażliwość na inne pochodne nitrozomoczniny;
• ciężkie zahamowanie funkcji szpiku kostnego;
• ciężkie zaburzenia funkcji nerek;
• ciąża i laktacja (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
• wiek dziecięcy (do 18 roku życia).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Podczas stosowania leku jednocześnie z innymi lekami mielosupresyjnymi, takimi jak winykristyna, metotreksat, cyklofosfamid, prokarbazyd, chlorambucylo (azot musztardowy), fluorouracyl, winblastyna, aktynomycyna (daktynomycyna), bleomycyna, doksorubicyna (adriamycyna), lub u pacjentów, u których rezerwa szpiku kostnego jest wyczerpana z powodu samej choroby lub poprzedniej terapii, możliwe jest zmniejszenie liczby płytek krwi lub białych krwinek (trombocytopenia lub leukopenia).

Podwyższona mielotoksyczność (np. leukopenia, neutropenia) obserwowana była przy jednoczesnym stosowaniu karbustyny z cytydyną.

Może występować krzyżowa oporność z alkilującymi czynnikami, takimi jak chlorambucylo, cyklofosfamid (leki cytotoksyczne).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Lek należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w przeprowadzaniu chemioterapii.

Środek leczniczy może wpływać na materiał genetyczny. Mężczyźni powinni stosować niezawodne metody antykoncepcji przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Należy ich również poinformować o ryzyku trwałej niepłodności oraz o możliwości zamrożenia nasienia. Kobiety leczone karbustyną powinny unikać zajścia w ciążę.

Myelosupresja

Toksykość szpiku kostnego jest powszechnym i poważnym skutkiem ubocznym karbustyny. Ma ona charakter opóźniony i kumulatywny (szczególnie trombocytopenia i leukopenia) i może prowadzić do krwawień oraz ciężkich infekcji u pacjentów z grupy ryzyka. Przed rozpoczęciem terapii należy sprawdzić liczbę elementów morfotycznych we krwi (leukocyty, granulocyty, hemoglobina, płytki krwi) i regularnie kontrolować je co tydzień przez co najmniej 6 tygodni po podaniu dawki leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Odstęp między cyklami leczenia powinien wynosić co najmniej 6 tygodni.

Najczęstszym dawkoograniczającym skutkiem ubocznym jest odwracalna myelosupresja z opóźnionym początkiem, która zwykle pojawia się po 4–6 tygodniach, a jej nasilenie zależy od dawki. Efekt myelosupresyjny karbustyny ma charakter kumulatywny.

Najniższa liczba płytek krwi występuje po 4–5 tygodniach, a najniższa liczba leukocytów — po 5–6 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Trombocytopenia jest zazwyczaj cięższa niż leukopenia, jednak oba skutki uboczne mogą wymagać ograniczenia dawki.

Monitorowanie funkcji narządów

Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić funkcje wątroby, nerek i płuc oraz regularnie monitorować je w trakcie terapii (patrz sekcja „Skutki uboczne”).

Podanie dożylno-arterialne

Tolerancji podania dożylno-arterialnego nie oceniano. W przypadku przypadkowego podania dożylno-arterialnego należy spodziewać się poważnego uszkodzenia tkanek.

Lek był podawany drogą dożylno-arterialną przez tętnicę szyjną wewnętrzną; ten typ podania jest eksperymentalny i wiąże się z toksycznym wpływem na narządy wzroku.

Etylen

Środek leczniczy zawiera 0,57 % objętości etanolu (alkoholu), co odpowiada do 7,68 g na dawkę. Jest to równoważne 11,32 ml piwa lub 4,72 ml wina na dawkę. Te ilości obliczono na podstawie przykładowej dawki 320 mg karbustyny (200 mg/m² BSA przy powierzchni ciała 1,6 m²), rozpuszczonej w 9,6 ml (bezwodny etanol) i końcowym objętości infuzji 1696 ml. Istnieje ryzyko dla zdrowia pacjentów cierpiących na alkoholizm. Należy rozważyć możliwość stosowania leku u ciężarnych lub karmiących kobiet, dzieci oraz pacjentów z podwyższonym ryzykiem chorób wątroby lub epilepsji. Ilość alkoholu zawarta w tym leku może wpływać na skuteczność innych leków. Ilość alkoholu w tym leku może pogarszać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Toksyczność płucna

Toksykość płucna zaobserwowano u 30 % badanych pacjentów. Wczesna toksyczność płucna (w ciągu 3 lat leczenia) prowadziła do powstawania infiltratów płucnych i/lub włóknienia płuc, czasem zakończona śmiercią. Wiek pacjentów wynosił od 22 miesięcy do 72 lat. Czynniki ryzyka obejmowały palenie tytoniu, choroby układu oddechowego, istniejące zmiany radiologiczne, jednoczesne lub kolejne napromienianie klatki piersiowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków mogących uszkadzać płuca. Częstość skutków ubocznych prawdopodobnie zależy od dawki. Kumulacyjne dawki 1200–1500 mg/m² wiązano z zwiększoną częstością występowania włóknienia płuc. W trakcie leczenia należy regularnie przeprowadzać badania spirometryczne (FVC, DLCO). Pacjenci z wartością spirometrii poniżej 70 % oczekiwanej pojemności życiowej przy wymuszonym wydechu (FVC) lub dyfuzyjnej zdolności tlenku węgla (DLCO) należą do grupy szczególnego ryzyka.

Przypadki późnego włóknienia płuc (do 17 lat po leczeniu) obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali karbustynę w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania.

Długotrwałe obserwacje 17 pacjentów po leczeniu guza mózgu w dzieciństwie wykazały, że 8 z nich zmarło z powodu włóknienia płuc. Dwa z tych 8 przypadków śmiertelnych miały miejsce w ciągu pierwszych 3 lat leczenia, a 6 — w okresie 8–13 lat po leczeniu. Średni wiek (w momencie leczenia) pacjentów, którzy zmarli, wynosił 2,5 roku (1–12 lat), a średni wiek tych, którzy przeżyli, wynosił 10 lat (5–16 lat). Wszyscy pacjenci w wieku do 5 lat w momencie leczenia zmarli z powodu włóknienia płuc. Ani dawka karbustyny, ani dodatkowe podanie winkristyny, ani napromienianie rdzenia kręgowego nie wpływały na wynik śmiertelny.

Włóknienie płuc stwierdzono u wszystkich, którzy przeżyli i byli dostępni do dalszej obserwacji. Ze względu na wysokie ryzyko toksyczności płucnej należy starannie rozważyć stosunek ryzyka do korzyści z terapii karbustyną.

Toksyczność nerek

Zmiany nerek z obniżeniem ich wielkości, postępującą azotemią i niewydolnością nerek obserwowano po wysokich kumulacyjnych dawkach oraz po długotrwałym leczeniu karbustyną i pokrewnymi pochodnymi nitrozomocznika.

Toksyczność wątroby

Martwica wątroby może wystąpić po zastosowaniu dawek wyższych niż zalecane w niniejszej instrukcji.

Leczenie w wysokich dawkach

Leczenie karbustyną w wysokich dawkach zwiększa ryzyko i nasilenie infekcji, toksyczności serca, wątroby, przewodu pokarmowego i nerek, zaburzeń układu nerwowego oraz zaburzeń elektrolitowych (hipokaliemia, hipomagnezemia i hipofosfatemie).

Choroby współistniejące i zaawansowany etap choroby

Pacjenci z chorobami współistniejącymi i zaawansowanym etapem choroby mają wyższe ryzyko skutków ubocznych. Jest to szczególnie istotne u pacjentów starszych.

Toksyczność w miejscu podania

Podczas lub po podaniu leku możliwe są reakcje w miejscu wstrzyknięcia (patrz sekcja „Skutki uboczne”). Ze względu na możliwość krwawienia podczas stosowania leku należy dokładnie monitorować miejsce infuzji w celu zapobiegania infiltraции. Obecnie nie ma specyficznego leczenia krwawień. Przypadkowy kontakt odtworzonego roztworu do infuzji z skórą może spowodować oparzenia i nadmierne przebarwienia w dotkniętych obszarach. Opisywano miejscową toksyczność tkanek miękkich w wyniku ekstrawazacji karbustyny. Infiltraция karbustyny może prowadzić do obrzęku, bólu, zaczerwienienia, pieczenia i martwicy skóry.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Fertylność i ciąża

Obecnie brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania karbustyny u ciężarnych kobiet. Środek leczniczy może wpływać na materiał genetyczny i powodować uszkodzenie płodu (toksyczność embrionalną i fetotoksywność) podczas stosowania u ciężarnych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Leku nie należy stosować w czasie ciąży. Podczas leczenia karbustyną oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym powinni stosować środki antykoncepcyjne. Jeśli po zakończeniu terapii istnieje chęć zajścia w ciążę, konieczna jest konsultacja genetyczna.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy karbustyna lub jej metabolity przenikają do mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/dziecka. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia lekiem ze względu na możliwość wystąpienia poważnych skutków ubocznych u niemowlęcia/dziecka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość, że ilość alkoholu zawarta w tym leku może pogarszać zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek stosuje się w warunkach szpitalnych przez wykwalifikowanych specjalistów onkologów z doświadczeniem w leczeniu lekami chemioterapeutycznymi.

Zalecana dawka Biknu-100 mg podawana dożylnie w monoterapii u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali karboplatyny, wynosi od 150 do 200 mg/m² jednorazowo co 6 tygodni lub 75–100 mg/m² przez 2 kolejne dni.

Po podaniu dawki początkowej należy dostosować kolejne dawki odpowiednio do hematologicznej reakcji pacjenta na wcześniejszą dawkę.

Poniżej przedstawiono schemat dostosowania dawek.

Ponownego cyklu leczenia karmustyną do wstrzykiwań nie należy przeprowadzać, dopóki liczba elementów morfotycznych krwi nie osiągnie akceptowalnego poziomu (płytki krwi > 100 000/mm³, leukocyty > 4000/mm³). W krwi obwodowej powinna występować akceptowalna liczba neutrofili. Badania krwi należy kontrolować co tydzień. Odstęp między kolejnymi cyklami powinien wynosić co najmniej 6 tygodni ze względu na przedłużającą się kumulatywną hematotoksyczność leku.

Sposób podania.

Tak jak w przypadku pracy z innymi potencjalnie toksycznymi substancjami, należy zachować ostrożność podczas przygotowywania roztworu Biknu-100 mg.

Lek należy podawać dożylnie kroplowo, stosując rozpuszczalnik zawarty w opakowaniu. Nie należy podawać szybkiej iniekcji dożylnej. Lek podaje się po rozcieńczeniu w ciągu 1–2 godzin. Jeśli czas trwania kroplowego podania Biknu-100 mg jest krótszy niż 1–2 godziny, może to spowodować ból i uczucie pieczenia w miejscu wstrzyknięcia, a także zaczerwienienie skóry oraz krwawienie spojówek.

Osoby z grupy ryzyka.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek dawkę karmustyny należy zmniejszyć w zależności od szybkości filtracji kłębuszkowej.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Nie ma danych z badań klinicznych karmustyny potwierdzających różnicę w reakcji na lek u pacjentów powyżej 65. roku życia w porównaniu z młodszych pacjentami.

Dawkę należy dobierać ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, rozpoczynając od minimalnej dawki, z uwzględnieniem zwiększonego ryzyka wystąpienia zaburzeń ze strony wątroby, nerek, funkcji serca, chorób współistniejących oraz leczenia innymi lekami u tej grupy pacjentów.

Ze względu na to, że karmustyna i jej metabolity są głównie wydalane z moczem, pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji toksycznych. Dawkę leku należy dobierać ostrożnie oraz kontrolować funkcję nerek u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na skłonność tej grupy pacjentów do powikłań nerkowych.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci nie zostały ustalone.

W ramach długotrwałych badań opisano przypadki późnego rozwoju włóknienia płuc w okresie do 17 lat po leczeniu u pacjentów, którzy otrzymywali karmustynę w dzieciństwie lub w młodszym wieku dorastającym (1–16 lat). Dlatego należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przy przepisywaniu leku ze względu na możliwy toksyczny wpływ na płuca.

Przedawkowanie.

Najważniejszym objawem zatrucia jest mielosupresja. Ponadto mogą wystąpić następujące ciężkie działania niepożądane: martwica wątroby, zapalenie śródmiążowe płuc, encefalomielit.

Nieznany jest antydotum w przypadku przedawkowania karmustyny. Nieznane są skuteczne substancje chroniące szpik kostny. Skutecznym zabiegiem może być przeszczep szpiku kostnego.

Niepożądane reakcje.

W poniższej tabeli przedstawiono zdarzenia niepożądane występujące podczas leczenia lekiem, ale niekoniecznie mające związek przyczynowo-skutkowy z lekiem. Ze względu na to, że badania kliniczne są prowadzone w bardzo specyficznych warunkach, zaobserwowane wskaźniki działań niepożądanych mogą nie odzwierciedlać wskaźników obserwowanych w praktyce klinicznej. Zdarzenia niepożądane są zazwyczaj wymieniane, gdy wystąpiły u ponad 1 % pacjentów i/lub uznane zostały za klinicznie istotne. Jeśli dostępne są dane z badań kontrolowanych placebo, zdarzenia niepożądane są wymieniane, gdy częstość występowania w grupie leczonej była o ponad 5 % wyższa.

Działania niepożądane leku są pogrupowane zgodnie z terminologią MedDRA oraz według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); nieznane (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

1 Toksyczność układu oddechowego objawia się również zapaleniem płuc oraz chorobą śródmiąższową płuc (doświadczenie pozarejestrowe).

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po dopuszczeniu do obrotu ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze 2–8 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Warunki przechowywania po rozcieńczeniu rozpuszczalnikiem – 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C.

Niezgodność.

Nie mieszać z innymi lekami.

Stosować wyłącznie rozpuszczalnik dołączony do opakowania.

Opakowanie.

Po 1 fiolce z lekiem oraz po 1 fiolce z rozpuszczalnikiem w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Emcure Pharmaceuticals Ltd.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Placówka nr P-1 i P-2, ITVT Park, Faza II, MIDC, Hinjawadi, Pune - 411 057, Maharashtra, Indie.