BiKnu-100 mg

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BiKNU-100 mg

Composición:

Principio activo: carmustina;

1 frasco contiene 100 mg de carmustina;

1 frasco con disolvente estéril contiene 3 ml de alcohol anhidro.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: gránulos o masa liofilizada amarillo claro, pulverulentos, frágiles, no homogéneos, prácticamente sin inclusiones visibles;

disolvente: líquido transparente, incoloro y fluido.

Grupo farmacoterapéutico.

Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes alquilantes. Derivados de la nitrosourea.

Código ATC L01AD01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La carmustina provoca la alquilación del ADN y ARN, sin embargo, no presenta resistencia cruzada con otros agentes alquilantes. Al igual que otros fármacos del grupo de las nitrosoureas, puede bloquear diversas reacciones enzimáticas clave mediante la carbamoilación de aminoácidos en las proteínas.

Farmacocinética.

Tras la administración intravenosa, la concentración plasmática de carmustina presenta una eliminación bifásica.

Después de la administración intravenosa, la carmustina sufre una rápida degradación, de modo que ya a los 15 minutos el fármaco no se detecta en forma inalterada.

El período alfa de semivida es de 1–4 minutos y el período beta de semivida es de 18–69 minutos.

Por tanto, se considera que los efectos antineoplásicos y tóxicos de la carmustina son responsabilidad de sus metabolitos.

Entre el 60 y el 70 % de la dosis total de carmustina se excreta por la orina en forma de metabolitos durante las primeras 96 horas. En caso de alteraciones renales, la dosis del fármaco debe reducirse según el grado de filtración glomerular.

Aproximadamente el 10 % se excreta en forma de CO₂ mediante la respiración; la vía de eliminación del resto (20-30 %) permanece sin determinar.

Debido a su elevada solubilidad en lípidos y a su escasa ionización a valores fisiológicos de pH, la carmustina atraviesa eficazmente la barrera hematoencefálica.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento paliativo como monoterapia o en esquemas de terapia combinada aprobados con otros agentes quimioterapéuticos conocidos en las siguientes enfermedades:

• tumores cerebrales: glioblastoma, glioma del tronco encefálico, meduloblastoma, astrocitoma, ependimoma y tumores cerebrales metastásicos;
• mieloma múltiple — en combinación con prednisona;
• linfogranulomatosis (enfermedad de Hodgkin) — como terapia de segunda línea en combinación con otros medicamentos aprobados en caso de recidiva durante la terapia primaria o en caso de falta de eficacia de esta;
• linfomas no Hodgkin — como terapia de segunda línea en combinación con otros medicamentos aprobados en caso de recidiva durante la terapia primaria o en caso de falta de eficacia de esta.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• hipersensibilidad a otros derivados de la nitrosourea;
• supresión grave de la función de la médula ósea;
• disfunción renal grave;
• embarazo y lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• edad pediátrica (menores de 18 años).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Cuando el medicamento se administra simultáneamente con otros agentes mielosupresores, tales como vincristina, metotrexato, ciclofosfamida, procarbacina, clormetina (mostaza de nitrógeno), fluorouracilo, vinblastina, actinomicina (dactinomicina), bleomicina, doxorrubicina (adriamicina), o en pacientes cuya reserva medular esté agotada debido a la propia enfermedad o a un tratamiento previo, puede producirse una disminución del número de plaquetas o leucocitos (trombocitopenia o leucopenia).

Se ha observado un aumento de la mielotoxicidad (por ejemplo, leucopenia, neutropenia) con la administración concomitante de carmustina y cimetidina.

Puede existir resistencia cruzada con agentes alquilantes, tales como clormetina, ciclofosfamida (medicamentos citostáticos).

Características de aplicación.

El medicamento debe administrarse únicamente bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en quimioterapia.

El medicamento puede afectar al material genético. Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos fiables durante al menos 6 meses tras el tratamiento con este medicamento. Asimismo, deben informarse sobre el riesgo de infertilidad irreversible a largo plazo y sobre la posibilidad de conservar su esperma. Las mujeres tratadas con carmustina deben evitar el embarazo.

Mielosupresión

La toxicidad sobre la médula ósea es un efecto adverso frecuente y grave de la carmustina. La toxicidad tiene un carácter retardado y acumulativo (especialmente trombocitopenia y leucopenia) y puede provocar hemorragias e infecciones graves en pacientes de riesgo. Los niveles de células sanguíneas (leucocitos, granulocitos, hemoglobina y plaquetas) deben evaluarse antes de iniciar la terapia y controlarse semanalmente de forma regular al menos durante 6 semanas tras la administración de la dosis (véase la sección «Características de aplicación»). El intervalo entre ciclos de tratamiento con el medicamento debe ser de al menos 6 semanas.

La reacción adversa limitante de la dosis más frecuente es la mielosupresión reversible con inicio retardado, que suele aparecer entre las 4 y 6 semanas y cuya gravedad depende de la dosis. El efecto mielosupresor de la carmustina es acumulativo.

El recuento mínimo de plaquetas se observa entre las 4 y 5 semanas, y el recuento mínimo de leucocitos entre las 5 y 6 semanas tras el inicio del tratamiento. La trombocitopenia suele ser más grave que la leucopenia, pero ambos efectos adversos pueden requerir una reducción de la dosis.

Monitorización de la función orgánica

Antes de iniciar el tratamiento se debe evaluar la función hepática, renal y pulmonar y controlarla regularmente durante la terapia (véase la sección «Reacciones adversas»).

Administración intraarterial

La tolerabilidad de la administración intraarterial no ha sido evaluada. En caso de administración accidental intraarterial, se debe esperar un daño tisular grave.

El medicamento se ha administrado mediante vía intraarterial intracarotídea; este tipo de administración es experimental y está asociado con efectos tóxicos sobre los órganos de la visión.

Etileno

Este medicamento contiene un 0,57 % en volumen de etanol (alcohol), lo que equivale a hasta 7,68 g por dosis. Esto es equivalente a 11,32 ml de cerveza o 4,72 ml de vino por dosis. Estas cantidades se han calculado a partir de un ejemplo teórico de 320 mg de carmustina (200 mg/m² ACD en 1,6 m²), disueltos en 9,6 ml (etanol absoluto estéril), con un volumen final de infusión de 1696 ml. Existe un riesgo para la salud de los pacientes que padecen alcoholismo. Debe considerarse la posibilidad de utilizar este medicamento en mujeres embarazadas o lactantes, niños y pacientes con riesgo aumentado de enfermedad hepática o epilepsia. La cantidad de alcohol presente en este medicamento puede afectar a la eficacia de otros medicamentos. La cantidad de alcohol en este medicamento puede deteriorar la capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria.

Toxicidad pulmonar

La toxicidad pulmonar se ha observado en el 30 % de los pacientes estudiados. La toxicidad pulmonar temprana (dentro de los 3 años de tratamiento) provocó la formación de infiltrados pulmonares y/o fibrosis pulmonar, a veces con desenlace letal. La edad de los pacientes osciló entre 22 meses y 72 años. Los factores de riesgo incluyen el tabaquismo, enfermedades respiratorias, anomalías radiológicas preexistentes, radioterapia torácica secuencial o simultánea y el uso concomitante de otros medicamentos que puedan causar daño pulmonar. La frecuencia de reacciones adversas probablemente depende de la dosis. Las dosis acumuladas de 1200–1500 mg/m² se han asociado con un mayor riesgo de fibrosis pulmonar. Durante el tratamiento se debe realizar espirometría (FVC, DLCO) de forma regular. Los pacientes con valores basales de espirometría < 70 % del valor esperado de la capacidad vital forzada (FVC) o de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) pertenecen al grupo de alto riesgo.

Se han descrito casos de fibrosis pulmonar con inicio muy tardío (hasta 17 años tras el tratamiento) en pacientes que recibieron carmustina durante la infancia o adolescencia.

El seguimiento prolongado de 17 pacientes con tumores cerebrales infantiles mostró que 8 murieron por fibrosis pulmonar. Dos de estos 8 casos fatales ocurrieron dentro de los primeros 3 años tras el tratamiento, y 6 entre los 8 y 13 años posteriores. La edad media (al momento del tratamiento) de los pacientes fallecidos fue de 2,5 años (1–12 años), mientras que la edad media de los pacientes con larga supervivencia fue de 10 años (5–16 años). Todos los pacientes con menos de 5 años al momento del tratamiento murieron por fibrosis pulmonar. Ni la dosis de carmustina, ni la administración adicional de vincristina, ni la radioterapia craneoespinal influyeron en el resultado letal.

La fibrosis pulmonar se detectó en todos los supervivientes disponibles para seguimiento. El balance entre riesgo y beneficio del tratamiento con carmustina debe evaluarse cuidadosamente debido al alto riesgo de toxicidad pulmonar.

Toxicidad renal

Se han observado alteraciones renales con disminución del tamaño renal, azotemia progresiva e insuficiencia renal tras el uso de dosis acumuladas altas y tras tratamiento prolongado con carmustina y derivados afines de la nitrosourea.

Toxicidad hepática

Puede producirse necrosis hepática tras la administración de dosis superiores a las recomendadas en este prospecto.

Terapia con altas dosis

El tratamiento con carmustina en altas dosis incrementa el riesgo y la gravedad de infecciones, toxicidad cardiaca, hepática, gastrointestinal y renal, así como trastornos del sistema nervioso y alteraciones electrolíticas (hipocaliemia, hipomagnesemia e hipofosfatemia).

Enfermedades concomitantes y estadio avanzado de la enfermedad

Los pacientes con enfermedades concomitantes y enfermedad en estadio avanzado tienen un mayor riesgo de efectos adversos. Esto es especialmente relevante en pacientes de edad avanzada.

Toxicidad en el sitio de administración

Durante o tras la administración del medicamento pueden producirse reacciones en el sitio de inyección (véase la sección «Reacciones adversas»). Debido al riesgo de extravasación durante la administración del medicamento, debe vigilarse cuidadosamente el sitio de infusión para prevenir infiltraciones. Actualmente no existe tratamiento específico para las extravasaciones. El contacto accidental de la solución de infusión reconstituida con la piel puede provocar quemaduras y excesiva pigmentación en las áreas afectadas. Se han notificado casos de toxicidad local en tejidos blandos tras la extravasación de carmustina. La infiltración de carmustina puede provocar edema, dolor, eritema, escozor y necrosis de la piel.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Fertilidad y embarazo

Actualmente hay datos insuficientes sobre el uso de carmustina en mujeres embarazadas. El medicamento puede afectar al material genético y provocar daño fetal (embrio- y fetotoxicidad) si se administra durante el embarazo. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. No se debe utilizar el medicamento durante el embarazo. Durante el tratamiento con carmustina y al menos durante 6 meses tras finalizarlo, deben adoptarse medidas anticonceptivas en hombres y mujeres en edad fértil. Si tras finalizar la terapia existe deseo de tener descendencia, es imprescindible acudir a una consulta genética.

Lactancia

No se sabe si la carmustina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido o el lactante. La lactancia está contrainicada durante el tratamiento con este medicamento debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en el lactante.

Capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, debe tenerse en cuenta la posibilidad de que la cantidad de alcohol presente en este medicamento pueda deteriorar la capacidad para conducir y operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra en régimen de hospitalización por personal facultativo especializado en oncología con experiencia en el tratamiento con agentes quimioterapéuticos.

La dosis recomendada de BiCNU-100 mg administrada por vía intravenosa para el tratamiento monoterapéutico en pacientes que previamente no han recibido tratamiento con carmustina es de 150 a 200 mg/m² en una sola dosis cada 6 semanas, o bien 75-100 mg/m² durante 2 días consecutivos.

Después de la administración de la dosis inicial, será necesario ajustar las dosis siguientes según la respuesta hematológica del paciente a la dosis previa administrada.

El esquema para el ajuste de dosis se indica a continuación.

No se debe administrar un nuevo ciclo de carmustina para inyección hasta que el recuento de elementos formes de la sangre alcance niveles aceptables (plaquetas > 100 000/mm³, leucocitos > 4 000/mm³). Debe existir una cantidad aceptable de neutrófilos en la sangre periférica. Los parámetros sanguíneos deben monitorizarse semanalmente. El intervalo entre ciclos repetidos debe ser de al menos 6 semanas debido a la toxicidad hematológica acumulativa prolongada del medicamento.

Vía de administración.

Como ocurre con otras sustancias potencialmente tóxicas, se debe tener precaución al preparar la solución de BiCNU-100 mg.

El medicamento debe administrarse mediante perfusión intravenosa gota a gota, utilizando el disolvente incluido en el envase. No debe administrarse mediante inyección intravenosa rápida. El medicamento se administra diluido durante 1–2 horas. Si la duración de la perfusión de BiCNU-100 mg es menor de 1–2 horas, esto puede provocar dolor y sensación de ardor en el lugar de inyección, así como enrojecimiento de la piel y hemorragia conjuntival.

Grupos de pacientes particulares.

Pacientes con alteración de la función renal

En pacientes con alteración de la función renal, la dosis de carmustina debe reducirse según la velocidad de filtración glomerular.

Pacientes de edad avanzada

No existen datos de estudios clínicos que confirmen diferencias en la respuesta al medicamento entre pacientes mayores de 65 años y pacientes más jóvenes.

Se debe tener precaución al seleccionar la dosis en pacientes de edad avanzada, comenzando con la dosis mínima y considerando la mayor frecuencia de alteraciones hepáticas, renales y cardíacas, enfermedades concomitantes y el uso de otros medicamentos en esta categoría de pacientes.

Dado que la carmustina y sus metabolitos se excretan principalmente por los riñones, los pacientes con alteración de la función renal tienen un mayor riesgo de reacciones tóxicas. La dosificación del medicamento debe ajustarse con precaución y se debe monitorizar la función renal en pacientes de edad avanzada debido a la predisposición de este grupo a complicaciones renales.

Niños

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños.

En el marco de un estudio a largo plazo, se han descrito casos de desarrollo tardío de fibrosis pulmonar hasta 17 años después del tratamiento en pacientes que recibieron carmustina durante la infancia o la adolescencia temprana (1–16 años). Por lo tanto, se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo al prescribir el medicamento debido al posible efecto tóxico pulmonar.

Sobredosis.

El síntoma más importante de intoxicación es la mielosupresión. Además, pueden presentarse efectos adversos graves como necrosis hepática, neumonitis intersticial y encefalomielitis.

No se conoce antídoto para la sobredosis de carmustina. No se conocen agentes eficaces para la protección de la médula ósea. Un procedimiento eficaz puede ser el trasplante de médula ósea.

Efectos adversos

En la tabla que figura a continuación se muestran los fenómenos adversos que se han observado durante el tratamiento con el medicamento, aunque no necesariamente tienen una relación causal con este. Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy específicas, las tasas de efectos adversos observadas pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Los fenómenos adversos generalmente se incluyen en la lista cuando se han registrado en más del 1 % de los pacientes y/o se han considerado clínicamente relevantes. Si están disponibles datos de estudios con control de placebo, los efectos adversos se incluyen en la lista cuando la frecuencia en el grupo tratado es superior en > 5 % respecto al grupo control.

Los efectos adversos del medicamento se agrupan según la terminología MedDRA y según su frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raros (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raros (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles).

1 La toxicidad pulmonar también se manifiesta en forma de neumonitis y enfermedad pulmonar intersticial (experiencia postcomercialización).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información sobre farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura de 2-8 °C en el envase original.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Condiciones de conservación tras la reconstitución con el diluyente: 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C.

Incompatibilidad.

No mezclar con otros medicamentos.

Utilizar únicamente el diluyente suministrado.

Envase.

1 vial con medicamento y 1 vial con diluyente por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Emcure Pharmaceuticals Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Parcela No. P-1 y P-2, ITVT Park, Fase II, MIDC, Hinjawadi, Pune - 411 057, Maharashtra, India.