Biknu-100 mg

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Biknu-100 mg

Composizione:

principio attivo: carmustina;

1 flaconcino contiene carmustina 100 mg;

1 flaconcino con solvente sterile contiene alcol anidro 3 ml.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: grumi o massa liofilizzata leggermente gialla, granulosa, friabile, non omogenea, praticamente senza inclusioni visibili;

solvente – liquido limpido, incolore, mobile.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti alchilanti. Derivati della nitrosourea.

Codice ATC L01A D01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La Carmustina causa l’alchilazione del DNA e dell’RNA, ma non presenta resistenza crociata con altri agenti alchilanti. Come altri farmaci appartenenti al gruppo delle nitrosouree, può inibire diversi processi enzimatici chiave attraverso la carbamoilazione degli amminoacidi nelle proteine.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa, il livello plasmatico della carmustina mostra una depurazione bifasica.

La carmustina viene rapidamente degradata dopo somministrazione endovenosa e già dopo 15 minuti non si riscontra più il farmaco in forma invariata.

Il tempo di emivita alfa è di 1–4 minuti e il tempo di emivita beta è di 18–69 minuti.

Pertanto, si ritiene che i metaboliti della carmustina siano responsabili delle sue proprietà antineoplastiche e tossiche.

Tra il 60 e il 70% della dose totale di carmustina viene escreta sotto forma di metaboliti nelle urine entro 96 ore. In caso di compromissione renale, la dose del farmaco deve essere ridotta in base al livello di filtrazione glomerulare.

Circa il 10% viene escreto come CO₂ attraverso la respirazione; la via di eliminazione del restante 20-30% rimane indefinita.

Grazie all’elevata solubilità nei lipidi e alla relativa mancanza di ionizzazione a valori fisiologici di pH, la carmustina attraversa efficacemente la barriera ematoencefalica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento palliativo come monoterapia o in schemi terapeutici combinati approvati con altri agenti chemioterapici noti, nelle seguenti patologie:

• tumori cerebrali: glioblastoma, glioma del tronco encefalico, medulloblastoma, astrocitoma, ependimoma e tumori cerebrali metastatici;
• mieloma multiplo – in combinazione con prednisolone;
• linfogranulomatosi (malattia di Hodgkin) – come terapia di seconda linea in combinazione con altri farmaci approvati in caso di recidiva durante la terapia primaria o in caso di mancata risposta alla stessa;
• linfomi non-Hodgkin – come terapia di seconda linea in combinazione con altri farmaci approvati in caso di recidiva durante la terapia primaria o in caso di mancata risposta alla stessa.

Controindicazioni.

• ipersensibilità all'ingrediente attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
• ipersensibilità ad altri derivati delle nitrosouree;
• grave depressione della funzione del midollo osseo;
• insufficienza renale grave;
• gravidanza e allattamento (vedere il paragrafo «Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno»);
• età pediatrica (minore di 18 anni).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Quando il medicinale viene somministrato contemporaneamente ad altri agenti mielosoppressivi come vincristina, metotrexato, ciclofosfamide, procarbazina, clormetina (azoto mostarda), fluorouracile, vinblastina, attinomicina (dattinomicina), bleomicina, doxorubicina (adriamicina), oppure in pazienti con riserva midollare compromessa a causa della malattia stessa o della terapia precedente, è possibile un calo del numero di piastrine o di globuli bianchi (trombocitopenia o leucopenia).

È stato osservato un aumento della mielotossicità (ad esempio leucopenia, neutropenia) con l’uso contemporaneo di carmustina e cimetidina.

È possibile una resistenza crociata con agenti alchilanti come clormetina e ciclofosfamide (farmaci citostatici).

Caratteristiche d'uso.

Il medicinale deve essere utilizzato esclusivamente sotto il controllo di un medico esperto nell'esecuzione della chemioterapia.

Il medicinale può alterare il patrimonio genetico. Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili per ulteriori 6 mesi dopo il termine del trattamento con il medicinale. Devono inoltre essere informati del rischio di sterilità irreversibile a lungo termine e della possibilità di conservare lo sperma. Le donne in trattamento con carmustina devono evitare la gravidanza.

Mielosoppressione

La tossicità sul midollo osseo è un effetto indesiderato comune e grave della carmustina. La tossicità ha carattere ritardato e cumulativo (in particolare trombocitopenia e leucopenia) e può causare emorragie e infezioni gravi in pazienti a rischio. I livelli ematici delle cellule figurate (leucociti, granulociti, emoglobina, piastrine) devono essere verificati prima dell'inizio della terapia e controllati regolarmente settimanalmente per almeno 6 settimane dopo la somministrazione della dose (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»). L'intervallo tra i cicli di somministrazione del medicinale deve essere di almeno 6 settimane.

L'effetto indesiderato dose-limitante più comune è la mielosoppressione reversibile con insorgenza ritardata, che si manifesta generalmente dopo 4-6 settimane e la cui gravità dipende dalla dose. L'effetto mielosoppressivo della carmustina è cumulativo.

Il conteggio minimo di piastrine si verifica generalmente dopo 4-5 settimane e il conteggio minimo di leucociti dopo 5-6 settimane dal trattamento. La trombocitopenia è di solito più grave della leucopenia, ma entrambi gli effetti indesiderati possono richiedere una riduzione della dose.

Monitoraggio della funzionalità degli organi

Prima dell'inizio del trattamento, devono essere valutate e monitorate regolarmente durante la terapia le funzioni epatica, renale e polmonare (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Somministrazione intraarteriosa

La tollerabilità della somministrazione intraarteriosa non è stata valutata. In caso di somministrazione accidentale intraarteriosa, si deve prevedere un grave danno tissutale.

Il medicinale è stato somministrato per via intraarteriosa intracarotidea; questo tipo di somministrazione è sperimentale e associato a tossicità oculare.

Etilene

Questo medicinale contiene 0,57% in volume di etanolo (alcol), pari fino a 7,68 g per dose. Ciò corrisponde a 11,32 ml di birra o 4,72 ml di vino per dose. Queste quantità sono state calcolate considerando un esempio di dose di 320 mg di carmustina (200 mg/m² BSA su 1,6 m²), disciolta in 9,6 ml (etanolo assoluto sterile), con un volume finale di infusione di 1696 ml. Esiste un rischio per la salute dei pazienti affetti da alcolismo. Si deve considerare la possibilità di utilizzare il medicinale in donne in gravidanza o in allattamento, bambini e pazienti con rischio aumentato di malattia epatica o epilessia. La quantità di alcol presente in questo medicinale può influire sull'efficacia di altri farmaci. La quantità di alcol presente in questo medicinale può compromettere la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Tossicità polmonare

Tossicità polmonare è stata osservata nel 30% dei pazienti trattati. La tossicità polmonare precoce (entro 3 anni dal trattamento) ha causato infiltrati polmonari e/o fibrosi polmonare, talvolta con esito fatale. L'età dei pazienti variava da 22 mesi a 72 anni. I fattori di rischio comprendevano il fumo, malattie respiratorie, anomalie radiologiche preesistenti, radioterapia toracica sequenziale o concomitante e l'uso concomitante di altri farmaci che possono danneggiare i polmoni. La frequenza degli effetti indesiderati è probabilmente dose-dipendente. Dosi cumulative di 1200-1500 mg/m² sono state associate a un aumentato rischio di fibrosi polmonare. Durante il trattamento, si deve effettuare regolarmente la spirometria (FVC, DLCO). I pazienti con valori basali di spirometria < 70% della capacità vitale forzata prevista (FVC) o della diffusione del monossido di carbonio (DLCO) appartengono a un gruppo ad alto rischio.

Sono stati riportati casi di fibrosi polmonare con insorgenza molto tardiva (fino a 17 anni dopo il trattamento) in pazienti trattati con carmustina in età pediatrica o adolescenziale.

Un follow-up prolungato di 17 pazienti sopravvissuti a tumori cerebrali pediatrici ha mostrato che 8 di loro sono morti per fibrosi polmonare. Due di questi 8 decessi si sono verificati entro i primi 3 anni di trattamento, e 6 tra gli 8 e i 13 anni dopo il trattamento. L'età media al momento del trattamento dei pazienti deceduti era di 2,5 anni (1-12 anni), mentre quella dei pazienti con sopravvivenza prolungata era di 10 anni (5-16 anni). Tutti i pazienti trattati prima dei 5 anni di età sono deceduti per fibrosi polmonare. Né la dose di carmustina, né la somministrazione concomitante di vincristina, né la radioterapia cerebrospinale hanno influenzato l'esito fatale.

La fibrosi polmonare è stata riscontrata in tutti i pazienti sopravvissuti e disponibili per un ulteriore follow-up. Il rapporto rischio/beneficio del trattamento con carmustina deve essere attentamente valutato a causa dell'elevato rischio di tossicità polmonare.

Tossicità renale

Alterazioni renali con riduzione delle dimensioni renali, azotemia progressiva e insufficienza renale sono state osservate dopo alte dosi cumulative e dopo un trattamento prolungato con carmustina e derivati correlati della nitrosourea.

Tossicità epatica

La necrosi epatica può verificarsi dopo somministrazione di dosi superiori a quelle raccomandate in questo foglio illustrativo.

Terapia con alte dosi

La terapia con carmustina ad alte dosi aumenta il rischio e la gravità di infezioni, tossicità cardiaca, epatica, gastrointestinale e renale, nonché disturbi del sistema nervoso e squilibri elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesemia e ipofosfatemia).

Patologie concomitanti e stadio avanzato della malattia

I pazienti con patologie concomitanti e stadio avanzato della malattia hanno un rischio maggiore di effetti indesiderati. Ciò è particolarmente rilevante nei pazienti anziani.

Tossicità nel sito di somministrazione

Durante o dopo la somministrazione del medicinale, possono verificarsi reazioni nel sito di iniezione (vedi sezione «Effetti indesiderati»). A causa del rischio di emorragia durante la somministrazione del medicinale, il sito di infusione deve essere attentamente monitorato per prevenire infiltrazioni. Attualmente non esiste un trattamento specifico per le emorragie. Il contatto accidentale della soluzione infusiva ricostituita con la pelle può causare ustioni e iperpigmentazione nelle aree interessate. Sono stati riportati casi di tossicità locale dei tessuti molli a seguito di extravasazione di carmustina. L'infiltrazione di carmustina può causare gonfiore, dolore, eritema, bruciore e necrosi cutanea.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Fertilità e gravidanza

Attualmente non ci sono dati sufficienti sull'uso di carmustina in donne in gravidanza. Il medicinale può alterare il patrimonio genetico e causare danni al feto (embrio- e fetotossicità) se somministrato in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Il medicinale non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Durante il trattamento con carmustina e per almeno 6 mesi dopo il termine del trattamento, uomini e donne in età fertile devono adottare misure contraccettive. Se dopo il termine della terapia si desidera avere figli, è obbligatorio rivolgersi a una consulenza genetica.

Allattamento

Non è noto se carmustina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non può essere escluso il rischio per il neonato/infante. L'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con il medicinale a causa della possibilità di gravi reazioni avverse nel neonato/infante.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, si deve considerare la possibilità che la quantità di alcol presente in questo medicinale possa compromettere la capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato in ambito ospedaliero da personale specializzato in oncologia esperto nel trattamento con agenti chemioterapici.

La dose raccomandata di Biknu-100 mg, somministrata per via endovenosa, per terapia monointerrompita in pazienti precedentemente non trattati con carmustina, è di 150-200 mg/m² come dose singola ogni 6 settimane oppure di 75-100 mg/m² per 2 giorni consecutivi.

Dopo la somministrazione della dose iniziale, è necessario effettuare un'adeguata correzione delle dosi successive in base alla risposta ematologica del paziente alla dose precedente somministrata.

Lo schema per l'adeguamento delle dosi è riportato di seguito.

Non si deve ripetere il trattamento con carmustina per iniezione finché il conteggio delle cellule ematiche formate non abbia raggiunto un livello accettabile (piastrine > 100.000/mm³, leucociti > 4.000/mm³). Nel sangue periferico deve essere presente una quantità accettabile di neutrofili. I parametri ematici devono essere monitorati settimanalmente. L'intervallo tra cicli ripetuti deve essere di almeno 6 settimane a causa della tossicità ematica cumulativa prolungata del medicinale.

Modalità di somministrazione.

Come per tutte le sostanze potenzialmente tossiche, si deve usare cautela nella preparazione della soluzione di Biknu-100 mg.

Il medicinale deve essere somministrato per infusione endovenosa lenta, utilizzando il solvente incluso nella confezione. Non deve essere somministrato per iniezione endovenosa rapida. Il farmaco deve essere somministrato dopo diluizione nell’arco di 1–2 ore. Se la durata dell’infusione di Biknu-100 mg è inferiore a 1–2 ore, ciò potrebbe causare dolore e sensazione di bruciore nel sito di iniezione, nonché arrossamento cutaneo e sanguinamento congiuntivale.

Gruppi di pazienti specifici.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, la dose di carmustina deve essere ridotta in base alla velocità di filtrazione glomerulare.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati di studi clinici sulla carmustina che dimostrino differenze di risposta al trattamento nei pazienti di età superiore a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani.

La dose deve essere scelta con cautela nei pazienti anziani, iniziando dalla dose minima raccomandata e tenendo conto della maggiore frequenza di alterazioni epatiche, renali e cardiache, nonché della presenza di malattie concomitanti e terapie farmacologiche associate in questa categoria di pazienti.

Poiché la carmustina e i suoi metaboliti sono principalmente eliminati attraverso i reni, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale esiste un rischio aumentato di reazioni tossiche. La dose del farmaco deve essere scelta con cautela e la funzionalità renale deve essere monitorata nei pazienti anziani, data la maggiore suscettibilità di questa categoria di pazienti a complicanze renali.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini non sono state stabilite.

In studi a lungo termine sono stati riportati casi di insorgenza tardiva di fibrosi polmonare fino a 17 anni dopo il trattamento in pazienti che avevano ricevuto carmustina in età pediatrica o adolescenziale precoce (1–16 anni). Pertanto, il rapporto rischio/beneficio deve essere attentamente valutato prima della prescrizione del farmaco, a causa del potenziale effetto tossico sui polmoni.

Sovradosaggio.

Il sintomo più importante dell’intossicazione è la mielosoppressione. Inoltre, possono manifestarsi gravi effetti indesiderati come necrosi epatica, polmonite interstiziale ed encefalomielite.

Non è noto alcun antidoto specifico per il sovradosaggio di carmustina. Non sono note sostanze efficaci per la protezione del midollo osseo. Un intervento potenzialmente efficace può essere il trapianto di midollo osseo.

Effetti indesiderati

Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti avversi osservati durante il trattamento con il medicinale, ma non necessariamente correlati in modo causale al medicinale stesso. Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni sperimentali molto specifiche, le frequenze di effetti indesiderati osservate potrebbero non rispecchiare quelle riscontrabili nella pratica clinica. Gli effetti indesiderati sono generalmente inclusi nell'elenco quando si sono verificati in più dell'1% dei pazienti e/o sono stati considerati clinicamente rilevanti. Se disponibili, i dati provenienti da studi controllati con placebo vengono utilizzati per includere un effetto indesiderato nell'elenco quando la sua frequenza nel gruppo trattato è superiore di oltre il 5% rispetto al gruppo di controllo.

Gli effetti indesiderati del medicinale sono classificati secondo la terminologia MedDRA e raggruppati in base alla frequenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100); rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto rari (< 1/10 000); non noti (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

1 La tossicità polmonare si manifesta anche sotto forma di polmonite e malattia polmonare interstiziale (esperienza post-marketing).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del prodotto. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a 2–8 °C nella confezione originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Condizioni di conservazione dopo la ricostituzione con il solvente: 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Incompatibilità.

Non mescolare con altri medicinali.

Utilizzare esclusivamente il solvente fornito.

Confezione.

1 flaconcino con il medicinale e 1 flaconcino con il solvente in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Emkay Pharmaceuticals Ltd.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Plot No. P-1 e P-2, ITBT Park, Fase II, MIDC, Hinjawadi, Pune - 411 057, Maharashtra, India.