Бикалутамид-виста

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БИКАЛУТАМИД-ВИСТА (BICALUTAMIDE-VISTA)

Состав:

действующее вещество: bicalutamide;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит бикалутамида 150 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон, кросповидон, натрия лаурилсульфат, магния стеарат; оболочка: лактозы моногидрат, гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол (ПЭГ 4000).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой. На одной стороне таблеток — гравировка «ВСМ 150».

Фармакотерапевтическая группа. Антиандрогенные средства. Код АТХ L02B B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Бикалутамид является нестероидным антиандрогеном, не оказывающим других эффектов на эндокринную систему. Препарат связывается с немутантными андрогенными рецепторами («дикого типа»), не активируя экспрессию генов, таким образом подавляя активность андрогенов. В результате такого подавления наблюдается регрессия опухолей предстательной железы. При отмене бикалутамида у определённой части пациентов может развиваться синдром отмены.

Клиническая эффективность и безопасность. Бикалутамид в дозе 150 мг исследовали при лечении пациентов с локализованными (Т1–Т2, N0 или Nx, M0) или местно-распространёнными (Т3–Т4, N, M0; Т1–Т2, N+, M0) опухолями предстательной железы без метастазов в ходе трёх плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, в которых приняли участие 8113 пациентов. В этих исследованиях бикалутамид назначали как немедленную гормональную терапию или как адъювантное средство при радикальной простатэктомии или лучевой терапии (в основном, дистанционной лучевой терапии). На момент медианы наблюдения 9,7 года у 36,6 % и 38,17 % всех пациентов, принимавших бикалутамид и плацебо соответственно, наблюдалось объективное прогрессирование заболевания. Снижение риска объективного прогрессирования заболевания наблюдалось у большинства пациентов в группах, однако было наиболее выраженным у тех, кто имел самый высокий риск прогрессирования заболевания. Поэтому клиницисты могут решить, что оптимальной стратегией лечения для пациентов с низким риском прогрессирования заболевания, особенно при адъювантном применении препарата после радикальной простатэктомии, может быть гормональная терапия до начала прогрессирования заболевания. На момент медианы периода наблюдения 9,7 года различий в уровне общей выживаемости не наблюдалось, причём смертность составляла 31,4 % (отношение рисков (ОР) = 1,01; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,94**–**1,09). Однако при анализе результатов исследовательских подгрупп некоторые тенденции были очевидны. Данные по выживаемости без прогрессирования заболевания и данные по общей выживаемости, основанные на анализе по методу Каплана-Мейера, у пациентов с местно-распространённым раком простаты приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1

Соотношение числа пациентов с местно-распространённым раком и пациентов с прогрессированием заболевания в подгруппах с различными схемами лечения

Таблица 2

Общая выживаемость у пациентов с местнораспространенным раком в подгруппах с различными схемами лечения

У пациентов с локализованным заболеванием, получавших только бикалутамид, достоверной разницы в выживании без прогрессирования заболевания не выявлено. Также у пациентов с локализованным заболеванием, получавших бикалутамид в качестве адъювантной терапии после лучевой терапии (ОР = 0,98; 95 % ДИ 0,80–1,20) или радикальной простатэктомии (ОР = 1,03; 95 % ДИ 0,85–1,25), достоверных различий в уровне общего выживания не наблюдалось. У пациентов с локализованным заболеванием, которым в ином случае применяли бы тактику динамического наблюдения, также отмечается тенденция к снижению уровня выживания по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (ОР = 1,15; 95 % ДИ 1,00–1,32). В связи с этим соотношение риск/польза от применения бикалутамида пациентам с локализованным заболеванием не считается целесообразным.

В другой программе эффективность бикалутамида для лечения пациентов с местнораспространённым раком предстательной железы без метастазов, которым показана немедленная кастрация, была продемонстрирована в 2 исследованиях, в которых приняли участие 480 ранее не леченных пациентов с раком предстательной железы без метастазов (М0). На момент медианы периода наблюдения 6,3 года уровень смертности составил 56 % и достоверно не отличался в группах применения бикалутамида и кастрации (ОР = 1,05; ДИ 0,81–1,36), однако статистически эквивалентность обоих методов лечения оценить невозможно.

В ходе 2 исследований, в которых приняли участие 805 ранее не леченных пациентов с метастазами (М1) при уровне смертности 43 %, бикалутамид был оценён как менее эффективный по сравнению с кастрацией в отношении времени выживания (ОР = 1,30; ДИ 1,04–1,65), при этом численная разница во времени до смерти составила 42 дня (6 недель) при медиане выживания 2 года. Бикалутамид является рацематом с антиандрогенной активностью, представлен почти исключительно R-энантиомером.

Дети. Исследований с участием детей не проводилось (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Фармакокинетика.

Всасывание. Бикалутамид хорошо всасывается после перорального приёма. Нет доказательств клинически значимого влияния приёма пищи на биодоступность лекарственного средства.

Распределение. Бикалутамид имеет высокую степень связывания с белками (рацемат — 96 %, (R)-энантиомер — >99 %) и интенсивно метаболизируется (путём окисления и глюкуронизации), его метаболиты в равной степени выводятся с мочой и желчью.

Биотрансформация. (S)-энантиомер очень быстро выводится по сравнению с (R)-энантиомером; период полувыведения последнего из плазмы крови составляет приблизительно 1 неделю.

При ежедневном применении бикалутамида (R)-энантиомер из-за его длительного периода полувыведения кумулируется в плазме крови в 10-кратной концентрации.

Плато концентрации (R)-энантиомера на уровне приблизительно 22 мкг/мл наблюдается при применении суточной дозы 150 мг бикалутамида. В стабильной фазе на долю преобладающего активного (R)-энантиомера приходится 99 % от общей циркулирующей концентрации энантиомеров.

Элиминация (выведение). В ходе клинического исследования средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме мужчин, получавших его в дозе 150 мг, составляла 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамида, потенциально попадающее в организм женщины-партнёрши во время полового акта, является низким и может составлять приблизительно 0,3 мкг/мл. Этот уровень ниже того, который у лабораторных животных приводит к изменениям у потомства.

Особые группы пациентов. Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста, наличия поражения почек или лёгкого и умеренного поражения печени. Имеются данные, что у пациентов с тяжёлыми поражениями печени (R)-энантиомер выводится из плазмы крови медленнее.

Клинические характеристики.

Показания.

Бикалутамид-Виста 150 мг показан для монотерапии или в качестве адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией у пациентов с местнораспространённым раком предстательной железы с высоким риском прогрессирования заболевания (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Бикалутамид-Виста 150 мг также показан для лечения пациентов с местнораспространённым неметастатическим раком предстательной железы, у которых хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства являются неприемлемыми или не могут быть применены.

Противопоказания.

Бикалутамид-Виста противопоказан к применению женщинам и детям.

Бикалутамид-Виста не следует назначать пациентам, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства.

Противопоказано одновременное применение бикалутамида с терфенадином, астемизолом или цизапридом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что R-бикалутамид является ингибитором CYP3A4 и оказывает меньший ингибиторный эффект на активность CYP2C9, 2C19 и 2D6. Хотя клинические исследования, в которых использовали антипирин в качестве маркера активности цитохрома Р450 (CYP), не выявили потенциальной взаимодействия с бикалутамидом, средняя концентрация мидазолама (площадь под фармакокинетической кривой) увеличилась до 80 % после одновременного его применения в течение 28 дней с бикалутамидом.

Для лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном такое повышение может иметь большое значение. Поэтому одновременное применение с терфенадином, астемизолом и цизапридом противопоказано. Также бикалутамид следует с осторожностью применять с такими соединениями, как циклоспорины и блокаторы кальциевых каналов. Может возникнуть необходимость в снижении дозы этих лекарственных средств, особенно если наблюдаются признаки усиления действия препарата или возникают побочные эффекты в результате его применения. При применении циклоспорина рекомендуется тщательно наблюдать за его концентрацией в плазме крови и за клиническим состоянием пациента после начала или прекращения лечения бикалутамидом.

С осторожностью следует назначать Бикалутамид-Виста при применении лекарственных средств, которые могут подавлять окисление препарата (таких как циметидин, кетоконазол). Теоретически это может привести к повышению концентрации бикалутамида в плазме крови, что может вызвать усиление побочных эффектов лекарственного средства.

Исследования in vitro показали, что бикалутамид может вытеснять кумариновый антикоагулянт варфарин из мест его связывания с белками. Сообщалось об усилении эффектов варфарина и других кумариновых антикоагулянтов при их одновременном приёме с бикалутамидом. Поэтому в случае назначения бикалутамида пациентам, которые уже получают кумариновые антикоагулянты, рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время, а также необходимо рассмотреть вопрос о коррекции дозы антикоагулянтов.

В связи с тем, что антиандрогенная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует с осторожностью назначать бикалутамид одновременно с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT или вызывать развитие желудочковой тахикардии типа пируэт (torsade de pointes), такими как антиаритмические препараты класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения.

Лечение следует начинать под непосредственным наблюдением врача.

Бикалутамид активно метаболизируется в печени. Имеются данные, свидетельствующие о том, что у пациентов с тяжелыми поражениями печени выведение препарата замедляется, что может привести к кумуляции бикалутамида. Поэтому бикалутамид следует применять с осторожностью у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени.

В связи с возможностью изменений функции печени следует периодически проводить контроль печеночных проб. Большинство изменений наблюдаются в течение первых 6 месяцев применения бикалутамида. В редких случаях при применении бикалутамида отмечались тяжелые нарушения со стороны печени, включая летальные случаи. При возникновении тяжелых изменений лечение бикалутамидом следует прекратить.

При наличии объективных признаков прогрессирования заболевания и повышении уровня ПСА (простатического специфического антигена) следует рассмотреть возможность прекращения терапии бикалутамидом.

Установлено, что бикалутамид подавляет активность цитохрома Р450 (CYP 3A4), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются с участием CYP 3A4.

В редких случаях сообщалось о реакциях фотосенсибилизации у пациентов, принимавших бикалутамид в дозе 150 мг. Пациентам следует рекомендовать избегать прямого воздействия чрезмерного солнечного света или ультрафиолетового излучения, а также использовать средства защиты от солнца во время приема бикалутамида в дозе 150 мг. Если реакция фоточувствительности является более стойкой и/или тяжелой, следует начать соответствующее симптоматическое лечение.

Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат. При выявлении непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом до начала приема этого лекарственного средства.

Терапия антиандрогенами может приводить к удлинению интервала QT. У пациентов с факторами риска или наличием в анамнезе удлинения интервала QT, а также у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, способные удлинять интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врач должен оценить соотношение риска и пользы до начала лечения бикалутамидом, учитывая потенциальный риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт». Антиандрогенная терапия может вызывать изменения морфологии сперматозоидов. Хотя влияние бикалутамида на морфологию сперматозоидов не изучалось и о таких изменениях у пациентов, получавших бикалутамид, не сообщалось, пациентам и/или их партнерам во время лечения и в течение 130 дней после окончания терапии бикалутамидом следует использовать эффективные методы контрацепции.

Сообщалось об усилении действия кумариновых антикоагулянтов у пациентов, одновременно принимавших бикалутамид, что может привести к увеличению протромбинового времени (ПВ) и международного нормализованного отношения (МНО). Некоторые случаи были связаны с риском возникновения кровотечений. Рекомендуется тщательно контролировать уровни ПВ/МНО, а также рассмотреть вопрос о коррекции дозы антикоагулянтов.

Вспомогательные вещества:

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Бикалутамид-Виста противопоказан для применения женщинам. Применение бикалутамида противопоказано женщинам в период беременности.

Кормление грудью.

Бикалутамид-Виста противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность.

Обратимое ухудшение мужской фертильности наблюдалось в исследованиях на животных. У человека следует предполагать период субфертильности или бесплодия.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Бикалутамид-Виста не влияет на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами. Однако следует учитывать, что часто могут возникать сонливость и головокружение (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, принимающие этот препарат, должны соблюдать осторожность.

Способ применения и дозы.

Взрослые пациенты мужского пола, включая пациентов пожилого возраста: перорально по одной таблетке 150 мг один раз в сутки. Бикалутамид-Виста 150 мг следует применять длительно, как минимум в течение 2 лет или до появления признаков прогрессирования заболевания.

Особые группы.

Почечная недостаточность: пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность: пациентам с лёгкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. У пациентов со средней или тяжёлой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенное накопление препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Бикалутамид-Виста противопоказан для применения у детей.

Передозировка.

Отсутствуют данные о передозировке у людей.

Лечение. Специфического антидота не существует; лечение симптоматическое. Диализ может быть неэффективным, поскольку бикалутамид в значительной степени связывается с белками и не выделяется в неизменённом виде с мочой. При передозировке показана общая поддерживающая терапия, включая мониторинг жизненно важных функций.

Побочные реакции.

Побочные реакции указаны по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, ≤1/100), редко (≥1/10000, ≤1/1000), очень редко (≤1/10000), частота неизвестна (на основании доступных данных невозможно установить частоту возникновения).

1 Поражения печени редко бывают тяжелыми и часто исчезают или ослабевают при продолжении лечения или после его прекращения.

2 Большинство пациентов, получающих бикалутамид 150 мг в качестве монотерапии, отмечают гинекомастию и/или болезненность молочных желез. В ходе исследования у 5 % пациентов эти симптомы классифицировались как тяжелые. Гинекомастия может не исчезнуть самостоятельно после отмены терапии, особенно после длительного лечения.

3 Согласно правилам кодирования, используемым в исследованиях EPC, побочная реакция «сухость кожи» была закодирована по терминологии COSTART как «сыпь». Поэтому отдельная частота её возникновения не может быть определена для бикалутамида 150 мг; однако ожидается такая же частота, как и при применении препарата в дозе 50 мг.

4 Включена в список побочных реакций после получения постмаркетинговых данных. Частота была определена по частоте сообщений о случаях поражения печени у пациентов, получавших бикалутамид 150 мг в группе открытого лечения в рамках исследований программы Early Prostate Cancer (EPC).

5 Включена в список побочных реакций после получения постмаркетинговых данных. Частота была определена по частоте сообщений о случаях интерстициальной пневмонии в период рандомизированного лечения бикалутамидом 150 мг в исследованиях EPC.

Повышение МНО/МНО: в сообщениях в период после регистрации сообщалось о взаимодействии кумариновых антикоагулянтов с бикалутамидом.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Синтон Испания, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Улица К/Кастелло, no1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.