Bikalutamid-Vista

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku BIKALUTAMID-VISTA (BICALUTAMIDE-VISTA)

Skład:

substancja czynna: bicalutamide;

1 tabletka powlekana zawiera bicalutamidu 150 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, powidona, krospowidon, sodu laurylosulfat, stearynian magnezu; powłoka: laktoza jednowodna, hydroksypropylometyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol (PEG 4000).

Postać farmaceutyczna. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: białe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane. Po jednej stronie tabletek znajduje się żłobienie „BCS 150”.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdziałające androgenom. Kod ATC L02B B03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Bikalutamid jest niesteroidowym antyandrogenem, który nie wywiera innego wpływu na układ endokrynny. Lek wiąże się z niemutowanymi receptorami androgenowymi (typu „dzikiego”), nie aktywując ekspresji genów, w ten sposób hamując aktywność androgenów. W wyniku tego hamowania obserwuje się regresję guzów gruczołu krokowego. Po odstawieniu bikalutamidu u części pacjentów może wystąpić zespół odstawienia.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo. Bikalutamid w dawce 150 mg badano w trakcie terapii pacjentów z lokalizowanymi (T1–T2, N0 lub Nx, M0) lub lokalnie zaawansowanymi (T3–T4, N, M0; T1–T2, N+, M0) guzami gruczołu krokowego bez przerzutów w trzech randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo, w których wzięło udział 8113 pacjentów. W tych badaniach bikalutamid stosowano jako natychmiastową terapię hormonalną lub jako lek wspomagający w trakcie radykalnej prostatektomii lub radioterapii (głównie zewnętrznej terapii wiązką promieniowania). W chwili mediany obserwacji wynoszącej 9,7 roku u 36,6 % i 38,17 % wszystkich pacjentów przyjmujących odpowiednio bikalutamid lub placebo zaobserwowano obiektywne postępowanie choroby. Zmniejszenie ryzyka obiektywnego postępowania choroby obserwowano u większości pacjentów w grupach, jednak było najbardziej widoczne u tych, którzy mieli najwyższe ryzyko postępowania choroby. Dlatego lekarze kliniczni mogą uznać, że optymalną strategią leczenia dla pacjentów z niskim ryzykiem postępowania choroby, szczególnie przy zastosowaniu adiuwantowym leku po radykalnej prostatektomii, może być terapia hormonalna rozpoczynana dopiero po wystąpieniu postępowania choroby. W chwili mediany okresu obserwacji wynoszącej 9,7 roku nie zaobserwowano żadnej różnicy w poziomie przeżycia całkowitego, przy czym śmiertelność wynosiła 31,4 % (stosunek ryzyka (HR) = 1,01; 95 % przedział ufności (CI) 0,94**‑**1,09). Jednak podczas analizy wyników podgrup badawczych niektóre tendencje były widoczne. Dane dotyczące przeżycia bez postępowania choroby oraz dane dotyczące przeżycia całkowitego, oparte na analizie Kaplana-Meiera, u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego przedstawiono w tabelach 1 i 2.

Tabela 1

Stosunek liczby pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego i pacjentów z postępowaniem choroby w podgrupach z różnymi schematami leczenia

Tabela 2

Ogólne przeżycie u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem w podgrupach z różnymi schematami leczenia

U pacjentów z lokalizowanym schorzeniem, którzy otrzymywali wyłącznie bicalutamid, nie stwierdzono istotnej różnicy w przeżyciu bez postępu choroby. Również u pacjentów z lokalizowanym schorzeniem, którzy otrzymywali bicalutamid jako terapię uzupełniającą po radioterapii (HR = 0,98; 95 % CI 0,80–1,20) lub po radykalnej prostatektomii (HR = 1,03; 95 % CI 0,85–1,25), nie obserwowano istotnej różnicy w przeżyciu całkowitym. U pacjentów z lokalizowanym schorzeniem, którym w innych warunkach zastosowano by strategię obserwacji dynamicznej, obserwowano również tendencję do zmniejszenia poziomu przeżycia w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (HR = 1,15; 95 % CI 1,00–1,32). Z uwagi na to stosunek ryzyka do korzyści, stosowanie bicalutamidu pacjentom z lokalizowanym schorzeniem nie jest uważane za wskazane.

W innej programie skuteczność bicalutamidu w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem prostaty bez przerzutów, u których wskazana była natychmiastowa kastracja, została zademonstrowana w dwóch badaniach, w których wzięło udział 480 pacjentów wcześniej nieleczonych z rakiem prostaty bez przerzutów (M0). W momencie średniego czasu obserwacji wynoszącego 6,3 roku poziom śmiertelności wynosił 56 % i nie różnił się istotnie statystycznie w grupach stosowania bicalutamidu i kastracji (HR = 1,05; CI 0,81–1,36), jednakże równoważność obu metod leczenia nie może być oceniona statystycznie.

W trakcie dwóch badań, w których wzięło udział 805 pacjentów wcześniej nieleczonych z przerzutami (M1) i przy poziomie śmiertelności 43 %, bicalutamid został oceniony jako mniej skuteczny niż kastracja pod względem czasu przeżycia (HR = 1,30; CI 1,04–1,65), przy czym różnica liczbowo wynosiła 42 dni (6 tygodni) przy medianie przeżycia wynoszącej 2 lata. Bicalutamid jest racematem o działaniu antyandrogennym, reprezentowanym niemal wyłącznie przez enancjomer R.

Dzieci. Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Bicalutamid jest dobrze wchłaniany po doustnym podaniu. Nie ma dowodów klinicznie istotnego wpływu przyjmowania pokarmu na biodostępność leku.

Rozkład. Bicalutamid charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami (racemat – 96 %, enancjomer R – >99 %) i jest intensywnie metabolizowany (poprzez utlenianie i glukuronidację), a jego metabolity są równomiernie wydalane z moczem i żółcią.

Biopreparacja. Enancjomer (S) jest bardzo szybko wydalany w porównaniu z enancjomerem (R); okres półtrwania ostatniego w osoczu wynosi około 1 tygodnia.

Przy codziennym stosowaniu bicalutamidu enancjomer (R) kumuluje się w osoczu krwi w stężeniu 10-krotnie wyższym ze względu na długi okres półtrwania.

Stężenie plateau enancjomera (R) na poziomie około 22 μg/ml obserwuje się przy dawce dobowej 150 mg bicalutamidu. W fazie ustalonej na udział dominującego aktywnego enancjomera (R) przypada 99 % całkowitej liczby krążących enancjomerów.

Eliminacja (wydalanie). W trakcie badania klinicznego średnie stężenie (R)-bicalutamidu w nasieniu mężczyzn przyjmujących lek w dawce 150 mg wynosiło 4,9 μg/ml. Ilość bicalutamidu, która potencjalnie może przedostać się do organizmu partnerki podczas stosunku, jest niska i może wynosić około 0,3 μg/ml. Ten poziom jest niższy niż ten, który u zwierząt laboratoryjnych prowadzi do zmian potomstwa.

Grupy specjalne pacjentów. Farmakokinetyka enancjomera (R) nie zależy od wieku, obecności uszkodzenia nerek ani od lekkiego lub umiarkowanego uszkodzenia wątroby. Istnieją dowody, że u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby enancjomer (R) jest wolniej eliminowany z osocza krwi.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Bikalutamid-Vista 150 mg jest wskazany w monoterapii lub jako terapia adiuwantowa w połączeniu z radykalną prostatektomią lub radioterapią u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego o wysokim ryzyku postępu choroby (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Bikalutamid-Vista 150 mg jest również wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym, niemetastatycznym rakiem gruczołu krokowego, u których kastrektomia chirurgiczna lub inne interwencje medyczne są niewskazane lub niemożliwe do zastosowania.

Przeciwwskazania.

Bikalutamid-Vista jest przeciwwskazany w stosowaniu u kobiet i dzieci.

Bikalutamid-Vista nie powinien być stosowany u pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy leku.

Jednoczesne stosowanie bikalutamidu z terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem jest przeciwwskazane.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że R-bikalutamid jest inhibitorem CYP 3A4 oraz wykazuje słabszy efekt inhibicyjny na aktywność CYP 2C9, 2C19 i 2D6. Chociaż badania kliniczne, w których stosowano antypirynę jako marker aktywności cytochromu P450 (CYP), nie wskazują na potencjalną interakcję z bikalutamidem, średnie stężenie midazolamu (pole pod krzywą farmakokinetyczną) zwiększyło się o 80% po jednoczesnym stosowaniu przez 28 dni z bikalutamidem.

Dla leków o wąskim zakresie działania terapeutycznego takie zwiększenie może mieć duże znaczenie. Dlatego jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem i cyzaprydem jest przeciwwskazane. Bikalutamid należy również stosować z ostrożnością w połączeniu z takimi związkami jak cyklosporyny i blokery kanałów wapniowych. Może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, szczególnie jeśli występują objawy nasilenia działania leku lub pojawiają się działania niepożądane. W przypadku stosowania cyklosporyny zaleca się dokładne monitorowanie stężenia leku w osoczu oraz stanu klinicznego pacjenta po rozpoczęciu lub zakończeniu leczenia bikalutamidem.

Bikalutamid-Vista należy przepisywać z ostrożnością w połączeniu z lekami, które mogą hamować utlenianie leku (takimi jak cyklotydyna, ketokonazol). Teoretycznie może to prowadzić do zwiększenia stężenia bikalutamidu w osoczu, co może nasilić działania niepożądane leku.

Badania in vitro wykazały, że bikalutamid może wypierać kumarynowy lek przeciwzakrzepowy warfarynę z miejsc wiązania z białkami osocza. Opisywano nasilenie działania warfaryny i innych kumarynowych leków przeciwzakrzepowych przy jednoczesnym stosowaniu z bikalutamidem. Dlatego w przypadku przepisywania bikalutamidu pacjentom, którzy już przyjmują kumarynowe leki przeciwzakrzepowe, zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego oraz należy rozważyć korektę dawki leków przeciwzakrzepowych.

Ze względu na to, że terapia antyandrogenowa może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, należy stosować bikalutamid z ostrożnością jednoczesnie z lekami, które mogą wydłużać odstęp QT lub powodować rozwój tachykardii komorowej typu torsade de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, dysopyrydyna) lub klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylyd), metadon, moxycyfloksacyna, neuroleptyki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Leczenie należy rozpoczynać pod bezpośrednim nadzorem lekarza.

Bikalutamid jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. Niektóre dane wskazują, że u pacjentów z ciężkimi uszkodzeniami wątroby wydalanie leku może być opóźnione, co może prowadzić do jego kumulacji. Dlatego bikalutamid należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi uszkodzeniami wątroby.

Z uwagi na możliwość zaburzeń czynności wątroby należy okresowo kontrolować parametry wątrobowe. Większość zmian obserwuje się w ciągu pierwszych 6 miesięcy stosowania bikalutamidu. Rzadko obserwuje się ciężkie zaburzenia ze strony wątroby, w tym przypadki śmiertelne. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń leczenie bikalutamidem należy przerwać.

W przypadku obiektywnych objawów postępu choroby oraz podwyższonego poziomu PSA (antygenu prostatospecyficznego) należy rozważyć możliwość przerwania terapii bikalutamidem.

Wykazano, że bikalutamid hamuje aktywność cytochromu P450 (CYP 3A4), dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które są głównie metabolizowane przez CYP 3A4.

W rzadkich przypadkach zgłaszano reakcje fotosensybilizacji u pacjentów przyjmujących bikalutamid w dawce 150 mg. Pacjentom należy zalecić unikanie bezpośredniego działania nadmiernego światła słonecznego lub światła ultrafioletowego oraz stosowanie środków ochronnych przed słońcem podczas przyjmowania bikalutamidu w dawce 150 mg. W przypadku, gdy reakcja fotosensytywności jest bardziej nasilona i/lub ciężka, należy rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, wrodzoną niedostatecznością laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. W przypadku stwierdzenia nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Terapia antyandrogenowa może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. U pacjentów z czynnikami ryzyka lub z wydłużeniem odcinka QT w wywiadzie, a także u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odcinek QT (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), lekarz powinien przed rozpoczęciem leczenia bikalutamidem ocenić stosunek ryzyka do korzyści, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko wystąpienia tachyarytmii komorowej typu torsade de pointes. Terapia antyandrogenowa może powodować zmiany morfologii plemników. Choć wpływ bikalutamidu na morfologię plemników nie był oceniany i nie zgłaszano takich zmian u pacjentów przyjmujących bikalutamid, pacjentom i/lub ich partnerkom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia oraz przez 130 dni po zakończeniu terapii bikalutamidem.

Zgłaszano nasilenie działania przeciwkrzepliwego kumaryn w przypadku jednoczesnego przyjmowania bikalutamidu, co może prowadzić do wydłużenia czasu protrombinowego (PT) i międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Niektóre przypadki były związane z ryzykiem krwawień. Zaleca się dokładne monitorowanie poziomu PT/INR oraz należy rozważyć korektę dawki leków przeciwkrzepliwych.

Dodatkowe składniki:

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Bikalutamid-Vista jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet. Stosowanie bikalutamidu jest przeciwwskazane u kobiet w czasie ciąży.

Karmienie piersią.

Bikalutamid-Vista jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią.

Płodność.

W badaniach na zwierzętach obserwowano odwracalne pogorszenie płodności mężczyzn. U ludzi należy zakładać okresową subpłodność lub bezpłodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiowania maszyn.

Bikalutamid-Vista nie wpływa na zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z złożonymi mechanizmami. Należy jednak pamiętać, że często mogą występować senność i zawroty głowy (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci przyjmujący ten lek powinni zachować ostrożność.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli mężczyźni, w tym pacjenci w podeszłym wieku: doustnie, jedna tabletka 150 mg raz dziennie. Bikalutamid-Vista 150 mg należy przyjmować przez dłuższy czas, przynajmniej przez 2 lata lub do momentu pojawienia się objawów postępu choroby.

Grupy specjalne.

Niewydolność nerek: u pacjentów z niewydolnością nerek nie jest wymagana korekta dawki.

Niewydolność wątroby: u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby może występować zwiększona akumulacja leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Dzieci.

Bikalutamid-Vista jest przeciwwskazany u dzieci.

Przedawkowanie.

Brak danych dotyczących przedawkowania u ludzi.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydotum; leczenie jest objawowe. Dializa może być nieskuteczna, ponieważ bikalutamid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza i nie wydostaje się w postaci niezmienionej z moczem. W przypadku przedawkowania wskazane jest wspomagające leczenie ogólne, w tym monitorowanie wskaźników życiowych.

Efekty uboczne

Efekty uboczne wymieniono według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), nietypowo (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (≤1/10000), częstość nieznana (na podstawie dostępnych danych niemożliwe jest ustalenie częstości występowania).

1 Zmiany ze strony wątroby rzadko są ciężkie i często ustępują lub osłabiają się podczas kontynuacji leczenia lub po jego zakończeniu.

2 Większość pacjentów otrzymujących bikalutamid w dawce 150 mg jako monoterapię doświadczała ginekomastii i/lub bólu gruczołów mlecznych. W trakcie badań u 5% pacjentów objawy te sklasyfikowano jako ciężkie. Ginekomastia może nie ustąpić samoistnie po odstawieniu leku, szczególnie po długotrwałym leczeniu.

3 Zgodnie z zasadami kodowania stosowanymi w badaniach EPC, reakcja niepożądana „suchość skóry” została zakodowana jako termin COSTART „wysypka”. Dlatego nie można określić odrębnej częstości występowania tego objawu dla bikalutamidu 150 mg, jednak przypuszcza się, że częstość ta jest taka sama jak dla dawki 50 mg leku.

4 Uwzględniono w wykazie reakcji niepożądanych po otrzymaniu danych z okresu pogwarancyjnego. Częstość została określona na podstawie liczby zgłoszeń przypadków uszkodzenia wątroby u pacjentów otrzymujących bikalutamid 150 mg w grupie otwartego leczenia w badaniach programu Early Prostate Cancer (EPC).

5 Uwzględniono w wykazie reakcji niepożądanych po otrzymaniu danych z okresu pogwarancyjnego. Częstość została określona na podstawie liczby zgłoszeń przypadków interstycjalnej zapalenia płuc w okresie randomizowanego leczenia bikalutamidem 150 mg w badaniach EPC.

Zwiększenie PT/INR: w doniesieniach z okresu pogwarancyjnego zgłaszano interakcję leków przeciwkrzepliwych z grupy kumaryn z bikalutamidem.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym postępowaniem. Umożliwia ono ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku. Osoby pracujące w zawodzie medycznym powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane reakcje niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w pasku folii aluminiowej; po 3 paski w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Síntesis España, S. L.

Adres siedziby producenta oraz miejsce wykonywania działalności.

Ulica C/Castello, nr 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelon, 08830, Hiszpania.