Bicalutamide-Vista

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale BICALUTAMIDE-VISTA (BICALUTAMIDE-VISTA)

Composizione:

principio attivo: bicalutamide;

1 compressa rivestita con film contiene 150 mg di bicalutamide;

eccipienti: lattosio monoidrato, povidone, crospovidone, laurilsolfato sodico, magnesio stearato; rivestimento: lattosio monoidrato, ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol (PEG 4000).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film. Su un lato delle compresse è impressa la codatura «ВСМ 150».

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiandrogeni. Codice ATC L02B B03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Bicalutamide-Vista è un antiandrogeno non steroideo che non esercita altri effetti sul sistema endocrino. Il principio attivo si lega ai recettori androgenici non mutati («di tipo selvaggio»), senza attivare l'espressione genica, inibendo così l'attività degli androgeni. Questa inibizione determina la regressione dei tumori della prostata. In una certa percentuale di pazienti, dopo l'interruzione della bicalutamide, può manifestarsi una sindrome da sospensione.

Efficacia clinica e sicurezza. La bicalutamide 150 mg è stata studiata nel trattamento di pazienti con tumori prostatici localizzati (T1–T2, N0 o Nx, M0) o localmente avanzati (T3–T4, N, M0; T1–T2, N+, M0) senza metastasi, in tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, ai quali hanno partecipato 8113 pazienti. In questi studi la bicalutamide è stata somministrata come terapia ormonale immediata o come trattamento adiuvante dopo prostatectomia radicale o radioterapia (principalmente radioterapia esterna a distanza). Alla mediana del tempo di osservazione di 9,7 anni, il progresso oggettivo della malattia è stato osservato rispettivamente nel 36,6% e nel 38,17% dei pazienti trattati con bicalutamide o con placebo. Una riduzione del rischio di progressione oggettiva della malattia è stata osservata nella maggior parte dei pazienti nei gruppi trattati, ma è risultata particolarmente evidente in quelli con il rischio più elevato di progressione della malattia. Pertanto, i clinici potrebbero ritenere che la strategia terapeutica ottimale per i pazienti a basso rischio di progressione della malattia, specialmente quando il farmaco viene utilizzato in regime adiuvante dopo prostatectomia radicale, possa essere la terapia ormonale differita fino all'inizio della progressione della malattia. Alla mediana del periodo di osservazione di 9,7 anni, non è stata osservata alcuna differenza nel tasso di sopravvivenza globale, con una mortalità del 31,4% (rapporto dei rischi (RR)=1,01; intervallo di confidenza (IC) al 95% 0,94**-**1,09). Tuttavia, nell'analisi dei risultati delle sottopopolazioni di studio alcune tendenze sono risultate evidenti. I dati sulla sopravvivenza libera da progressione della malattia e sulla sopravvivenza globale, basati sull'analisi di Kaplan-Meier, nei pazienti con cancro prostatico localmente avanzato sono riportati nelle tabelle 1 e 2.

Tabella 1

Rapporto tra il numero di pazienti con cancro prostatico localmente avanzato e il numero di pazienti con progressione della malattia nei diversi gruppi di trattamento

Tabella 2

Sopravvivenza complessiva nei pazienti con cancro localmente avanzato nei sottogruppi con diversi schemi di trattamento

Nei pazienti con malattia localizzata che hanno ricevuto solo bicalutamide, non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza libera da progressione della malattia. Inoltre, nei pazienti con malattia localizzata che hanno ricevuto bicalutamide come terapia adiuvante dopo radioterapia (HR=0,98; IC 95% 0,80–1,20) o prostatectomia radicale (HR=1,03; IC 95% 0,85–1,25), non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nel tasso di sopravvivenza globale. Nei pazienti con malattia localizzata ai quali altrimenti sarebbe stata applicata una strategia di sorveglianza attiva, si è osservata una tendenza alla riduzione del tasso di sopravvivenza rispetto ai pazienti che assumevano placebo (HR=1,15; IC 95% 1,00–1,32). Alla luce di ciò, il rapporto rischio/beneficio dell’uso di bicalutamide nei pazienti con malattia localizzata non è considerato vantaggioso.

In un altro programma, l’efficacia della bicalutamide nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato senza metastasi, per i quali era indicata una castrazione immediata, è stata dimostrata in 2 studi clinici che hanno coinvolto 480 pazienti precedentemente non trattati con cancro alla prostata senza metastasi (M0). Al momento della mediana del periodo di osservazione di 6,3 anni, il tasso di mortalità era del 56% e non differiva in modo statisticamente significativo tra i gruppi trattati con bicalutamide e castrazione (HR=1,05; IC 0,81–1,36), tuttavia l’equivalenza tra i due trattamenti non può essere valutata statisticamente.

In 2 studi clinici che hanno coinvolto 805 pazienti precedentemente non trattati con metastasi (M1) e con un tasso di mortalità del 43%, la bicalutamide è risultata meno efficace rispetto alla castrazione in termini di sopravvivenza (HR=1,30; IC 1,04–1,65), con una differenza numerica nel tempo fino alla morte pari a 42 giorni (6 settimane) e una mediana di sopravvivenza di 2 anni. La bicalutamide è un raccemato con attività antiandrogenica, presente quasi esclusivamente come enantiomero (R).

Popolazione pediatrica. Non sono stati condotti studi clinici su bambini (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Farmacocinetica.

Assorbimento. La bicalutamide viene ben assorbita dopo somministrazione orale. Non ci sono evidenze di un effetto clinicamente rilevante dell’assunzione di cibo sulla biodisponibilità del farmaco.

Distribuzione. La bicalutamide presenta un elevato grado di legame proteico (ra­cemato - 96%, enantiomero (R) - >99%) ed è intensamente metabolizzata (mediante ossidazione e glucuronizzazione); i suoi metaboliti sono eliminati in misura uguale attraverso l’urina e la bile.

Biocina. L’enantiomero (S) viene eliminato molto rapidamente rispetto all’enantiomero (R); l’emivita di quest’ultimo nel plasma è di circa 1 settimana.

Con l’assunzione giornaliera di bicalutamide, l’enantiomero (R), a causa del suo lungo emivita, si accumula nel plasma fino a una concentrazione 10 volte superiore.

Un plateau di concentrazione dell’enantiomero (R) di circa 22 µg/ml si osserva con una dose giornaliera di 150 mg di bicalutamide. A regime stazionario, l’enantiomero (R), prevalentemente attivo, rappresenta il 99% della quantità totale di enantiomeri circolanti.

Eliminazione. In uno studio clinico, la concentrazione media di (R)-bicalutamide nel liquido seminale di uomini trattati con 150 mg al giorno è risultata pari a 4,9 µg/ml. La quantità di bicalutamide che potenzialmente può essere trasferita all’organismo della partner femminile durante i rapporti sessuali è bassa e può essere di circa 0,3 µg/ml. Questo livello è inferiore a quello che negli animali da laboratorio ha causato alterazioni nella prole.

Gruppi di pazienti particolari. La farmacocinetica dell’enantiomero (R) non dipende dall’età, dalla compromissione renale o da una compromissione epatica lieve o moderata. Esistono evidenze che nei pazienti con grave compromissione epatica l’enantiomero (R) venga eliminato più lentamente dal plasma.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Bicalutamide-Vista 150 mg è indicato come monoterapia o come terapia adiuvante in associazione con prostatectomia radicale o radioterapia nei pazienti con carcinoma della prostata localmente avanzato ad alto rischio di progressione della malattia (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Bicalutamide-Vista 150 mg è inoltre indicato nel trattamento dei pazienti con carcinoma della prostata localmente avanzato non metastatico, per i quali la castrazione chirurgica o altri interventi medici non sono accettabili o non possono essere applicati.

Controindicazioni.

Bicalutamide-Vista è controindicato nelle donne e nei bambini.

Bicalutamide-Vista non deve essere somministrato ai pazienti nei quali si sono verificate reazioni di ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

È controindicata la somministrazione concomitante di bicalutamide con terfenadina, astemizolo o cisapride.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno mostrato che la R-bicalutamide è un inibitore del CYP 3A4 e ha un effetto inibitorio minore sull'attività del CYP 2C9, 2C19 e 2D6. Sebbene studi clinici condotti utilizzando l'antipirina come marcatore dell'attività del citocromo P450 (CYP) non abbiano evidenziato un'interazione potenziale con la bicalutamide, la concentrazione media del midazolam (area sotto la curva farmacocinetica) è aumentata fino all'80% dopo somministrazione concomitante per 28 giorni con bicalutamide.

Per i medicinali con un ampio indice terapeutico, tale aumento può essere significativo. Pertanto, la somministrazione concomitante con terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicata. Inoltre, la bicalutamide deve essere utilizzata con cautela in associazione con composti come ciclosporine e bloccanti dei canali del calcio. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di questi medicinali, specialmente se compaiono segni di potenziamento dell'effetto del farmaco o effetti indesiderati in seguito alla sua somministrazione. Nell'uso della ciclosporina si raccomanda un attento monitoraggio della sua concentrazione nel plasma e dello stato clinico del paziente dopo l'inizio o l'interruzione del trattamento con bicalutamide.

Bicalutamide-Vista deve essere somministrato con cautela in caso di utilizzo concomitante di medicinali che possono inibire l'ossidazione del farmaco (ad esempio cimetidina, ketoconazolo). Teoricamente ciò potrebbe portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di bicalutamide, che potrebbe determinare un potenziamento degli effetti indesiderati del medicinale.

Studi in vitro hanno mostrato che la bicalutamide può spostare l'anticoagulante cumarinico warfarina dai siti di legame proteico. Sono stati riportati potenziamenti dell'effetto della warfarina e di altri anticoagulanti cumarinici quando somministrati contemporaneamente alla bicalutamide. Pertanto, in caso di somministrazione di bicalutamide a pazienti già in trattamento con anticoagulanti cumarinici, si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina e si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose degli anticoagulanti.

Poiché la terapia antiandrogena può causare un allungamento dell'intervallo QT, si deve prestare cautela nella somministrazione concomitante di bicalutamide con medicinali in grado di prolungare l'intervallo QT o di indurre tachicardia ventricolare tipo torsade de pointes, come gli antiaritmici di classe IA (chinidina, disopiramide) o di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina e neurolettici (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Bambini. Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il trattamento deve essere iniziato sotto diretta supervisione medica.

La bicalutamide viene ampiamente metabolizzata nel fegato. Alcuni dati indicano che nei pazienti con gravi alterazioni epatiche l’eliminazione del farmaco può essere rallentata, con possibile rischio di cumulo della bicalutamide. Pertanto, la bicalutamide deve essere somministrata con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave.

A causa della possibile alterazione della funzionalità epatica, è necessario effettuare periodicamente controlli delle prove di funzionalità epatica. La maggior parte delle alterazioni si verifica entro i primi 6 mesi di trattamento con bicalutamide. Raramente, durante l’uso di bicalutamide, sono state osservate gravi alterazioni epatiche, inclusi casi letali. In caso di gravi alterazioni epatiche, il trattamento con bicalutamide deve essere interrotto.

In presenza di segni oggettivi di progressione della malattia e di aumento dei livelli di PSA (antigene prostatico specifico), si deve considerare la possibilità di interrompere la terapia con bicalutamide.

È stato dimostrato che la bicalutamide inibisce l’attività del citocromo P450 (CYP3A4); pertanto, si raccomanda cautela quando viene somministrata contemporaneamente ad altri farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A4.

In rari casi sono state riportate reazioni di fotosensibilizzazione in pazienti che assumevano bicalutamide 150 mg. Ai pazienti si raccomanda di evitare l’esposizione diretta eccessiva alla luce solare o alla radiazione ultravioletta e di utilizzare prodotti protettivi solari durante il trattamento con bicalutamide 150 mg. In caso di reazioni di fotosensibilità persistenti e/o gravi, si deve iniziare un appropriato trattamento sintomatico.

I pazienti affetti da forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, da carenza congenita di lattasi o da sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. In caso di intolleranza a certi zuccheri, è necessario consultare il medico prima di assumere questo farmaco.

La terapia con antiandrogeni può causare un allungamento dell’intervallo QT. Nei pazienti con fattori di rischio o con anamnesi di allungamento dell’intervallo QT, nonché in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono prolungare l’intervallo QT (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), il medico deve valutare il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento con bicalutamide, considerando il potenziale rischio di insorgenza di tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta. La terapia antiandrogenica può indurre alterazioni nella morfologia degli spermatozoi. Sebbene l’effetto della bicalutamide sulla morfologia degli spermatozoi non sia stato studiato e non siano stati riportati casi di tali alterazioni nei pazienti trattati con bicalutamide, si raccomanda ai pazienti e/o ai loro partner di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 130 giorni dopo la fine della terapia con bicalutamide.

Sono stati riportati potenziamenti dell’effetto degli anticoagulanti cumarinici in pazienti che assumevano contemporaneamente bicalutamide, con conseguente aumento del tempo di protrombina (PT) e del rapporto normalizzato internazionale (INR). Alcuni casi sono stati associati al rischio di emorragia. Si raccomanda un attento monitoraggio dei valori di PT/INR e si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose degli anticoagulanti.

Eccipienti:

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Bicalutamide-Vista è controindicato nell’uso in donne. L’uso della bicalutamide è controindicato nelle donne in stato di gravidanza.

Allattamento.

Bicalutamide-Vista è controindicato durante l’allattamento.

Fertilità.

Un peggioramento reversibile della fertilità maschile è stato osservato negli studi sugli animali. Nell’uomo si deve presumere un periodo di subfertilità o di sterilità.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Bicalutamide-Vista non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, si deve tener presente che sonnolenza e capogiri possono verificarsi frequentemente (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). I pazienti che assumono questo medicinale devono pertanto adottare opportune precauzioni.

Modalità e dosi di somministrazione.

Adulti di sesso maschile, compresi i pazienti anziani: per via orale, una compressa da 150 mg una volta al giorno. Bicalutamide-Vista 150 mg deve essere assunto in modo prolungato, almeno per 2 anni o fino alla comparsa di segni di progressione della malattia.

Gruppi particolari.

Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Insufficienza epatica: nei pazienti con lieve insufficienza epatica non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave può verificarsi un accumulo aumentato del farmaco (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Bambini.

Bicalutamide-Vista è controindicato nei bambini.

Sovradosaggio.

Non vi sono dati disponibili riguardo al sovradosaggio nell'uomo.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico; il trattamento è sintomatico. L'emodialisi potrebbe essere inefficace poiché la bicalutamide è fortemente legata alle proteine plasmatiche e non viene escreta in forma invariata nelle urine. In caso di sovradosaggio è indicata una terapia di supporto generale, compreso il monitoraggio dei parametri vitali.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono riportati in base alla frequenza: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1000, ≤1/100), rari (≥1/10000, ≤1/1000), molto rari (≤1/10000), frequenza non nota (sulla base dei dati disponibili non è possibile stabilire la frequenza di insorgenza).

1 Le alterazioni epatiche sono raramente gravi e spesso si risolvono o migliorano con la prosecuzione o dopo l’interruzione del trattamento.

2 La maggior parte dei pazienti che assumono bicalutamide 150 mg come monoterapia riporta ginecomastia e/o dolore mammario. Durante gli studi clinici, il 5% dei pazienti ha classificato questi sintomi come gravi. La ginecomastia può non regredire spontaneamente dopo l’interruzione della terapia, specialmente dopo un trattamento prolungato.

3 Secondo le regole di codifica utilizzate negli studi EPC, la reazione avversa "secchezza cutanea" è stata codificata con il termine COSTART "eruzione cutanea". Pertanto, non è possibile determinare separatamente la frequenza di questo evento per bicalutamide 150 mg, ma si ritiene che sia paragonabile a quella osservata con la dose di 50 mg.

4 Inclusa nell’elenco delle reazioni avverse dopo la ricezione di dati post-commercializzazione. La frequenza è stata stabilita in base al numero di segnalazioni di casi di epatotossicità nei pazienti che assumevano bicalutamide 150 mg nel gruppo di trattamento aperto degli studi del programma Early Prostate Cancer (EPC).

5 Inclusa nell’elenco delle reazioni avverse dopo la ricezione di dati post-commercializzazione. La frequenza è stata stabilita in base al numero di segnalazioni di casi di polmonite interstiziale durante il periodo di trattamento randomizzato con bicalutamide 150 mg negli studi EPC.

Aumento del tempo di protrombina/INR: durante la sorveglianza post-commercializzazione sono state segnalate interazioni tra anticoagulanti cumarinici e bicalutamide.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette una continua sorveglianza del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Sintón Hispania, S.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Calle C/ Castello, no1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.