Бикалутамид-виста ас

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БИКАЛУТАМИД-ВИСТА АС (BICALUTAMIDE-VISTA AC)

Состав:

действующее вещество: бикалутамид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 150 мг бикалутамида;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; повидон К-25; натрия крахмалгликолят (тип А); магния стеарат;

оболочка таблетки Opadry OY-S-9622: гипромеллоза (5 сР), диоксид титана (Е 171), пропиленгликоль.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, белого цвета таблетки с риской, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Гормональные антагонисты и аналогичные агенты. Антиандрогенные средства. Бикалутамид. Код АТХ L02BB03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Бикалутамид — нестероидный антиандроген, не оказывающий другого влияния на эндокринную систему. Он связывается с немутантными («дикого типа») или нормальными андрогенными рецепторами, не активируя при этом экспрессию генов, таким образом подавляя активность андрогенов. В результате такого подавления наблюдается регрессия опухоли предстательной железы. После прекращения применения бикалутамида у определённой части пациентов может развиваться синдром последействия антиандрогенных лекарственных средств.

Клиническая эффективность и безопасность

Бикалутамид в дозе 150 мг применяли в качестве терапии у пациентов с локализованными (Т1–Т2N0 или NX, M0) или местнораспространёнными (Т3–Т4, любые N, M0; Т1–Т2, N+, M0) опухолями предстательной железы без метастазов в ходе трёх плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, в которых приняли участие 8113 пациентов. Бикалутамид назначали как неотложную гормональную терапию или как адъювантную терапию при радикальной простатэктомии или лучевой терапии (преимущественно наружная дистанционная лучевая терапия). На момент медианы наблюдения 9,7 года объективное прогрессирование заболевания отмечено у 36,6 % и 38,17 % пациентов, получавших бикалутамид и плацебо соответственно.

Снижение риска объективного прогрессирования заболевания было зафиксировано у большинства пациентов в группах, однако оно было наиболее выраженным у лиц с высоким риском прогрессирования болезни. Поэтому оптимальной стратегией лечения пациентов с низким риском прогрессирования заболевания, в частности при адъювантном применении бикалутамида после радикальной простатэктомии, может быть отсрочка гормональной терапии до появления признаков прогрессирования болезни.

На момент медианы периода наблюдения 9,7 года никакой разницы в общей выживаемости выявлено не было, причём смертность составляла 31,4 % (относительный риск (ОР) = 1,01; 95 % доверительный интервал (ДИ) = 0,94–1,09). Однако при проведении анализа результатов исследованных подгрупп некоторые тенденции были очевидны.

Данные о выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости, полученные методом Каплана — Мейера, у пациентов с местнораспространённым раком предстательной железы приведены в таблицах:

Таблица 1

Соотношение пациентов с местнораспространённым раком и прогрессированием заболевания в подгруппах с различными схемами лечения

Таблица 2

Общая выживаемость пациентов с местнораспространенным заболеванием в подгруппах с различными схемами лечения

У пациентов с локализованным заболеванием, получавших только бикалутамид, достоверной разницы в выживании без прогрессирования опухолевого процесса нет. Также у пациентов с локализованным заболеванием, получавших бикалутамид в качестве адъювантной терапии после лучевой терапии (ОР 0,98; 95 % ДИ 0,80–1,20) или радикальной простатэктомии (ОР 1,03; 95 % ДИ 0,85–1,25), достоверных различий в общей выживаемости не отмечено. У пациентов с локализованным заболеванием, которым в противном случае применяли бы тактику динамического наблюдения, сохраняется тенденция к снижению уровня выживаемости по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (ОР 1,15; 95 % ДИ 1,00–1,32). С учётом соотношения польза/риск применение бикалутамида пациентам с локализованным заболеванием не считается целесообразным.

В другой программе эффективность бикалутамида 150 мг для лечения пациентов с местнораспространённым раком предстательной железы без метастазов, которым показана немедленная кастрация, была продемонстрирована в объединённом анализе двух исследований, в которых приняли участие 480 пациентов с раком предстательной железы без метастазов (М0), которые ранее не получали терапию. На момент медианы периода наблюдения 6,3 года уровень смертности составил 56 % и достоверно не отличался в группах применения бикалутамида и кастрации (ОР 1,05; ДИ 0,81–1,36); однако статистически эквивалентность обоих методов лечения оценить невозможно. В ходе объединённого анализа двух исследований, в которых приняли участие 805 пациентов с метастазами (М1), ранее не получавших терапию, при уровне смертности 43 % бикалутамид 150 мг был оценён как менее эффективный по сравнению с кастрацией по времени выживания (ОР 1,30; ДИ 1,04–1,65), при этом численная разница во времени до смерти составила 42 дня (6 недель) при медиане выживаемости 2 года. Бикалутамид является рацемической смесью с антиандрогенной активностью, представленной почти исключительно (R)-энантиомером.

Дети. Исследований с участием детей не проводилось (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности и лактации»).

Фармакокинетика

Абсорбция. Бикалутамид хорошо абсорбируется при пероральном приёме. Клинически значимого влияния приёма пищи на биодоступность бикалутамида не выявлено.

Распределение. Бикалутамид имеет высокую степень связывания с белками (рацемат 96 %, (R)-энантиомер >99 %) и подвергается интенсивному метаболизму (путём окисления и глюкуронизации); его метаболиты выводятся почками и с желчью примерно в равных количествах.

Биотрансформация. (S)-энантиомер очень быстро выводится по сравнению с (R)-энантиомером; период выведения последнего из плазмы составляет приблизительно 1 неделю.

При ежедневном приёме бикалутамида 150 мг (R)-энантиомер вследствие его длительного периода полувыведения кумулируется в плазме крови в 10-кратной концентрации. Плато концентрации (R)-энантиомера на уровне приблизительно 22 мкг/мл отмечено при применении суточной дозы 150 мг бикалутамида. В стабильной фазе на долю преобладающего активного (R)-энантиомера приходится 99 % общей циркулирующих энантиомеров.

Выведение. В ходе клинического исследования средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме мужчин, получавших бикалутамид 150 мг, составляла 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамида, которое потенциально может попасть в организм женщины-партнёрши во время полового акта, низкое и может составлять приблизительно 0,3 мкг/мл, что ниже уровня, оказывающего влияние на потомство у лабораторных животных.

Особые группы пациентов. Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста пациента, наличия поражения почек или лёгкого либо умеренного поражения печени. Имеются данные, что у пациентов с тяжёлыми поражениями печени (R)-энантиомер выводится из плазмы крови медленнее.

Клинические характеристики

Показания

БИКАЛУТАМИД-ВИСТА АС 150 мг применять в качестве монотерапии и в качестве адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией пациентам с местнораспространённым раком предстательной железы при высоком риске прогрессирования заболевания (см. раздел «Фармакологические свойства»).

БИКАЛУТАМИД-ВИСТА АС 150 мг также применять для лечения пациентов с местнораспространённым неметастатическим раком предстательной железы, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства являются неприемлемыми или не могут быть применены.

Противопоказания

• БИКАЛУТАМИД-ВИСТА АС противопоказан для применения женщинам и детям (см. раздел «Применение в период беременности и лактации»).
• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Одновременный приём лекарственного средства БИКАЛУТАМИД-ВИСТА АС с терфенадином, астемизолом или цизапридом противопоказан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования in vitro показали, что R-бикалутамид является ингибитором CYP3A4 и оказывает меньшее ингибирующее действие на активность CYP 2С9, 2С19 и 2D6. Хотя клинические исследования, в которых использовали антипирин в качестве маркера активности цитохрома Р450 (CYP), не выявили потенциальной взаимодействия с бикалутамидом, средняя концентрация мидазолама (площадь под фармакокинетической кривой) увеличилась на 80 % после одновременного его приёма в течение 28 дней с бикалутамидом. Для лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном такое повышение может иметь большое значение. Соответственно, одновременное применение с терфенадином, астемизолом и цизапридом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Также бикалутамид следует применять с осторожностью с такими соединениями, как циклоспорин и блокаторы кальциевых каналов. Может возникнуть необходимость в снижении дозы этих лекарственных средств, особенно если наблюдаются признаки усиления действия препарата или возникают побочные эффекты в результате его применения. При применении циклоспорина рекомендуется тщательно наблюдать за его концентрацией в плазме и клиническим состоянием пациента после начала или прекращения лечения бикалутамидом.

С осторожностью следует назначать бикалутамид при применении лекарственных средств, которые могут подавлять окисление других препаратов (например, циметидин, кетоконазол). Теоретически это может привести к повышению концентрации бикалутамида в плазме и вызвать усиление побочных эффектов.

Исследования in vitro показали, что бикалутамид может вытеснять кумариновый антикоагулянт варфарин из мест его связывания с белками. Сообщалось об усилении эффектов варфарина и других кумариновых антикоагулянтов при их одновременном приёме с бикалутамидом. Поэтому при применении препарата у пациентов, одновременно получающих кумариновые антикоагулянты, рекомендуется тщательно осуществлять мониторинг ПВ [протромбинового времени] / МНО [международного нормализованного отношения], а также необходимо рассмотреть вопрос о коррекции дозы антикоагулянтов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

В связи с тем, что антиандрогенная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует с осторожностью назначать бикалутамид одновременно с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT или вызывать развитие желудочковой тахикардии типа пируэт (torsade de pointes), такими как антиаритмические средства класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и др. (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения

Применение лекарственного средства следует начинать под непосредственным наблюдением врача. Бикалутамид активно метаболизируется в печени. Имеются определённые данные, позволяющие предположить, что у пациентов с тяжёлыми поражениями печени выведение бикалутамида замедляется, что может привести к его кумуляции. Поэтому бикалутамид следует применять с осторожностью у пациентов с умеренными или тяжёлыми поражениями печени. В связи с возможностью нарушения функции печени необходимо периодически контролировать печеночные пробы. Ожидается, что большинство изменений может возникнуть в течение первых 6 месяцев применения бикалутамида. Редко при применении препарата возникают тяжёлые нарушения функции печени, включая сообщения о летальных исходах (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении тяжёлых нарушений функции печени применение бикалутамида следует прекратить. У пациентов с объективным прогрессированием заболевания в сочетании с повышением уровня ПСА (простат-специфического антигена) следует рассмотреть возможность прекращения применения бикалутамида.

Установлено, что бикалутамид подавляет активность Р450 (CYP3A4), поэтому его следует осторожно применять с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В редких случаях у пациентов, принимавших бикалутамид, наблюдались реакции фотосенсибилизации. Пациентам следует рекомендовать избегать прямого воздействия избыточного солнечного света или ультрафиолетового излучения, а также использовать средства защиты от солнца во время приёма препарата. При более стойкой и/или тяжёлой реакции фоточувствительности необходимо начать соответствующее симптоматическое лечение.

Терапия антиандрогенами может приводить к удлинению интервала QT.

У пациентов с факторами риска или наличием в анамнезе удлинения интервала QT, а также у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, способные удлинять интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врач должен оценить соотношение риска и пользы перед началом применения бикалутамида, учитывая потенциальный риск развития желудочковой тахикардии типа пируэт (torsade de pointes).

Антиандрогенная терапия может вызывать изменения морфологии сперматозоидов. Хотя влияние бикалутамида на морфологию сперматозоидов не изучалось и сообщений о таких изменениях у пациентов, получавших бикалутамид, не поступало, пациентам и/или их половым партнёршам следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 130 дней после применения препарата.

Сообщалось об усилении действия кумариновых антикоагулянтов у пациентов, одновременно принимавших бикалутамид, что может привести к увеличению протромбинового времени (ПВ) и международного нормализованного отношения (МНО). Некоторые случаи были связаны с риском развития кровотечения. Рекомендуется тщательно контролировать ПВ/МНО, а также следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы антикоагулянтов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).
Важная информация о вспомогательных веществах.
Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть практически не содержит натрия.

БИКАЛУТАМИД-ВИСТА АС содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врождённой лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности и лактации

Беременность. Бикалутамид противопоказан для применения женщинам. Его назначение в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание. Бикалутамид противопоказан во время грудного вскармливания.
Фертильность. Обратимое снижение мужской фертильности наблюдалось в исследованиях на животных. Следует предполагать, что у мужчин также может возникнуть период субфертильности или бесплодия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Лекарственное средство не влияет на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами. Однако следует учитывать, что часто может возникать сонливость, очень часто — головокружение (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, принимающие этот препарат, должны быть осторожны.

Способ применения и дозы

Взрослым мужчинам, включая пациентов пожилого возраста: принимать по 1 таблетке (150 мг) один раз в сутки.

Лекарственное средство следует принимать длительно, не менее 2 лет или до появления признаков прогрессирования заболевания.

Почечная недостаточность: коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Печеночная недостаточность: коррекция дозы у пациентов с лёгкой печеночной недостаточностью не требуется.

У пациентов со среднетяжёлой и тяжёлой печеночной недостаточностью возможно повышенное кумулирование препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Лекарственное средство противопоказано к применению у детей.

Передозировка.

Симптомы. Данные о передозировке у людей отсутствуют.

Лечение. Специфического антидота не существует; лечение симптоматическое. Диализ может быть неэффективным, поскольку бикалутамид в значительной степени связывается с белками плазмы и не выделяется в неизменённом виде с мочой. В случае передозировки показана общая поддерживающая терапия, включая мониторинг жизненно важных функций.

Побочные реакции

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Изменения со стороны печени редко бывают тяжелыми и часто исчезают или ослабевают при продолжении лечения или после его прекращения.

b У большинства пациентов, получавших бикалутамид в дозе 150 мг в качестве монотерапии, развивалась гинекомастия и/или болезненность молочных желез. В исследованиях эти симптомы считались тяжелыми у 5 % пациентов. Гинекомастия может сохраняться после прекращения терапии, особенно после длительного лечения.

с Из-за стандартов кодирования, используемых в исследованиях EPC (Early Prostate Cancer programme — Программа раннего выявления рака предстательной железы), побочные явления «сухая кожа» были отнесены к категории «сыпь» в соответствии с терминологией COSTART. Поэтому частота не может быть определена отдельно для дозы бикалутамида 150 мг, однако предполагается такая же частота, как и для дозы 50 мг.

d Включено в перечень побочных реакций на лекарственное средство после рассмотрения пострегистрационных данных. Частота была определена по частоте сообщений о печеночной недостаточности как о побочном явлении у пациентов, получавших лечение в открытых исследованиях EPC в группах бикалутамида по 150 мг.

e Включено в перечень побочных реакций на лекарственное средство после рассмотрения пострегистрационных данных. Частота была определена по частоте сообщений об интерстициальной пневмонии как о побочном явлении у пациентов, получавших лечение в открытых исследованиях EPC в группах бикалутамида по 150 мг.

Увеличение ПЧ/МНВ: в отчетах по результатам пострегистрационного наблюдения сообщалось о взаимодействии кумариновых антикоагулянтов с бикалутамидом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ДЖЕНЕФАРМ, С.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 18-й км Марафон Авеню, Палини, 153 51, Греция