Bikalutamid-Vista AS

INSTRUKCJA dot. stosowania leku BIKALUTAMID-VISTA AC (BICALUTAMIDE-VISTA AC)

Skład:

substancja czynna: bicalutamid;

1 tabletka powlekana zawiera 150 mg bicalutamidu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; powidon K-25; skrobioglikolan sodu (typ A); stearynian magnezu;

powłoka tabletki Opadry OY-S-9622: hydroksypropyloceluloza (5 cP), tlenek tytanu (E 171), propylenoglikol.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, dwuwypukłe tabletki białego koloru z podziałką, powlekane powłoką filmową.

Grupa farmakoterapeutyczna. Hormonalne środki antagonistyczne i podobne czynniki. Środki antyandrogenowe. Bicalutamid. Kod ATC L02BB03

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Bikalutamid to niesteroidowy antyandrogen, który nie wywiera innych wpływów na układ endokrynny. Wiąże się z niemutowanymi („typu dzikiego”) lub normalnymi receptorami androgenowymi bez aktywowania ekspresji genów, w ten sposób hamując aktywność androgenów. W wyniku takiego hamowania obserwuje się regresję guza gruczołu krokowego. Po zakończeniu leczenia bikalutamidem u części pacjentów może wystąpić zespół popożyciowy po lekach antyandrogenowych.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Bikalutamid w dawce 150 mg stosowano jako terapię u pacjentów z lokalizowanymi (T1–T2N0 lub NX, M0) lub lokalnie zaawansowanymi (T3–T4, dowolne N, M0; T1–T2, N+, M0) guzami gruczołu krokowego bez przerzutów w trzech randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo, w których wzięło udział 8113 pacjentów. Bikalutamid stosowano jako natychmiastową terapię hormonalną lub jako terapię uzupełniającą po radykalnej prostatektomii lub radioterapii (zazwyczaj zewnętrznej terapii promieniowej na odległość). W momencie mediany obserwacji wynoszącej 9,7 roku u 36,6 % pacjentów przyjmujących bikalutamid i u 38,17 % pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano obiektywne postępowanie choroby.

Zmniejszenie ryzyka obiektywnego postępowania choroby odnotowano u większości pacjentów w grupach, jednak było ono najbardziej widoczne u osób z wysokim ryzykiem postępowania choroby. Dlatego optymalną strategią leczenia pacjentów z niskim ryzykiem postępowania choroby, w szczególności przy stosowaniu bikalutamidu jako terapii uzupełniającej po radykalnej prostatektomii, może być odroczenie terapii hormonalnej do momentu pojawienia się objawów postępowania choroby.

W momencie mediany okresu obserwacji wynoszącej 9,7 roku nie zaobserwowano żadnej różnicy w przeżyciu ogólnym, przy czym śmiertelność wynosiła 31,4 % (względne ryzyko (WR) = 1,01; 95 % przedział ufności (PU) = 0,94–1,09). Jednak analiza wyników podgrup badawczych wykazała pewne tendencje.

Dane dotyczące przeżycia bez postępowania choroby oraz przeżycia ogólnego uzyskane metodą Kaplana-Meiera u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego przedstawiono w tabelach:

Tabela 1

Stosunek pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem i postępowaniem choroby w podgrupach z różnymi schematami leczenia

Tabela 2

Ogólna przeżywalność pacjentów z chorobą lokalnie zaawansowaną w podgrupach z różnymi schematami leczenia

U pacjentów z chorobą lokalizowaną, którzy otrzymywali wyłącznie bicalutamid, nie stwierdzono istotnej różnicy w przeżyciu bez postępu procesu nowotworowego. Również u pacjentów z chorobą lokalizowaną, którzy otrzymywali bicalutamid jako terapię uzupełniającą po radioterapii (HR 0,98; 95 % CI 0,80–1,20) lub radykalnej prostatektomii (HR 1,03; 95 % CI 0,85–1,25), nie odnotowano istotnej różnicy w przeżyciu ogólnym. U pacjentów z chorobą lokalizowaną, u których w przeciwnym razie zastosowano by strategię obserwacji czynnej, utrzymuje się tendencja do obniżenia poziomu przeżycia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (HR 1,15; 95 % CI 1,00–1,32). Ze względu na stosunek korzyści do ryzyka stosowanie bicalutamidu u pacjentów z chorobą lokalizowaną nie jest uważane za celowe.

W innym programie skuteczność bicalutamidu 150 mg w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów, u których wskazano natychmiastową kastrację, wykazano w analizie połączonej dwóch badań, w których wzięło udział 480 pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów (M0), którzy nie otrzymywali wcześniejszej terapii. W momencie średniego okresu obserwacji wynoszącego 6,3 roku poziom śmiertelności wynosił 56 % i nie różnił się istotnie w grupach stosowania bicalutamidu i kastracji (HR 1,05; CI 0,81–1,36); jednakże równoważności obu metod leczenia nie można ocenić statystycznie. W trakcie połączonej analizy dwóch badań, w których wzięło udział 805 pacjentów z przerzutami (M1), którzy nie otrzymywali wcześniejszej terapii, przy poziomie śmiertelności 43 % bicalutamid 150 mg został oceniony jako mniej skuteczny niż kastracja pod względem czasu przeżycia (HR 1,30; CI 1,04–1,65), przy czym różnica liczbowo wynosiła 42 dni (6 tygodni) przy medianie przeżycia 2 lata. Bicalutamid jest mieszaniną racemiczną o aktywności antyandrogennej, przedstawioną niemal wyłącznie przez enancjomer (R).

Dzieci. Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem dzieci (patrz sekcje «Przeciwwskazania» i «Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią»).

Farmakokinetyka

Wchłanianie. Bicalutamid jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Nie ma dowodów na klinicznie istotny wpływ przyjęcia pokarmu na biodostępność bicalutamidu.

Rozkład. Bicalutamid charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami (mieszanina racemiczna 96 %, enancjomer (R) >99 %) i podlega intensywnemu metabolizmowi (poprzez utlenianie i glukuronidację); jego metabolity są wydalane z moczem i żółcią w przybliżeniu w równych ilościach.

Biotransformacja. Enancjomer (S) jest bardzo szybko wydalany w porównaniu z enancjomerem (R); okres wydalania tego ostatniego z osocza wynosi około 1 tydzień.

Przy codziennym przyjmowaniu bicalutamidu 150 mg enancjomer (R) z powodu długiego okresu półtrwania kumuluje się w osoczu krwi w stężeniu 10-krotnie wyższym. Płasko poziomu stężenia enancjomera (R) na poziomie około 22 μg/ml zaobserwowano przy dawce dobowej 150 mg bicalutamidu. W fazie ustalonej na udział głównie aktywnego enancjomera (R) przypada 99 % całkowitej ilości krążących enancjomerów.

Wydalanie. Podczas badania klinicznego średnie stężenie (R)-bicalutamidu w nasieniu mężczyzn przyjmujących bicalutamid 150 mg wynosiło 4,9 μg/ml. Ilość bicalutamidu, która potencjalnie może dostać się do organizmu partnerki podczas stosunku, jest niska i może wynosić około 0,3 μg/ml, co jest poniżej poziomu, który u zwierząt laboratoryjnych wpływa na potomstwo.

Grupy specjalne pacjentów. Farmakokinetyka enancjomera (R) nie zależy od wieku pacjenta, obecności uszkodzenia nerek ani obecności lekkiego lub umiarkowanego uszkodzenia wątroby. Istnieją dowody, że u pacjentów z ciężkimi uszkodzeniami wątroby enancjomer (R) jest wolniej wydalany z osocza krwi.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Bikalutamid-Vista AS 150 mg stosować jako monoterapię oraz jako terapię adiuwantową w połączeniu z radykalną prostatektomią lub radioterapią u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego w przypadku wysokiego ryzyka postępu choroby (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne”).

Bikalutamid-Vista AS 150 mg stosować również w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym, niemetastatycznym rakiem gruczołu krokowego, gdy zabieg operacyjny (kastracja) lub inne interwencje medyczne są nieakceptowalne lub nie mogą być zastosowane.

Przeciwwskazania

• Bikalutamid-Vista AS jest przeciwwskazany u kobiet i dzieci (patrz punkt „Stosowanie w okresie ciąży i laktacji”).
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Jednoczesne stosowanie leku Bikalutamid-Vista AS z terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem jest przeciwwskazane (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Badania in vitro wykazały, że R-bikalutamid jest inhibitorem CYP3A4 oraz wykazuje słabszy efekt inhibitorowy na aktywność CYP 2C9, 2C19 i 2D6. Chociaż badania kliniczne, w których jako marker aktywności cytochromu P450 (CYP) stosowano antypirynę, nie wskazują na potencjalną interakcję z bikalutamidem, średni stężenie midazolamu (pole pod krzywą farmakokinetyczną) zwiększyło się o 80% po jednoczesnym 28-dniowym stosowaniu z bikalutamidem. Dla leków o wąskim zakresie terapeutycznym takie zwiększenie może mieć duże znaczenie. W związku z tym jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem i cyzaprydem jest przeciwwskazane (patrz punkt „Przeciwwskazania”). Bikalutamid należy również stosować z ostrożnością z takimi związkami jak cyklosporyna i blokery kanałów wapniowych. Może istnieć potrzeba zmniejszenia dawki tych leków, szczególnie jeśli występują objawy nasilenia działania leku lub pojawiają się działania niepożądane w wyniku ich stosowania. W przypadku stosowania cyklosporyny zaleca się dokładne monitorowanie jej stężenia w osoczu oraz stanu klinicznego pacjenta po rozpoczęciu lub zakończeniu leczenia bikalutamidem.

Bikalutamid należy przepisywać z ostrożnością w połączeniu z lekami, które mogą hamować utlenianie innych leków (np. cyklotydyna, ketokonazol). Teoretycznie może to prowadzić do zwiększenia stężenia bikalutamidu w osoczu i nasilenia działań niepożądanych.

Badania in vitro wykazały, że bikalutamid może wypierać kumarynowy lek przeciwwstrząsowy warfarynę z miejsc wiązania z białkami. Opisywano nasilenie działania warfaryny i innych kumarynowych leków przeciwwstrząsowych przy jednoczesnym stosowaniu z bikalutamidem. Dlatego podczas stosowania leku u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują kumarynowe leki przeciwwstrząsowe, zaleca się dokładne monitorowanie PT [czasu protrombinowego] / INR [międzynarodowego wskaźnika normalizacji], a także należy rozważyć korektę dawki leków przeciwwstrząsowych (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”).

Ponieważ terapia antyandrogenowa może prowadzić do wydłużenia interwału QT, bikalutamid należy stosować z ostrożnością jednoczesnie z lekami, które mogą wydłużać interwał QT lub wywoływać komorową tachyarytmię typu torsade de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, dysopyrymida) lub klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid), metadon, moxifloksacyna, neuroleptyki itp. (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Dzieci. Badania interakcji prowadzono wyłącznie na dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie leku należy rozpoczynać pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Bikalutamid jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. Istnieją dane sugerujące, że u pacjentów z ciężkimi uszkodzeniami wątroby wydalanie bikalutamidu może być opóźnione, co może prowadzić do jego kumulacji. Dlatego bikalutamid należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi uszkodzeniami wątroby. Ze względu na możliwość zaburzeń funkcji wątroby należy okresowo kontrolować próby wątrobowe. Największe zmiany mogą wystąpić w pierwszych 6 miesiącach stosowania bikalutamidu. Rzadko podczas stosowania leku pojawiały się ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, w tym doniesienia o przypadkach śmiertelnych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń funkcji wątroby należy przerwać stosowanie bikalutamidu. U pacjentów z obiektywnym postępem choroby wraz ze wzrostem stężenia PSA (antygenu specyficznego dla prostaty) należy rozważyć możliwość przerwania leczenia bikalutamidem.

Stwierdzono, że bikalutamid hamuje aktywność CYP3A4, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu go z lekami, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4 (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących bikalutamid wystąpiły reakcje fotouczulenia. Pacjentom należy zalecić unikanie bezpośredniego działania nadmiernego światła słonecznego lub światła ultrafioletowego oraz stosowanie środków ochronnych przed słońcem podczas przyjmowania leku. W przypadku trwałej i/lub ciężkiej reakcji na światło należy rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.

Terapia antyandrogenowa może prowadzić do wydłużenia odstępu QT.

U pacjentów z czynnikami ryzyka lub z wywiadem wydłużonego odstępu QT, jak również u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki mogące wydłużać odstęp QT (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), lekarz przed rozpoczęciem stosowania bikalutamidu powinien ocenić stosunek ryzyka do korzyści, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko wystąpienia tachyarytmii komorowej typu torsade de pointes.

Terapia antyandrogenowa może powodować zmiany morfologii plemników. Mimo że wpływ bikalutamidu na morfologię plemników nie był oceniany i nie ma doniesień o takich zmianach u pacjentów przyjmujących bikalutamid, pacjentom oraz/lub ich partnerkom seksualnym należy zalecić stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia i przez 130 dni po zakończeniu stosowania leku.

Donoszono o nasileniu działania kumarynowych leków przeciwzakrzepowych u pacjentów przyjmujących jednocześnie bikalutamid, co może prowadzić do wydłużenia czasu protrombinowego (PT) i międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Niektóre przypadki były związane z ryzykiem krwawień. Zaleca się staranne monitorowanie PT/INR oraz należy rozważyć korektę dawki leków przeciwzakrzepowych (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Efekty niepożądane”).

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Bikalutamid-Vista AS zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, wrodzonym niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży i laktacji

Ciąża. Bikalutamid jest przeciwwskazany u kobiet. Przeciwwskazane jest jego stosowanie w okresie ciąży.

Laktacja. Bikalutamid jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Plodność. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano odwracalne pogorszenie płodności u mężczyzn. Należy zakładać, że u mężczyzn może również wystąpić okres podniskiej płodności lub bezpłodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń

Lek nie wpływa na zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z złożonymi urządzeniami. Należy jednak pamiętać, że często występuje senność, bardzo często – zawroty głowy (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Pacjenci przyjmujący ten lek powinni zachować ostrożność.

Sposób stosowania i dawki

Dorosłym mężczyznom, w tym pacjentom w wieku podeszłym: stosować po 1 tabletce (150 mg) jeden raz na dobę.

Lek należy stosować przez co najmniej 2 lata lub do momentu pojawienia się objawów postępu choroby.

Niewydolność nerek: korekta dawki u pacjentów z niewydolnością nerek nie jest wymagana.
Niewydolność wątroby: korekta dawki u chorych z łagodną niewydolnością wątroby nie jest wymagana.

U pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby możliwe jest zwiększone nagromadzenie leku (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci. Lek jest przeciwwskazany u dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy. Brak danych na temat przedawkowania u ludzi.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydotum; leczenie objawowe. Dializa może być nieskuteczna, ponieważ bikalutamid w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza i nie wydostaje się w postaci niezmienionej z moczem. W przypadku przedawkowania wskazane jest ogólne leczenie wspierające, w tym monitorowanie ważnych wskaźników życiowych.

Efekty uboczne

Częstotliwość występowania działań niepożądanych określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do ≤ 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do ≤ 1/1000), bardzo rzadko (≤ 1/10 000), częstotliwość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia ze strony wątroby rzadko bywają ciężkie i często ustępują lub osłabiają się podczas kontynuowania leczenia lub po jego zakończeniu.

b U większości pacjentów otrzymujących bikalutamid w dawce 150 mg jako monoterapię występowała ginekomastia i/lub ból gruczołów piersiowych. W badaniach objawy te uznawano za ciężkie u 5 % pacjentów. Ginekomastia może nie ustąpić po zakończeniu terapii, szczególnie po długotrwałym leczeniu.

c Z powodu standardów kodowania stosowanych w badaniach EPC (Early Prostate Cancer programme — Program wczesnego wykrywania raka prostaty), niepożądane zjawiska „suchej skóry” były oznaczone jako „wysypka”, zgodnie z terminologią COSTART. Dlatego częstość nie może być określona oddzielnie dla dawki bikalutamidu 150 mg, jednak przypuszcza się, że jest taka sama jak dla dawki 50 mg.

d Dołączone do listy niepożądanych reakcji na lek po przeanalizowaniu danych pozarejestracyjnych. Częstość została określona na podstawie częstości zgłoszeń o niewydolności wątroby jako niepożądanej reakcji u pacjentów otrzymujących leczenie w otwartych badaniach EPC w grupach bikalutamidu 150 mg.

e Dołączone do listy niepożądanych reakcji na lek po przeanalizowaniu danych pozarejestracyjnych. Częstość została określona na podstawie częstości zgłoszeń o zapaleniu interpoczątkowym jako niepożądanej reakcji u pacjentów otrzymujących leczenie w otwartych badaniach EPC w grupach bikalutamidu 150 mg.

Zwiększenie INR/aPTT: w raportach z okresu pozarejestracyjnego zgłaszano interakcję antykoagulantów kumarynowych z bikalutamidem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w zastosowaniu tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletów w blisterze, po 3 blistry w pudełku z tektury.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. DJENEFARM, S.A.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta. 18-ty km ul. Maratonu, Pallini, 153 51, Grecja