Bicalutamide-Vista AS

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BICALUTAMIDE-VISTA AC

Composizione:

Principio attivo: bicalutamide;

1 compressa rivestita con film contiene 150 mg di bicalutamide;

Eccipienti: lattosio monoidrato; povidone K-25; sodio amido glicolato (tipo A); magnesio stearato;

rivestimento della compressa Opadry OY-S-9622: ipromellosa (5 cP), biossido di titanio (E 171), propilenglicole.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, di colore bianco con linea di frattura, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti ormonali e agenti simili. Agenti antiandrogeni. Bicalutamide. Codice ATC L02BB03

Proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d'azione

Bicalutamide-Vista AS è un antiandrogeno non steroideo che non ha altri effetti sul sistema endocrino. Si lega ai recettori androgenici non mutati («wild type») o normali senza attivare l'espressione genica, inibendo così l'attività degli androgeni. Di conseguenza, si osserva una regressione del tumore della prostata. Dopo l'interruzione del trattamento con bicalutamide, in una certa percentuale di pazienti può manifestarsi la cosiddetta "sindrome da post-trattamento antiandrogeno".

Efficacia clinica e sicurezza

Bicalutamide 150 mg è stato utilizzato come terapia per pazienti con tumore della prostata localizzato (T1-T2N0 o NX, M0) o localmente avanzato (T3-T4, qualsiasi N, M0; T1-T2, N+, M0) senza metastasi, in tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, ai quali hanno partecipato 8113 pazienti. La bicalutamide è stata somministrata come terapia ormonale immediata oppure come trattamento adiuvante dopo prostatectomia radicale o radioterapia (principalmente radioterapia esterna a distanza). Al momento della mediana di osservazione di 9,7 anni, il progresso oggettivo della malattia è stato osservato rispettivamente nel 36,6% e nel 38,17% dei pazienti trattati con bicalutamide o con placebo.

Una riduzione del rischio di progressione oggettiva della malattia è stata osservata nella maggior parte dei pazienti nei gruppi trattati, ma tale riduzione è risultata particolarmente evidente nei soggetti ad alto rischio di progressione della malattia. Pertanto, nei pazienti a basso rischio di progressione della malattia, in particolare quando la bicalutamide viene utilizzata in regime adiuvante dopo prostatectomia radicale, la strategia terapeutica ottimale potrebbe essere il ritardo dell'inizio della terapia ormonale fino alla comparsa di segni di progressione della malattia.

Alla mediana del periodo di osservazione di 9,7 anni, non è stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza globale, con un tasso di mortalità pari al 31,4% (rischio relativo (RR) = 1,01; intervallo di confidenza al 95% (IC) = 0,94–1,09). Tuttavia, l'analisi dei risultati nei sottogruppi studiati ha evidenziato alcune tendenze.

I dati sulla sopravvivenza libera da progressione della malattia e sulla sopravvivenza globale ottenuti tramite il metodo di Kaplan-Meier nei pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato sono riportati nelle tabelle seguenti:

Tabella 1

Rapporto tra pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato e progressione della malattia nei diversi sottogruppi di trattamento

Tabella 2

Sopravvivenza generale dei pazienti con malattia localmente avanzata nei sottogruppi con diversi schemi di trattamento

Nei pazienti con malattia localizzata che hanno ricevuto solo bicalutamide, non vi è alcuna differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione della malattia. Inoltre, nei pazienti con malattia localizzata che hanno ricevuto bicalutamide come terapia adiuvante dopo radioterapia (HR 0,98; IC 95% 0,80–1,20) o prostatectomia radicale (HR 1,03; IC 95% 0,85–1,25), non è stata osservata alcuna differenza significativa nella sopravvivenza globale. Nei pazienti con malattia localizzata ai quali altrimenti sarebbe stata applicata una strategia di sorveglianza attiva, permane una tendenza alla riduzione della sopravvivenza rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (HR 1,15; IC 95% 1,00–1,32). Alla luce del rapporto beneficio/rischio, l'uso di bicalutamide nei pazienti con malattia localizzata non è considerato appropriato.

In un altro programma, l'efficacia di bicalutamide 150 mg nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato senza metastasi, per i quali era indicata una castrazione immediata, è stata dimostrata in un'analisi combinata di due studi, ai quali hanno partecipato 480 pazienti con carcinoma prostatico senza metastasi (M0), mai trattati in precedenza. Al momento della mediana del periodo di osservazione di 6,3 anni, il tasso di mortalità era del 56% e non differiva significativamente tra i gruppi trattati con bicalutamide e con castrazione (HR 1,05; IC 0,81–1,36); tuttavia, l'equivalenza statistica tra i due approcci terapeutici non può essere stabilita. In un'analisi combinata di due studi, ai quali hanno partecipato 805 pazienti con metastasi (M1), mai trattati in precedenza, con un tasso di mortalità del 43%, bicalutamide 150 mg è stato considerato meno efficace rispetto alla castrazione in termini di sopravvivenza (HR 1,30; IC 1,04–1,65), con una differenza numerica nel tempo fino alla morte pari a 42 giorni (6 settimane) e una mediana di sopravvivenza di 2 anni. Bicalutamide è una miscela racemica con attività antiandrogenica attribuita quasi esclusivamente all'isomero (R).

Popolazione pediatrica. Nessuno studio è stato condotto nei bambini (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Farmacocinetica

Assorbimento. Bicalutamide viene ben assorbito dopo somministrazione orale. Non esistono evidenze di un effetto clinicamente rilevante dell'assunzione di cibo sulla biodisponibilità di bicalutamide.

Distribuzione. Bicalutamide presenta un elevato grado di legame proteico (96% per il racemato, >99% per l'isomero (R)) ed è soggetto a un intenso metabolismo (mediante ossidazione e glucuronidazione); i suoi metaboliti vengono eliminati in misura pressoché uguale attraverso i reni e la bile.

Biotrasformazione. L'isomero (S) viene eliminato molto rapidamente rispetto all'isomero (R); l'eliminazione di quest'ultimo dal plasma è di circa 1 settimana.

Con l'assunzione giornaliera di bicalutamide 150 mg, l'isomero (R), a causa del suo lungo emivita, si accumula nel plasma fino a raggiungere una concentrazione 10 volte superiore. Un plateau di concentrazione dell'isomero (R) pari a circa 22 mcg/ml è stato osservato con una dose giornaliera di 150 mg di bicalutamide. Nella fase di equilibrio, l'isomero (R), prevalentemente attivo, rappresenta il 99% della quantità totale di isomeri circolanti.

Eliminazione. In uno studio clinico, la concentrazione media di (R)-bicalutamide nel liquido seminale degli uomini che assumevano bicalutamide 150 mg è risultata pari a 4,9 mcg/ml. La quantità di bicalutamide che potenzialmente può raggiungere l'organismo della partner durante un rapporto sessuale è bassa, pari a circa 0,3 mcg/ml, valore inferiore a quello che ha mostrato effetti sulla prole negli animali da laboratorio.

Gruppi di pazienti particolari. La farmacocinetica dell'isomero (R) non dipende dall'età del paziente, dalla presenza di compromissione renale o da un danno epatico lieve o moderato. Esistono evidenze che nei pazienti con grave compromissione epatica l'isomero (R) venga eliminato più lentamente dal plasma.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

BICALUTAMIDE-VISTA AS 150 mg è indicato come monoterapia e come terapia adiuvante in associazione con prostatectomia radicale o radioterapia in pazienti con carcinoma della prostata localizzato ad alto rischio di progressione della malattia (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

BICALUTAMIDE-VISTA AS 150 mg è inoltre indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma della prostata localizzato non metastatico quando la castrazione chirurgica o altri interventi medici non sono accettabili o non possono essere applicati.

Controindicazioni

• BICALUTAMIDE-VISTA AS è controindicato nelle donne e nei bambini (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).
• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• La somministrazione contemporanea di BICALUTAMIDE-VISTA AS con terfenadina, astemizolo o cisapride è controindicata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi in vitro hanno dimostrato che la R-bicalutamide è un inibitore del CYP3A4 e ha un effetto inibitorio minore sull'attività dei CYP 2C9, 2C19 e 2D6. Sebbene studi clinici condotti utilizzando l'antipirina come marcatore dell'attività del citocromo P450 (CYP) non abbiano evidenziato un'interazione potenziale con la bicalutamide, la concentrazione media del midazolam (area sotto la curva farmacocinetica) è aumentata fino all'80% dopo somministrazione concomitante per 28 giorni con bicalutamide. Per farmaci con un ristretto indice terapeutico, tale aumento può essere clinicamente significativo. Pertanto, l'uso concomitante con terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). La bicalutamide deve essere usata con cautela anche in associazione con composti come la ciclosporina e i bloccanti dei canali del calcio. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di questi farmaci, specialmente se si osservano segni di potenziamento dell'effetto o insorgenza di effetti indesiderati. Nel caso della ciclosporina, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione plasmatica e dello stato clinico del paziente all'inizio o alla sospensione del trattamento con bicalutamide.

La bicalutamide deve essere somministrata con cautela in concomitanza con farmaci che possono inibire l'ossidazione di altri agenti (ad esempio cimetidina, ketoconazolo). Teoricamente ciò potrebbe portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di bicalutamide e provocare un potenziamento degli effetti indesiderati.

Studi in vitro hanno mostrato che la bicalutamide può spostare il farmaco anticoagulante cumarinico warfarin dai suoi siti di legame proteico. Sono stati riportati potenziamenti degli effetti della warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici quando somministrati contemporaneamente con bicalutamide. Pertanto, durante l'uso del medicinale in pazienti che ricevono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici, si raccomanda un attento monitoraggio del TP [tempo di protrombina] / INR [rapporto normalizzato internazionale], e si deve considerare la necessità di aggiustare la dose degli anticoagulanti (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»).

Poiché la terapia antiandrogena può causare un allungamento dell'intervallo QT, la bicalutamide deve essere somministrata con cautela in associazione con medicinali in grado di prolungare l'intervallo QT o indurre tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta (torsade de pointes), come antiaritmici di classe IA (chinidina, disopiramide) o di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, neurolettici, ecc. (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Bambini. Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche particolari di utilizzo

L’uso del medicinale deve essere iniziato sotto diretta supervisione medica. Il bicalutamide viene ampiamente metabolizzato nel fegato. Alcuni dati indicano che nei pazienti con gravi alterazioni epatiche l’eliminazione del bicalutamide può essere rallentata, con conseguente rischio di accumulo. Pertanto, il bicalutamide deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Poiché è possibile un’alterazione della funzionalità epatica, è necessario effettuare periodicamente controlli delle prove epatiche. Si prevede che la maggior parte di tali alterazioni si verifichi entro i primi 6 mesi di trattamento con bicalutamide. Raramente, durante l’uso del medicinale, si sono verificate alterazioni gravi della funzionalità epatica, inclusi casi fatali (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di alterazioni epatiche gravi, l’uso del bicalutamide deve essere interrotto. Nei pazienti con progressione oggettiva della malattia associata a un aumento del livello di PSA (antigene prostatico specifico), si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con bicalutamide.

È stato osservato che il bicalutamide inibisce l’attività del CYP3A4 (P450), pertanto deve essere utilizzato con cautela in associazione con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In rari casi, nei pazienti che assumevano bicalutamide si sono verificate reazioni di fotosensibilizzazione. Si raccomanda ai pazienti di evitare l’esposizione diretta eccessiva alla luce solare o alla radiazione ultravioletta e di utilizzare prodotti protettivi solari durante il trattamento. Se si verifica una reazione di fotosensibilità persistente e/o grave, deve essere avviato un appropriato trattamento sintomatico.

La terapia con antiandrogeni può causare allungamento dell’intervallo QT.

Nei pazienti con fattori di rischio o con anamnesi di allungamento dell’intervallo QT, nonché nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali in grado di prolungare l’intervallo QT (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), il medico deve valutare il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento con bicalutamide, considerando il potenziale rischio di insorgenza di tachicardia ventricolare di tipo torsade de pointes.

La terapia antiandrogenica può indurre alterazioni nella morfologia degli spermatozoi. Sebbene l’effetto del bicalutamide sulla morfologia degli spermatozoi non sia stato studiato e non siano stati riportati casi di tali alterazioni nei pazienti trattati con bicalutamide, si raccomanda ai pazienti e/o ai loro partner sessuali di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 130 giorni dopo l’assunzione del medicinale.

Sono stati riportati potenziamenti dell’effetto degli anticoagulanti cumarinici in pazienti che assumevano contemporaneamente bicalutamide, con conseguente aumento del tempo di protrombina (PT) e del rapporto internazionale normalizzato (INR). Alcuni casi sono stati associati al rischio di emorragia. Si raccomanda un attento monitoraggio del PT/INR e si deve considerare la necessità di aggiustare la dose degli anticoagulanti (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).
Informazioni importanti su eccipienti.
Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

BICALUTAMIDE-VISTA AS contiene lattosio. I pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficienza di galattosio o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza e l’allattamento

Gravidanza. Il bicalutamide è controindicato nelle donne. È controindicato durante la gravidanza.

Allattamento. Il bicalutamide è controindicato durante l’allattamento al seno.
Fertilità. Nei test sugli animali è stato osservato un peggioramento reversibile della fertilità maschile. Si deve presumere che negli uomini possa verificarsi un periodo di subfertilità o sterilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Il medicinale non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, si deve considerare che sonnolenza è un effetto molto comune e vertigini sono un effetto comune (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti che assumono questo medicinale devono essere cauti.

Modalità e posologia di somministrazione

Negli uomini adulti, compresi i pazienti di età avanzata: assumere 1 compressa (150 mg) una volta al giorno.

Il medicinale deve essere assunto per un periodo prolungato, almeno 2 anni o fino alla comparsa di segni di progressione della malattia.

Insufficienza renale: non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica: non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve.

Nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave è possibile un’accumulo aumentato (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Uso nei bambini. Il medicinale è controindicato nei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi. Non sono disponibili dati sul sovradosaggio nell'uomo.

Trattamento. Non esiste un antitossico specifico; il trattamento è sintomatico. La dialisi potrebbe non essere efficace poiché la bicalutamide è fortemente legata alle proteine plasmatiche e non viene escreta immodificata nelle urine. In caso di sovradosaggio, è indicata una terapia di supporto generale, compreso il monitoraggio dei parametri vitali.

Effetti indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati è definita nel seguente modo: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a ≤ 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a ≤ 1/1000), molto raro (≤ 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Le alterazioni epatiche sono raramente gravi e spesso regrediscono o si attenuano con la prosecuzione del trattamento o dopo la sua interruzione.

b Nella maggior parte dei pazienti trattati con bicalutamide 150 mg come monoterapia si è verificata ginecomastia e/o dolore mammario. Negli studi clinici questi sintomi sono stati considerati gravi nel 5% dei pazienti. La ginecomastia può non regredire dopo l’interruzione della terapia, specialmente dopo un trattamento prolungato.

c A causa degli standard di codifica utilizzati negli studi del programma EPC (Early Prostate Cancer programme — Programma per il rilevamento precoce del cancro alla prostata), gli eventi avversi di "pelle secca" sono stati classificati come "eruzione cutanea", secondo la terminologia COSTART. Pertanto, la frequenza non può essere determinata separatamente per la dose di bicalutamide da 150 mg, ma si ritiene che sia la stessa osservata con la dose da 50 mg.

d Incluso nell’elenco delle reazioni avverse al farmaco dopo la valutazione dei dati post-commercializzazione. La frequenza è stata determinata in base al numero di segnalazioni di insufficienza epatica come effetto indesiderato nei pazienti in trattamento negli studi aperti del programma EPC nei gruppi con bicalutamide 150 mg.

e Incluso nell’elenco delle reazioni avverse al farmaco dopo la valutazione dei dati post-commercializzazione. La frequenza è stata determinata in base al numero di segnalazioni di polmonite interstiziale come effetto indesiderato nei pazienti in trattamento negli studi aperti del programma EPC nei gruppi con bicalutamide 150 mg.

Aumento del PT/INR: nei rapporti di sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati casi di interazione tra anticoagulanti cumarinici e bicalutamide (vedere sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. JENEPHARM, S.A.

Sede e indirizzo del produttore. 18° km Marathon Avenue, Pallini, 153 51, Grecia