Бифок® ic

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БИФОК® ИС (BIFOC ИС)

Состав:

действующие вещества: ибупрофен, фосфат кодеина гемигидрат;

1 таблетка содержит ибупрофена 200 мг (0,2 г), фосфата кодеина гемигидрата (в пересчёте на основу кодеина моногидрат) 10 мг (0,01 г);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, натрия крахмалгликолят (тип А), гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, тальк, стеарат кальция.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрической формы с фаской; на одной поверхности таблетки нанесён товарный знак предприятия, на второй поверхности таблетки — риска.

Фармакотерапевтическая группа.

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Производные пропионовой кислоты. Ибупрофен, комбинации. Код АТХ M01A E51.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ибупрофен — нестероидное противовоспалительное средство, производное пропионовой кислоты, которое оказывает анальгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Механизм действия заключается в ингибировании синтеза простагландинов — медиаторов боли, воспаления и гипертермической реакции. Кроме того, ибупрофен обратимо подавляет агрегацию тромбоцитов.

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ибупрофен может конкурентно подавлять эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов при одновременном применении этих лекарственных средств. Некоторые исследования фармакодинамики показывают, что при применении разовых доз ибупрофена по 400 мг в течение 8 часов до или в течение 30 минут после применения ацетилсалициловой кислоты немедленного высвобождения (81 мг) наблюдалось снижение влияния аспирина (ацетилсалициловой кислоты) на образование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Хотя существует неопределенность относительно экстраполяции этих данных на клиническую ситуацию, нельзя исключить вероятность того, что регулярное длительное применение ибупрофена может уменьшить кардиопротекторный эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты. При нерегулярном применении ибупрофена такой клинически значимый эффект считается маловероятным.

Кодеин — опиоидный анальгетик, эффекты которого схожи с эффектами морфина, однако с существенно более слабым анальгезирующим действием и более мягким седативным эффектом. Кодеин является слабым анальгетиком центрального действия. Действие кодеина обусловлено его взаимодействием с μ-опиоидными рецепторами, хотя его сродство к ним низкое; анальгезирующий эффект кодеина определяется его превращением в морфин. Комбинация анальгетика центрального действия с анальгетиком периферического действия, обладающим хорошей переносимостью, обеспечивает оптимальный уровень обезболивания с пониженным риском развития побочных реакций. Показано, что кодеин, особенно в комбинации с другими анальгетиками, такими как парацетамол, эффективен при лечении острой ноцицептивной боли. В низких дозах не вызывает угнетения дыхательного центра.

Фармакокинетика.

Ибупрофен после приема внутрь быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в сыворотке крови определяется через 45 минут после применения (при приеме натощак), при применении во время еды — через 1–2 часа после приема. Ибупрофен метаболизируется в печени, выводится почками (90 %) в неизмененном виде и в виде метаболитов, а также с желчью. Период полувыведения составляет почти 1,8 часа, у пациентов с заболеваниями печени и почек — 1,8–3,5 часа. Ибупрофен активно (99 %) связывается с белками плазмы крови, медленно проникает в синовиальные полости, где его концентрация может оставаться высокой, в то время как концентрация в плазме крови снижается. У пациентов пожилого возраста существенных различий в фармакокинетическом профиле не наблюдается.

Кодеин и его соли быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта. При применении внутрь максимальная концентрация кодеина в плазме крови достигается в течение 1 часа. Благодаря своей липофильности кодеин быстро проникает через гематоэнцефалический барьер, накапливается в жировой ткани и в меньшей степени — в тканях с высоким уровнем перфузии (лёгких, печени, почках и селезёнке). Период полувыведения из плазмы крови составляет 3–4 часа. Соотношение силы анальгезирующего эффекта при пероральном применении / внутримышечном введении составляет приблизительно 1 : 1,5. Метаболизируется путём О- и N-деметилирования в печени с образованием морфина и норкодеина, которые обладают собственной анальгезирующей активностью. Кодеин и его метаболиты экскретируются почками, преимущественно в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Большинство продуктов экскреции выводится с мочой в течение 6 часов, и до 86 % дозы выводится из организма в течение 24 часов. Около 70 % дозы выводится в виде свободного кодеина, 10 % — в виде свободного и конъюгированного морфина и ещё 10 % — в виде свободного или конъюгированного норкодеина. В фекалиях обнаруживаются только следы продуктов экскреции.

Клинические характеристики.

Показания.

Для кратковременного лечения острой, умеренной боли, не купирующейся другими анальгетиками, такими как парацетамол, ибупрофен или ацетилсалициловая кислота (в частности, головная боль, мигрень, периодическая боль, зубная боль, невралгия, ревматическая и мышечная боль, боль в спине).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ибупрофену, кодеину или другим опиоидным анальгетикам, а также к любому из компонентов лекарственного средства.

Реакции гиперчувствительности (в т.ч. бронхоспазм, бронхиальная астма, ринит, ангионевротический отек или крапивница), наблюдавшиеся ранее после применения ибупрофена, ацетилсалициловой кислоты (аспирина) или других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки / кровотечение в активной форме или рецидивы в анамнезе (два и более выраженных эпизода подтвержденной язвенной болезни или кровотечения).

Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в фазе обострения, в т.ч. язвенный колит, пептическая язва, болезнь Крона.

Желудочно-кишечное кровотечение или перфорация стенки желудочно-кишечного тракта в анамнезе, связанная с применением НПВС.

Цереброваскулярные или другие активные формы кровотечения.

Нарушения кроветворения неустановленной этиологии. Геморрагический диатез или другие нарушения свертывания крови.

Тяжелая сердечная недостаточность [класс IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов)] (см. раздел «Особенности применения»).

Респираторная депрессия, обструктивные заболевания дыхательных путей, бронхиальная астма (не следует применять опиоиды во время астматического приступа).

Черепно-мозговые травмы или состояния, сопровождающиеся повышенным внутричерепным давлением (в дополнение к риску респираторной депрессии и повышения внутричерепного давления кодеин может влиять на зрачковую реакцию и другие жизненно важные показатели при оценке неврологического статуса).

Состояния, при которых следует избегать угнетения перистальтики или при которых развивается метеоризм.

Риск паралитической непроходимости кишечника, хронические запоры.

Активное воспалительное заболевание кишечника.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Тяжелая почечная недостаточность.

Тяжелая дегидратация, вызванная рвотой, диареей или недостаточным потреблением жидкости.

Состояние алкогольного опьянения.

Одновременное применение с другими НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) и в течение 2 недель после прекращения применения ингибиторов МАО.

Применение лекарственного средства противопоказано следующим группам пациентов:

• детям в возрасте до 12 лет;
• детям в возрасте от 12 до 18 лет, которым проводят тонзиллэктомию и/или аденотомию в целях профилактики возникновения обструктивного апноэ во сне;
• детям в возрасте от 12 до 18 лет со сниженной дыхательной функцией;
• женщинам в период беременности или грудного вскармливания;
• пациентам любого возраста, имеющим сверхбыстрый метаболизм с участием CYP2D6.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, связанные с ибупрофеном

Ибупрофен, как и другие НПВС, не следует применять в комбинации со следующими лекарственными средствами:

• ацетилсалициловая кислота (аспирин) — поскольку это может увеличить риск побочных реакций, за исключением случаев, когда врач назначил низкие дозы аспирина (не более 75 мг в сутки) (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения»);
• другие НПВС, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2: следует избегать одновременного применения двух или более НПВС, поскольку это может повысить риск побочных эффектов (см. раздел «Особенности применения»).

Ибупрофен следует применять с осторожностью в комбинации со следующими лекарственными средствами:

• кортикостероиды: может повышаться риск образования язв и кровотечений в желудочно-кишечном тракте (см. раздел «Особенности применения»);
• антигипертензивные средства (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы β-адренорецепторов) и диуретики: НПВС могут снижать терапевтический эффект этих лекарственных средств.

У некоторых пациентов со сниженной функцией почек (например, у пациентов с обезвоживанием или у пожилых пациентов со сниженной функцией почек) одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или блокаторов β-адренорецепторов и лекарственных средств, ингибирующих циклооксигеназу, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, которая обычно имеет обратимый характер. Поэтому такие комбинации следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. При необходимости длительного лечения следует обеспечить адекватную гидратацию пациента и рассмотреть вопрос о проведении мониторинга функции почек в начале комбинированной терапии, а также с определенной периодичностью в дальнейшем. Диуретики могут повышать риск нефротоксического действия НПВС. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков с ибупрофеном может привести к гиперкалиемии (рекомендуется мониторинг уровня калия в плазме крови).

• пробенецид и сульфинпиразон: могут задерживать выведение ибупрофена;
• антикоагулянты: НПВС могут усиливать терапевтический эффект таких антикоагулянтов, как варфарин (см. раздел «Особенности применения»);
• антиагреганты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: может повышаться риск развития желудочно-кишечного кровотечения;
• сердечные гликозиды: НПВС могут усиливать нарушение сердечной функции, снижать функцию клубочковой фильтрации почек и повышать уровень гликозидов в плазме крови;
• препараты лития, фенитоин: имеются данные о потенциальном повышении уровней лития и фенитоина в плазме крови при одновременном применении с ибупрофеном.

При правильном применении контроль концентрации лития или фенитоина в плазме крови, как правило, не требуется.

• метотрексат: существует вероятность повышения уровня метотрексата в плазме крови;
• циклоспорин, такролимус: возможно повышение риска нефротоксичности;
• мифепристон: НПВС не следует применять ранее чем через 8–12 дней после применения мифепристона, поскольку они могут снизить его эффективность;
• зидовудин: известно о повышенном риске гематологической токсичности при совместном применении зидовудина и НПВС.

Имеются данные о повышении риска развития гемартроза и гематомы у ВИЧ-инфицированных пациентов, страдающих гемофилией, при сопутствующем лечении зидовудином и ибупрофеном.

• антибиотики группы хинолонов: по данным исследований на животных применение НПВС может повышать риск развития судорог, связанный с применением антибиотиков группы хинолонов, следовательно, пациенты, принимающие НПВС в комбинации с хинолонами, могут иметь повышенный риск развития судорог;
• пероральные гипогликемические средства: возможно ингибирование метаболизма препаратов сульфонилмочевины, увеличение периода полувыведения, существует повышенный риск развития гипогликемии; необходим контроль уровня глюкозы в крови;
• ингибиторы цитохрома CYP2C9, такие как вориконазол или флуконазол: возможно усиление действия ибупрофена.

Взаимодействия, связанные с кодеином

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО): может возникнуть угнетение или возбуждение центральной нервной системы (ЦНС) при применении кодеина в комбинации с ингибиторами МАО или в течение 2 недель после прекращения их применения.

Моклобемид: при применении с кодеином существует риск развития гипертензивного криза.

Гидроксизин: одновременное применение гидроксизина (анксиолитического средства) с кодеином может привести к усилению анальгезирующего действия, а также к усилению седативного, гипотензивного эффектов и угнетающего влияния на ЦНС.

Лекарственные средства, угнетающие ЦНС: угнетающее действие кодеина на ЦНС усиливается депрессантами ЦНС, такими как алкоголь, анестетики, снотворные и седативные лекарственные средства, антигистаминные лекарственные средства со седативными свойствами, трициклические антидепрессанты и антипсихотики (в т.ч. фенотиазины).

Диуретики и антигипертензивные средства: гипотензивное действие диуретиков и антигипертензивных средств может усиливаться при сопутствующем применении с опиоидными анальгетиками.

Хинидин: хинидин может блокировать анальгезирующее действие кодеина.

Мексилетин: кодеин может замедлять абсорбцию мексилетина, что приводит к снижению его антиаритмического действия.

Сердечные гликозиды: при применении кодеина в больших дозах действие сердечных гликозидов (дигоксин и другие) может усиливаться.

Противодиарейные и антиперистальтические средства: одновременное применение кодеина с противодиарейными и антиперистальтическими средствами, такими как лоперамид и каолин, может повысить риск возникновения тяжелого запора.

Антимускариновые лекарственные средства: сопутствующее применение кодеина с антимускариновыми лекарственными средствами или лекарственными средствами с антимускариновым действием, в т.ч. с атропином и некоторыми антидепрессантами, может повысить риск тяжелого запора, что может привести к паралитической кишечной непроходимости и/или задержке мочеиспускания.

Нервно-мышечные блокаторы: возможно усиление угнетения дыхания.

Метоклопрамид, цизаприд, домперидон: кодеин может антагонизировать влияние цизаприда, метоклопрамида и домперидона на желудочно-кишечную деятельность.

Циметидин подавляет метаболизм опиоидных анальгетиков, что приводит к повышению их концентрации в плазме крови.

Опиоидные антагонисты (например, бупренорфин, налоксон, налтрексон): применение кодеина в комбинации с опиоидными антагонистами может ускорить развитие синдрома отмены.

Налоксон антагонизирует анальгезирующее действие опиоидных анальгетиков, а также их угнетающее влияние на ЦНС и дыхательную деятельность.

Налтрексон блокирует терапевтический эффект опиоидов.

Ненаркотические анальгетики: усиление анальгезирующего действия.

Хлорамфеникол: возможно повышение концентрации кодеина в плазме крови за счет ингибирования его метаболизма.

Ципрофлоксацин: следует избегать премедикации опиоидами, поскольку они снижают концентрацию ципрофлоксацина в плазме крови.

Ритонавир: возможно повышение уровня опиоидных анальгетиков (в частности, кодеина) в плазме крови.

Влияние на инструментальные исследования. Опиоидные анальгетики влияют на результаты лабораторных исследований, в т.ч. на уровень билирубина, на активность амилазы, липазы, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в плазме крови. Применение опиоидов может препятствовать исследованию эвакуации содержимого желудка, поскольку они задерживают опорожнение желудка, а также гепатобилиарной визуализации при применении Technetium Tc 99m Disofenin, поскольку опиоидная терапия может вызвать сужение сфинктера Одди и повышение давления в желчевыводящих путях.

Особенности применения.

Минимизировать потенциальный риск развития побочных реакций можно путем применения самой низкой эффективной дозы лекарственного средства, необходимой для лечения, в течение кратчайшего периода времени.

Пациенты пожилого возраста имеют повышенный риск возникновения побочных реакций при применении НПВП, особенно в виде желудочно-кишечного кровотечения и перфорации, которые могут иметь летальные последствия (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Из-за одновременного употребления алкоголя побочные реакции, связанные с применением НПВП, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта или ЦНС, могут усиливаться.

Влияние на органы дыхания

У пациентов с бронхиальной астмой или аллергическими заболеваниями, а также с такими заболеваниями в анамнезе может возникнуть бронхоспазм.

Влияние на сердечно-сосудистую и цереброваскулярную систему

Пациентам с артериальной гипертензией и/или сердечной недостаточностью в анамнезе следует с осторожностью начинать лечение (необходима консультация врача), поскольку при терапии ибупрофеном, как и другими НПВП, сообщали о случаях задержки жидкости, развития артериальной гипертензии и отеков.

Клинические исследования и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение ибупрофена, особенно в высоких дозах (2400 мг в сутки) и при длительном лечении, может быть связано с незначительным повышением риска артериальных тромботических осложнений (таких как инфаркт миокарда или инсульт). В целом данные эпидемиологических исследований не указывают на то, что низкие дозы ибупрофена (например, ≤1200 мг в сутки) связаны с повышенным риском развития инфаркта миокарда.

Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью (класс II–III по классификации NYHA), диагностированной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или цереброваскулярными заболеваниями лечение ибупрофеном может назначать врач только после тщательной оценки клинической картины. Не следует применять высокие дозы (2400 мг в сутки).

Пациентам с выраженными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (такими как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) назначать длительное лечение НПВП, особенно если требуются высокие дозы ибупрофена (2400 мг в сутки), следует только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Сообщали о случаях синдрома Кавеса у пациентов, принимавших ибупрофен. Синдром Кавеса определяют как совокупность сердечно-сосудистых симптомов, возникающих вследствие аллергической реакции/реакции гиперчувствительности, связанной со сужением коронарных артерий, что потенциально может привести к инфаркту миокарда.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

НПВП следует с осторожностью применять пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), поскольку эти состояния могут обостряться (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые одновременно получают лекарственные средства, которые могут повысить риск гастротоксичности, язвы или кровотечения, такие как оральные кортикостероиды, антикоагулянты (например, варфарин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Имеются сообщения о случаях желудочно-кишечного кровотечения, язв или перфорации, потенциально летальных, которые возникали на любом этапе лечения НПВП независимо от наличия предупреждающих симптомов или тяжелых расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта в анамнезе (включая язвенный колит, болезнь Крона).

Риск желудочно-кишечного кровотечения, язвы или перфорации повышается при увеличении доз НПВП, при наличии язвенной болезни в анамнезе, особенно осложненной кровотечением или перфорацией (см. раздел «Противопоказания»), а также у пациентов пожилого возраста. Эти пациенты должны начинать лечение с самой низкой дозы. Следует рассмотреть целесообразность комбинированной терапии защитными лекарственными средствами (например, мизопростолом или ингибиторами протонной помпы) для таких пациентов, а также для пациентов, которые нуждаются в длительном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты или других лекарственных средств, которые могут повышать риск возникновения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

Пациентам с наличием желудочно-кишечной токсичности в анамнезе, особенно пациентам пожилого возраста, следует сообщать о любых необычных симптомах со стороны желудочно-кишечного тракта (особенно о желудочно-кишечном кровотечении), в частности в начале лечения.

В случае желудочно-кишечного кровотечения или язвы у пациентов, получающих ибупрофен, лечение следует немедленно прекратить.

Влияние на печень

Нарушения функции печени. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушениями функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Побочные реакции»).

Влияние на почки

Возможно ухудшение функции почек и развитие почечной недостаточности (см. разделы «Противопоказания», «Побочные реакции»).

Длительный прием НПВП может привести к дозозависимому снижению синтеза простагландинов и провоцировать развитие почечной недостаточности. Высокий риск развития почечной недостаточности имеют пациенты с нарушениями функции почек, сердечными нарушениями, нарушениями функции печени, пациенты, принимающие диуретики, и пациенты пожилого возраста. У таких пациентов необходимо контролировать функцию почек.

У детей с дегидратацией существует риск развития нарушения функции почек (см. разделы «Противопоказания», «Побочные реакции»).

Сообщали о случаях развития тяжелой гипокалиемии и почечного тубулярного ацидоза, связанных с длительным приемом ибупрофена в дозах, превышающих рекомендованные. Этот риск повышается при применении лекарственного средства, содержащего комбинацию кодеина и ибупрофена, поскольку у пациентов может развиться зависимость от лекарственного средства из-за содержания кодеина (см. разделы «Передозировка», «Побочные реакции»). Симптомы включали снижение уровня сознания и общую слабость. Если у пациента выявлена гипокалиемия и метаболический ацидоз неясной этиологии, следует учитывать вероятное развитие почечного тубулярного ацидоза, индуцированного ибупрофеном.

Влияние на кожу и подкожную клетчатку

Тяжелые кожные побочные реакции

Сообщали о тяжелых кожных побочных реакциях (ТКПР), связанных с применением ибупрофена. ТКПР включают эксфолиативный дерматит, мультиформную эритему, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, индуцированную лекарственным средством реакцию с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП) и могут угрожать жизни или приводить к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»). Чаще всего эти реакции возникают в течение первого месяца лечения.

В случае появления признаков и симптомов, указывающих на ТКПР, применение лекарственного средства Біфок® ІС следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости).

В исключительных случаях ветряная оспа может вызвать тяжелые инфекционные осложнения со стороны кожи и мягких тканей. На данный момент нельзя исключить влияние НПВП на ухудшение течения этих инфекций, поэтому рекомендуется избегать применения ибупрофена при ветряной оспе.

Маскировка симптомов основных инфекций

Ибупрофен может маскировать симптомы инфекционного заболевания, что может привести к задержке начала соответствующего лечения и, таким образом, усугубить течение заболевания. Это наблюдали при бактериальной внебольничной пневмонии и бактериальных осложнениях ветряной оспы. Если ибупрофен применяют при повышенной температуре тела или для облегчения боли при инфекционном заболевании, рекомендуется проводить мониторинг течения этого инфекционного заболевания. В условиях лечения вне медицинского учреждения пациент должен обратиться к врачу, если симптомы сохраняются или усиливаются.

Системная красная волчанка и смешанные заболевания соединительной ткани

С осторожностью следует применять ибупрофен при системной красной волчанке и смешанных заболеваниях соединительной ткани из-за повышенного риска возникновения асептического менингита (см. раздел «Побочные реакции»).

Влияние на фертильность у женщин

Имеются ограниченные данные, что лекарственные средства, подавляющие синтез циклооксигеназы/простагландинов, могут вызывать нарушение женской фертильности вследствие влияния на овуляцию. Это влияние может быть устранено путем прекращения применения ибупрофена.

Длительное применение ибупрофена (в суточной дозе 2400 мг при продолжительности лечения более 10 дней) не рекомендуется женщинам, которые пытаются забеременеть, из-за возможного нарушения женской фертильности. Женщинам, имеющим трудности с наступлением беременности или проходящим обследование по причине бесплодия, этот лекарственный препарат применять не следует.

Нарушения метаболизма порфиринов

Следует соблюдать осторожность пациентам с врожденным нарушением метаболизма порфиринов (например, острой перемежающейся порфирией).

Аллергические реакции

Следует соблюдать осторожность пациентам, имеющим аллергические реакции на другие вещества, поскольку у таких пациентов также существует повышенный риск развития реакций гиперчувствительности при применении ибупрофена.

Хирургические вмешательства

Следует соблюдать осторожность при применении ибупрофена непосредственно после обширных хирургических вмешательств.

Другие НПВП

Следует избегать одновременного применения ибупрофена с другими НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, из-за повышения риска развития побочных реакций (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение лекарственного средства Біфок® ІС в комбинации с другими лекарственными средствами, содержащими кодеин, противопоказано.

Применение кодеина требует регулярной оценки врачом соотношения польза/риск.

Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с артериальной гипотензией, гипотиреозом, недостаточностью надпочечников (например, болезнью Аддисона), острым абдоминальным синдромом (см. раздел «Противопоказания»), миастенией gravis, со сниженной функцией печени (из-за возможного возникновения комы) или почек (см. раздел «Противопоказания»), судорогами или язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»), пациентам в шоковом состоянии, пациентам, недавно перенесшим хирургические вмешательства на органах желудочно-кишечного тракта (из-за возможного снижения моторики желудочно-кишечного тракта) или на мочевыводящих путях (такие пациенты более склонны к задержке мочеиспускания, вызванной непосредственно спазмом уретрального сфинктера и запором вследствие применения кодеина), пациентам с наличием в анамнезе злоупотребления лекарственными средствами. Кодеин следует применять с осторожностью при феохромоцитоме (опиоиды могут стимулировать высвобождение катехоламинов путем индукции высвобождения эндогенного гистамина), пациентам пожилого возраста и ослабленным пациентам, поскольку они могут быть более чувствительны к угнетающему влиянию кодеина на дыхательную деятельность. У пациентов пожилого возраста метаболизм и элиминация опиоидных анальгетиков может происходить медленнее, чем у взрослых пациентов более молодого возраста, поэтому может быть целесообразным снижение дозы кодеина. Следует уменьшить дозу лекарственного средства пациентам с гипертрофией предстательной железы, воспалительными заболеваниями кишечника (кодеин снижает перистальтику, повышает тонус и сегментацию кишечника и может повышать давление в толстой кишке) (см. раздел «Противопоказания»), стриктурой уретры, пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени и/или почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам с заболеваниями желчевыводящих путей (в частности, с желчнокаменной болезнью) следует избегать применения опиоидных анальгетиков или применять их в комбинации со спазмолитиками.

Применение петидина и, возможно, других опиоидных анальгетиков пациентам, принимающим ингибиторы МАО, может быть связано с очень тяжелыми реакциями, иногда с летальным исходом. Если применение кодеина пациентам, принимающим ингибиторы МАО, является жизненно необходимым, следует прекратить применение ингибиторов МАО за 2 недели до начала лечения кодеином (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В период применения лекарственного средства следует воздерживаться от приема алкоголя.

Расстройство, связанное с употреблением опиоидов (злоупотребление и зависимость)

При повторяющемся приеме опиоидов, таких как кодеин, могут развиться толерантность, физическая и психологическая зависимость и расстройство, связанное с употреблением опиоидов (РУО).

Злоупотребление или преднамеренное неправильное применение лекарственного средства Біфок® ІС может привести к передозировке и/или летальному исходу.

При применении лекарственного средства, содержащего комбинацию кодеина и ибупрофена, особенно при его длительном приеме в дозах, превышающих рекомендованные, сообщали о серьезных клинических последствиях, включая летальные случаи, связанные со злоупотреблением лекарственным средством и развитием зависимости от него. В частности, сообщали о случаях перфораций желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечных кровотечений, анемии в тяжелой форме, почечной недостаточности, почечного тубулярного ацидоза, тяжелой гипокалиемии, которые были связаны с приемом ибупрофена в составе комбинированного лекарственного средства.

Перед началом лечения препаратом Біфок® ІС следует проинформировать пациентов о рисках и признаках РУО, а также о серьезных клинических последствиях. Следует рекомендовать пациентам обратиться к врачу в случае появления таких признаков.

После прекращения приема лекарственного средства могут возникнуть симптомы отмены, такие как беспокойство и раздражительность. Прекращение лечения следует проводить постепенно у пациентов, которые могут иметь физическую зависимость, чтобы избежать ускорения развития симптомов синдрома отмены.

Метаболизм с участием CYP2D6

Кодеин превращается в свой активный метаболит — морфин — в печени с участием фермента CYP2D6. Если у пациента дефицит этого фермента или если у пациента CYP2D6 полностью отсутствует, адекватный обезболивающий эффект не будет получен. По оценкам, до 7 % кавказского населения могут иметь дефицит CYP2D6. Однако у экстенсивных или ультрабыстрых метаболизаторов с участием CYP2D6 существует повышенный риск развития побочных эффектов — симптомов опиоидной токсичности — даже при применении обычных доз. У таких пациентов превращение кодеина в морфин быстро приводит к установлению более высокого уровня морфина в сыворотке крови, чем ожидалось.

Общие симптомы опиоидной токсичности: спутанность сознания, сонливость, поверхностное дыхание, суженные зрачки, тошнота, рвота, запор, отсутствие аппетита. В тяжелых случаях возможны симптомы циркуляторной и дыхательной депрессии, которые могут быть опасными и, очень редко, летальными.

Данные о распространенности ультрабыстрых метаболизаторов с участием CYP2D6 в различных популяциях приведены ниже:

Послеоперационное применение детям

В опубликованной литературе есть сообщения о том, что применение кодеина детям после тонзиллэктомии и/или аденотомии с целью профилактики возникновения обструктивного апноэ во сне редко приводило к жизнеугрожающим побочным явлениям, включая летальные исходы (см. раздел «Противопоказания»). Все дети получали дозы кодеина в соответствующем диапазоне доз; однако есть свидетельства того, что эти дети были либо ультрабыстрыми, либо экстенсивными метаболизаторами кодеина.

Дети со сниженной дыхательной функцией

Применение кодеина противопоказано детям, у которых дыхательная функция может быть нарушена нервно-мышечными расстройствами, тяжелыми сердечными или респираторными заболеваниями, инфекциями верхних дыхательных путей или легких, множественными травмами или обширными хирургическими вмешательствами. Эти факторы могут усиливать симптомы токсичности морфина.

Опиоидные анальгетики снижают слюноотделение, что может способствовать развитию кариеса и кандидозного поражения слизистой оболочки полости рта.

НПВС могут маскировать симптомы лихорадки.

Не следует применять лекарственное средство более 3 дней без консультации с врачом.

При длительном применении обезболивающих средств в высоких дозах может возникнуть головная боль, которую нельзя лечить путем повышения дозы препарата.

Длительное применение лекарственного средства для лечения головной боли может привести к ее усилению.

Длительное и бесконтрольное применение обезболивающих средств, особенно комбинации различных анальгетических действующих веществ, может приводить к хроническому поражению почек с риском развития почечной недостаточности (анальгетическая нефропатия).

При длительном применении лекарственного средства необходимо регулярно проверять показатели функции печени, почек, а также морфологический состав крови.

Не превышать указанные дозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности

Применение лекарственного средства в период беременности противопоказано.

Подавление синтеза простагландинов может негативно влиять на беременность и/или развитие эмбриона/плода. У животных применение ингибиторов синтеза простагландинов приводило к увеличению случаев до- и послепосевных выкидышей и летальности эмбрионов/плодов. Кроме того, сообщалось о повышенной частоте различных пороков развития, включая пороки со стороны сердечно-сосудистой системы, у животных, получавших ингибиторы синтеза простагландинов в период органогенеза. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышение риска выкидыша, развития врожденных пороков сердца и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов в ранние сроки беременности. Абсолютный риск сердечно-сосудистых пороков увеличивался с менее чем 1 % до приблизительно 1,5 %. Считается, что риск повышается с увеличением дозы и продолжительности терапии. Применение лекарственных средств, подавляющих синтез простагландинов, начиная с 20-й недели беременности, может вызвать олигогидрамнион вследствие дисфункции почек плода. Это патологическое состояние может развиться вскоре после начала лечения, оно обычно обратимо и исчезает после прекращения применения лекарственного средства. Кроме того, имеются сообщения о сужении артериального протока у плода после внутриутробного воздействия ингибиторов синтеза простагландинов во II триместре беременности, которое в большинстве случаев исчезало после прекращения лечения.

Применение любого ингибитора синтеза простагландинов в III триместре беременности может вызвать

у плода:

– развитие сердечно-легочной токсичности (преждевременное сужение/закрытие артериального протока и легочная гипертензия);

– дисфункцию почек (см. выше);

у матери и новорожденного, а также в конце беременности:

– увеличение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может наблюдаться даже при применении лекарственного средства в низких дозах;

– подавление сократительной активности матки, что приводит к задержке начала родовой деятельности или затяжным родам.

Сообщалось о возможной связи между возникновением у новорожденных пороков дыхательной системы и сердца и применением кодеина в I триместре беременности. Регулярное применение кодеина в период беременности может привести к развитию физической зависимости у плода, что вызывает симптомы абстиненции у новорожденного. Применение кодеина во время родов может подавлять дыхание у новорожденного. Применение опиоидных анальгетиков может привести к желудочному стазу во время родов и повышению риска аспирационной пневмонии у матери.

Период кормления грудью

Применение лекарственного средства в период кормления грудью противопоказано.

В некоторых исследованиях ибупрофен был обнаружен в грудном молоке в очень низкой концентрации, поэтому маловероятно, что он может оказать негативное влияние на грудного ребенка.

При применении в обычных терапевтических дозах кодеин и его активный метаболит могут присутствовать в грудном молоке в очень низких концентрациях, что вряд ли может оказывать негативное влияние на ребенка. Однако, если пациентка имеет сверхбыстрый метаболизм с участием CYP2D6, в грудном молоке могут накапливаться более высокие уровни морфина, в очень редких случаях это может вызвать потенциально летальные симптомы опиоидной токсичности у младенца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения препаратом следует воздерживаться от управления автотранспортом или другими механизмами из-за возможного возникновения таких эффектов, как головокружение, сонливость, седация, дезориентация, спутанность сознания; редко возможны галлюцинации, нечеткость зрения или двоение в глазах, ортостатическая гипотензия или судороги. Эффекты алкоголя усиливаются опиоидными анальгетиками.

Способ применения и дозы.

Для перорального приема. Таблетки необходимо запивать водой.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет

Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 1–2 таблетки каждые 4–6 часов.

Дети в возрасте до 12 лет

Применение противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Дети»).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется, за исключением пациентов с нарушением функции почек или печени; в этом случае необходим индивидуальный подбор дозы.

Не применять более 6 таблеток в течение 24 часов. Минимальный интервал времени между приемами препарата — 4 часа. Максимальная суточная доза ибупрофена составляет 1200 мг (эквивалентно 6 таблеткам лекарственного средства).

Только для кратковременного применения. Лекарственное средство следует применять в минимальной эффективной дозе в течение кратчайшего периода времени, необходимого для облегчения симптомов (см. раздел «Особенности применения»), однако продолжительность лечения не должна превышать 3 суток. При необходимости применения лекарственного средства более 3 суток или если симптомы не исчезают или ухудшаются, следует обратиться к врачу.

Дети.

Применение лекарственного средства детям в возрасте до 12 лет противопоказано, поскольку существует риск развития серьезных и угрожающих жизни побочных реакций из-за вариабельного и непредсказуемого пути превращения кодеина в морфин у пациентов данной возрастной группы (см. раздел «Противопоказания»).

Кодеин не применять детям в возрасте от 12 до 18 лет, которым проводят тонзиллэктомию и/или аденойдэктомию в целях профилактики развития обструктивного апноэ во сне из-за риска развития серьезных и угрожающих жизни побочных реакций (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Кодеин не применять детям в возрасте от 12 до 18 лет с нарушенной дыхательной функцией из-за риска развития серьезных и угрожающих жизни побочных реакций (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Кодеин не применять детям в возрасте от 12 до 18 лет, имеющим сверхбыстрый метаболизм с участием CYP2D6 (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Передозировка.

Передозировка усиливается при одновременном приеме алкоголя и психотропных средств. Применение лекарственного средства в дозе, превышающей рекомендованную, или применение лекарственного средства в течение длительного времени может привести к физической или психологической зависимости и возникновению состояния беспокойства и раздражительности после прекращения лечения.

Симптомы передозировки ибупрофена. Применение ибупрофена детям в дозе свыше 400 мг/кг может вызвать появление симптомов передозировки. У взрослых эффект «доза – реакция» менее выражен. Период полувыведения при передозировке составляет 1,5–3 часа.

У большинства пациентов применение клинически значимого количества НПВС вызывало лишь тошноту, рвоту, боль в эпигастральной области или реже — диарею. Также могут возникать шум в ушах, головная боль, головокружение и желудочно-кишечное кровотечение. При более тяжелом отравлении наблюдаются токсические поражения ЦНС, проявляющиеся сонливостью, нистагмом, нарушением зрения, иногда — психоэмоциональным возбуждением, дезориентацией или комой. Иногда у пациентов развиваются судороги. При тяжелом отравлении могут возникать гиперкалиемия с нарушением сердечного ритма, метаболический ацидоз и удлинение протромбинового времени / увеличение значения международного нормализованного отношения (МНО), вероятно, вследствие влияния на циркулирующие в крови факторы свертывания. Может развиться острая почечная недостаточность, поражение печени, артериальная гипотензия, повышение температуры тела, дыхательная недостаточность и цианоз. Длительное применение ибупрофена в дозах, превышающих рекомендованные, может привести к развитию тяжелой гипокалиемии и почечного тубулярного ацидоза. Симптомы могут включать угнетение сознания и общую слабость (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»). У больных бронхиальной астмой возможно обострение течения астмы. После длительного лечения редко могут наблюдаться гемолитическая анемия, гранулоцитопения и тромбоцитопения.

Лечение. При передозировке ибупрофена антидота и специфического лечения не существует. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим, а также включать обеспечение проходимости дыхательных путей и мониторинг жизненно важных функций с измерением артериального давления, выполнением ЭКГ, а также интерпретацию симптомов, указывающих на возможное желудочно-кишечное кровотечение, появление метаболического ацидоза и нарушений со стороны ЦНС. Рекомендуется пероральное применение активированного угля или промывание желудка в течение 1 часа после приема потенциально токсической дозы ибупрофена. Если ибупрофен уже абсорбировался в желудочно-кишечном тракте, можно вводить щелочные вещества для ускорения выведения кислотного ибупрофена с мочой. При частых или длительных судорогах следует вводить внутривенно диазепам или лоразепам. При бронхиальной астме следует применять бронходилататоры.

Симптомы передозировки кодеина. Тяжелая депрессия ЦНС, в частности угнетение дыхания, может развиться при одновременном применении других средств с седативным действием (в т.ч. алкоголя) или значительном превышении дозы. Клинической триадой передозировки опиоидов считаются кома, точечные зрачки и респираторная депрессия (может привести к цианозу) с последующим расширением зрачков при развитии гипоксии. Другие симптомы передозировки опиоидов: сухость во рту, тошнота, рвота, покраснение лица, нервозность или состояние беспокойства, седация или психоэмоциональное возбуждение, галлюцинации, спутанность сознания, потеря сознания, судороги (особенно у детей), тяжелое головокружение, выраженная сонливость, артериальная гипотензия и тахикардия (возможны, но маловероятны), брадикардия, недостаточность кровообращения, замедленное или затрудненное дыхание, выраженная слабость, гипотермия, повышенное потоотделение. Возможны одышка, апноэ, коллапс, задержка мочеиспускания; редко — отек легких; могут наблюдаться признаки высвобождения гистамина. При передозировке опиоидов сообщали о случаях развития рабдомиолиза, прогрессирующего до почечной недостаточности.

Лечение: общие симптоматические и поддерживающие мероприятия, включая мероприятия для поддержки дыхательного центра и мониторинг жизненных показателей до стабилизации состояния. Рекомендуется промывание желудка. Прием активированного угля целесообразен, если с момента приема кодеина прошло не более 1 часа при дозе, превышающей 350 мг у взрослых или 5 мг/кг массы тела у детей. При возникновении тяжелой депрессии ЦНС следует применять средства искусственной поддержки дыхания, кислород и парентерально ввести налоксон. На локсон является конкурирующим антагонистом и имеет короткий период полувыведения, таким образом, может потребоваться повторное применение высоких доз у пациентов с тяжелым отравлением. Следует наблюдать за состоянием пациента не менее 4 часов после введения налоксона или 8 часов в случаях применения препарата налоксона с пролонгированным действием. Следует контролировать уровень электролитов.

Побочные реакции.

Длительное применение лекарственного средства для лечения головной боли может приводить к её усилению.

Побочные реакции, связанные с применением ибупрофена, включённые в приведённый ниже список, наблюдались при кратковременном лечении ибупрофеном в дозах, не превышавших 1200 мг в сутки. При длительном применении ибупрофена для лечения хронических заболеваний могут возникать дополнительные побочные реакции.

При применении ибупрофена чаще всего наблюдались побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Побочные реакции имеют дозозависимый характер, в частности, риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения зависит от применяемых доз и продолжительности лечения.

Побочные реакции, связанные с применением ибупрофена и кодеина, классифицированы по системам органов и частоте возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10000 – <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить частоту по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности¹, включающие: нечасто — крапивницу, зуд, очень редко — тяжёлые реакции гиперчувствительности, симптомы которых могут включать отёк лица, языка и гортани, одышку, тахикардию, артериальную гипотензию (анафилаксию, ангионевротический отёк или тяжёлый шок); макулопапулёзная сыпь рассматривается как симптом синдрома гиперчувствительности, связанного с пероральным применением кодеина; крапивница, спленомегалия, лимфаденопатия.

Со стороны психики: частота неизвестна — депрессия, галлюцинации, спутанность сознания, зависимость, эмоциональная лабильность, состояние беспокойства, кошмарные сновидения; чувство тревоги, нервозность, раздражительность, эйфория, дисфория, развитие толерантности.

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, очень редко — асептический менингит²; частота неизвестна — головокружение, сонливость, судороги, повышение внутричерепного давления, дискинезия; бессонница, психомоторное возбуждение, парестезии.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна — нечёткость зрения, двоение в глазах; нарушение зрения, неврит зрительного нерва, токсическое поражение зрительного нерва, скотома, сухость и раздражение глаз, отёк конъюнктивы и век аллергического генеза, сужение зрачков, светочувствительность.

Со стороны органа слуха и лабиринта: частота неизвестна — головокружение; снижение слуха, звон или шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна — сердечная недостаточность, отёки, брадикардия, сердцебиение³, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия³, синдром Коунса; артериальный тромбоз (инфаркт миокарда или инсульт), артериальная гипотензия (при применении высоких доз), тахикардия, васкулит, гиперемия кожи лица.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — нарушения кроветворения⁴ (в т.ч. анемия, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз).

Со стороны дыхательной системы и органов средостения: частота неизвестна — реактивность дыхательных путей (включая бронхиальную астму, бронхоспазм или одышку), угнетение дыхания, угнетение кашля; аллергический ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — боль в животе, тошнота, диспепсия, редко — диарея, метеоризм, запор, рвота, очень редко — язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечная перфорация или желудочно-кишечное кровотечение, мелена, рвота кровью, которые в некоторых случаях могут привести к летальному исходу (особенно у пожилых пациентов), язвенный стоматит, гастрит, обострение колита и болезни Крона (см. раздел «Противопоказания»), частота неизвестна — сухость слизистой оболочки полости рта; эзофагит, спазмы желудка, изжога, панкреатит, дуоденит, формирование кишечных диафрагмоподобных стриктур.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — нарушение функции печени, частота неизвестна — печеночная колика; гепатит, желтуха, особенно при длительном применении; спазм желчевыводящих путей, который может быть связан с изменением уровней печеночных ферментов.

Нарушения метаболизма и пищевого поведения: частота неизвестна — снижение аппетита, гипокалиемия⁵.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко — острая почечная недостаточность, включая папиллярный некроз⁶, частота неизвестна — уретральная колика, дизурия, почечный канальцевый ацидоз⁵; нефротоксичность (включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром), аллергический нефрит, гломерулонефрит, цистит, олигурия, полиурия, гематурия, гипернатриемия, затруднённое мочеиспускание, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы: снижение либидо и потенции, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — различные кожные высыпания, очень редко — тяжёлые кожные побочные реакции, включая экссудативный дерматит, мультиформную эритему, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, частота неизвестна — покраснение лица, индуцированная лекарственным средством реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулёз (ОГЭП); алопеция, фоточувствительность.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна — ригидность мышц; неконтролируемые мышечные движения.

Общие нарушения: частота неизвестна — гипотермия, повышенное потоотделение, раздражительность, повышенная утомляемость, ощущение недомогания.

Лабораторные исследования: очень редко — снижение уровня гемоглобина.

Описание отдельных побочных реакций

1 К реакциям гиперчувствительности могут относиться: (а) неспецифические аллергические реакции и анафилаксия, (б) реактивность дыхательных путей, включая бронхиальную астму, обострение бронхиальной астмы, бронхоспазм и одышку или (в) различные формы кожных реакций, включая зуд, крапивницу, пурпуру, ангионевротический отёк и реже — экссудативные и буллёзные дерматозы (включая токсический эпидермальный некролиз, мультиформную эритему).

2 Очень редко сообщали об отдельных случаях. Механизм патогенеза НПВС-индуцированного асептического менингита полностью не выяснен. Однако имеющиеся данные о случаях асептического менингита, связанного с применением НПВС, указывают на реакцию гиперчувствительности (на основании временной связи с приёмом препарата и исчезновения симптомов после его отмены). При лечении ибупрофеном у пациентов с аутоиммунными заболеваниями (такими как системная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани) зарегистрированы отдельные случаи возникновения симптомов асептического менингита (таких как ригидность затылочных мышц, головная боль, тошнота, рвота, крапивница или дезориентация) (см. раздел «Особенности применения»).

3 Случаи побочных реакций связаны с применением НПВС. Клинические исследования и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение ибупрофена, особенно в высоких дозах (2400 мг в сутки) и при длительном лечении, может быть связано с незначительным повышением риска артериальных тромботических осложнений (таких как инфаркт миокарда или инсульт) (см. раздел «Особенности применения»).

4 Первые признаки нарушений кроветворения — крапивница, боль в горле, поверхностные язвы в полости рта, гриппоподобные симптомы, тяжёлая форма истощения, кровотечения и гематомы неизвестной этиологии.

5 О почечном канальцевом ацидозе и гипокалиемии сообщали в пострегистрационный период, в большинстве случаев — после длительного приёма ибупрофена в составе комбинированного лекарственного средства в дозах, превышающих рекомендованные, вследствие зависимости от кодеинового компонента препарата.

6 Особенно при длительном применении; связана с повышением уровня мочевины в сыворотке крови и появлением отёков.

Регулярное длительное применение кодеина приводит к развитию зависимости и толерантности, а также к возникновению состояния беспокойства и раздражительности после прекращения лечения.

При длительном применении кодеина, как правило, развиваются толерантность и некоторые из наиболее распространённых побочных эффектов — сонливость, тошнота, рвота, спутанность сознания. Следует помнить, что толерантность быстро снижается после прекращения приёма кодеина, поэтому повторное применение ранее допустимой дозы может оказаться летальным.

Синдром отмены

Резкое прекращение лечения кодеином может вызвать синдром отмены. Возможные симптомы: тремор, бессонница, состояние беспокойства, раздражительность, чувство тревоги, депрессия, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, диарея, повышенное потоотделение, слезотечение, ринорея, чихание, зевота, пилоэрекция, мидриаз, слабость, лихорадка, мышечные судороги, дегидратация, повышение частоты сердечных сокращений, частоты дыхания и артериального давления.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Общество с дополнительной ответственностью «ИНТЕРХИМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 65025, г. Одесса, 21-й км Старокиевского шоссе, 40-А.