ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BIFOC® IC (BIFOC IC)

Composizione:

Principi attivi: ibuprofene, fosfato di codeina emiidrato;

1 compressa contiene ibuprofene 200 mg (0,2 g), fosfato di codeina emiidrato (espresso in base alla codeina base monoidrato) 10 mg (0,01 g);

Eccipienti: cellulosa microcristallina, amido di patata, sodio amilossuccinato (tipo A), ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa), crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, talco, stearato di calcio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica piatta con smusso; su una faccia della compressa è riportato il marchio commerciale dell'azienda, sull'altra faccia è presente un solco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Derivati dell'acido propionico. Ibuprofene, combinazioni. Codice ATC M01AE51.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’ibuprofene è un farmaco antiinfiammatorio non steroideo, derivato dell’acido propionico, dotato di effetto analgesico, antipiretico e antiinfiammatorio. Il meccanismo d’azione consiste nell’inibizione della sintesi delle prostaglandine, mediatori del dolore, dell’infiammazione e della reazione febbrile. Inoltre, l’ibuprofene inibisce reversibilmente l’aggregazione piastrinica.

Dati sperimentali indicano che l’ibuprofene può inibire in modo competitivo l’effetto dell’acido acetilsalicilico a basso dosaggio sull’aggregazione piastrinica quando i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente. Alcuni studi di farmacodinamica hanno mostrato che l’assunzione di dosi singole di ibuprofene da 400 mg entro 8 ore prima o entro 30 minuti dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico a rilascio immediato (81 mg) determinava una riduzione dell’effetto dell’aspirina (acido acetilsalicilico) sulla formazione di trombossano o sull’aggregazione piastrinica. Sebbene esista incertezza riguardo all’estrapolazione di questi dati alla situazione clinica, non si può escludere la possibilità che l’uso regolare e prolungato di ibuprofene possa ridurre l’effetto cardioprotettivo delle basse dosi di acido acetilsalicilico. Con un uso occasionale di ibuprofene, tale effetto clinicamente significativo è considerato improbabile.

La codeina è un analgesico oppioide i cui effetti sono simili a quelli della morfina, ma con un’azione analgesica notevolmente più debole e un effetto sedativo più lieve. La codeina è un analgesico ad azione centrale di debole potenza. Il suo effetto si esplica attraverso l’interazione con i recettori oppioidi μ, sebbene abbia una bassa affinità per questi; l’effetto analgesico della codeina è dovuto alla sua trasformazione in morfina. La combinazione di un analgesico ad azione centrale con un analgesico ad azione periferica ben tollerato consente di ottenere un livello ottimale di analgesia con un ridotto rischio di reazioni avverse. È stato dimostrato che la codeina, specialmente in combinazione con altri analgesici come il paracetamolo, è efficace nel trattamento del dolore acuto nocicettivo. A basse dosi non determina depressione del centro respiratorio.

Farmacocinetica.

L’ibuprofene, dopo somministrazione orale, viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 45 minuti dall’assunzione (a digiuno); se assunto durante il pasto, entro 1–2 ore dall’assunzione. L’ibuprofene viene metabolizzato nel fegato ed eliminato dai reni (90%) sia in forma invariata che come metaboliti, nonché con la bile. L’emivita di eliminazione è di circa 1,8 ore; nei pazienti con patologie epatiche o renali, da 1,8 a 3,5 ore. L’ibuprofene si lega in modo attivo (99%) alle proteine plasmatiche, penetra lentamente nelle cavità sinoviali, dove la sua concentrazione può rimanere elevata anche quando quella nel plasma sanguigno diminuisce. Nei pazienti anziani non si osservano differenze significative nel profilo farmacocinetico.

La codeina e i suoi sali vengono rapidamente assorbiti dal tratto gastrointestinale. Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima di codeina nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 1 ora. Grazie alla sua lipofilia, la codeina attraversa rapidamente la barriera ematoencefalica, si accumula nel tessuto adiposo e, in misura minore, nei tessuti ad alto flusso ematico (polmoni, fegato, reni e milza). L’emivita di eliminazione dal plasma sanguigno è di 3–4 ore. Il rapporto tra l’effetto analgesico per via orale e quello dopo somministrazione intramuscolare è di circa 1 : 1,5. Viene metabolizzata nel fegato attraverso O- e N-demetilazione, con formazione di morfina e norcodeina, che possiedono una propria attività analgesica. La codeina e i suoi metaboliti sono escreti dai reni, principalmente sotto forma di coniugati con l’acido glucuronico. La maggior parte dei prodotti di escrezione viene eliminata con le urine entro 6 ore e fino all’86% della dose viene eliminata dall’organismo entro 24 ore. Circa il 70% della dose viene escreto come codeina libera, il 10% come morfina libera e coniugata e un ulteriore 10% come norcodeina libera o coniugata. Nelle feci si riscontrano solo tracce di prodotti di escrezione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento a breve termine del dolore acuto di intensità moderata, non controllato da altri analgesici come paracetamolo, ibuprofene o acido acetilsalicilico (in particolare cefalea, emicrania, dolore mestruale, dolore dentale, nevralgia, dolore reumatico e muscolare, dolore alla schiena).

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ibuprofene, alla codeina o ad altri analgesici oppioidi, o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Reazioni di ipersensibilità (inclusi broncospasmo, asma bronchiale, rinite, angioedema o orticaria) precedentemente osservate dopo l’assunzione di ibuprofene, acido acetilsalicilico (aspirina) o di altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

Ulcerazione gastrica o duodenale in fase attiva o emorragia gastrointestinale attiva, oppure recidive anamnestiche (due o più episodi confermati di ulcera o emorragia).

Lesioni erosive o ulcerative del tratto gastrointestinale in fase di riacutizzazione, inclusi colite ulcerosa, ulcera peptica, malattia di Crohn.

Emorragia gastrointestinale o perforazione della parete gastrointestinale in anamnesi, correlata all’uso di FANS.

Emorragia cerebrovascolare o altre forme attive di emorragia.

Alterazioni emorragiche di etiologia sconosciuta. Diatesi emorragica o altri disturbi della coagulazione.

Insufficienza cardiaca grave [classe IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association)] (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Depressione respiratoria, malattie ostruttive delle vie respiratorie, asma bronchiale (non somministrare oppioidi durante un attacco asmatico).

Traumi cranici o condizioni associate ad aumento della pressione intracranica (oltre al rischio di depressione respiratoria e aumento della pressione intracranica, la codeina può influenzare la reattività pupillare e altri parametri vitali nella valutazione dello stato neurologico).

Condizioni in cui l’inibizione della peristalsi deve essere evitata o in cui si sviluppa distensione addominale.

Rischio di occlusione intestinale paralitica, stitichezza cronica.

Malattia intestinale infiammatoria attiva.

Insufficienza epatica grave.

Insufficienza renale grave.

Grave disidratazione causata da vomito, diarrea o insufficiente assunzione di liquidi.

Stato di intossicazione alcolica.

Associazione con altri FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), inibitori della monoaminoossidasi (MAO) e entro 2 settimane dal termine del trattamento con inibitori MAO.

L’uso del medicinale è controindicato nei seguenti gruppi di pazienti:

bambini di età inferiore ai 12 anni;
bambini di età compresa tra i 12 e i 18 anni sottoposti a tonsillectomia e/o adenoidectomia per prevenire l’insorgenza di apnea ostruttiva nel sonno;
bambini di età compresa tra i 12 e i 18 anni con funzione respiratoria compromessa;
donne durante la gravidanza o l’allattamento;
pazienti di qualsiasi età con metabolismo ultrarapido mediato dal CYP2D6.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni legate all’ibuprofene

L’ibuprofene, come altri FANS, non deve essere somministrato in associazione con i seguenti medicinali:

acido acetilsalicilico (aspirina), poiché ciò può aumentare il rischio di reazioni avverse, eccetto nei casi in cui il medico abbia prescritto dosi basse di aspirina (non superiori a 75 mg al giorno) (vedere paragrafi «Proprietà farmacologiche», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
altri FANS, inclusi inibitori selettivi della COX-2: si deve evitare la somministrazione contemporanea di due o più FANS, poiché ciò può aumentare il rischio di effetti indesiderati (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’ibuprofene deve essere somministrato con cautela in associazione con i seguenti medicinali:

corticosteroidi: può aumentare il rischio di ulcere ed emorragie gastrointestinali (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
farmaci antipertensivi (inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, beta-bloccanti) e diuretici: i FANS possono ridurre l’effetto terapeutico di questi medicinali.

In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (ad esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa), la somministrazione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o beta-bloccanti e medicinali che inibiscono la cicloossigenasi può causare un ulteriore deterioramento della funzione renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Pertanto, tali associazioni devono essere prescritte con cautela, specialmente nei pazienti anziani. Se necessario un trattamento prolungato, si raccomanda un’adeguata idratazione del paziente e si deve considerare il monitoraggio della funzione renale all’inizio del trattamento combinato e periodicamente in seguito. I diuretici possono aumentare il rischio di nefrotossicità dei FANS. La somministrazione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio con ibuprofene può causare iperkaliemia (si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel plasma).

probenecid e sulfinpirazone: possono ritardare l’eliminazione dell’ibuprofene;
anticoagulanti: i FANS possono potenziare l’effetto terapeutico di anticoagulanti come il warfarin (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
agenti antiaggreganti piastrinici e inibitori selettivi del reuptake della serotonina: può aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale;
glicosidi cardiaci: i FANS possono aggravare il disturbo della funzione cardiaca, ridurre la funzione di filtrazione glomerulare renale e aumentare i livelli di glicosidi nel plasma;
litiom, fenitoina: esistono evidenze di un potenziale aumento dei livelli di litio e fenitoina nel plasma con somministrazione concomitante di ibuprofene.

Con un uso corretto, il monitoraggio della concentrazione di litio o fenitoina nel plasma non è generalmente necessario.

metotrexato: esiste la possibilità di aumento dei livelli di metotrexato nel plasma;
ciclosporina, tacrolimus: possibile aumento del rischio di nefrotossicità;
mifepristone: i FANS non devono essere somministrati prima di 8-12 giorni dopo l’uso di mifepristone, poiché possono ridurne l’efficacia;
zidovudina: è noto un aumento del rischio di tossicità ematologica con l’uso concomitante di zidovudina e FANS.

Esistono evidenze di un aumento del rischio di emartro e ematoma in pazienti con HIV e emofilia in trattamento concomitante con zidovudina e ibuprofene.

antibiotici chinolonici: studi sugli animali indicano che l’uso di FANS può aumentare il rischio di convulsioni associato all’uso di antibiotici chinolonici; pertanto, i pazienti che assumono FANS in combinazione con chinoloni possono avere un rischio aumentato di sviluppare convulsioni;
ipoglicemizzanti orali: possibile inibizione del metabolismo dei farmaci sulfonilureici, aumento del tempo di emivita, con rischio aumentato di ipoglicemia; necessario monitoraggio del livello di glucosio nel sangue;
inibitori del citocromo CYP2C9, come voriconazolo o fluconazolo: possibile potenziamento dell’effetto dell’ibuprofene.

Interazioni legate alla codeina

Inibitori della monoaminoossidasi (MAO): può verificarsi depressione o eccitazione del sistema nervoso centrale (SNC) con l’uso di codeina in associazione con inibitori MAO o entro 2 settimane dal termine del loro uso.

Moclobemide: esiste il rischio di crisi ipertensiva con l’uso concomitante di moclobemide e codeina.

Idrossizina: la somministrazione concomitante di idrossizina (farmaco ansiolitico) con codeina può potenziare l’effetto analgesico, nonché gli effetti sedativi, ipotensivi e depressivi sul SNC.

Farmaci depressivi del SNC: l’effetto depressivo della codeina sul SNC è potenziato da agenti depressivi del SNC come alcol, anestetici, ipnotici e sedativi, antistaminici con proprietà sedative, antidepressivi triciclici e antipsicotici (inclusi fenotiazine).

Diuretici e farmaci antipertensivi: l’effetto ipotensivo di diuretici e farmaci antipertensivi può essere potenziato con l’uso concomitante di analgesici oppioidi.

Chinidina: la chinidina può bloccare l’effetto analgesico della codeina.

Metossietina: la codeina può rallentare l’assorbimento della metossietina, riducendone l’effetto antiaritmico.

Glicosidi cardiaci: con dosi elevate di codeina, l’effetto dei glicosidi cardiaci (digossina e altri) può essere potenziato.

Farmaci antidiarroici e antiperistaltici: la somministrazione concomitante di codeina con farmaci antidiarroici e antiperistaltici come loperamide e caolino può aumentare il rischio di stitichezza grave.

Farmaci antimuscarinici: l’uso concomitante di codeina con farmaci antimuscarinici o con farmaci dotati di attività antimuscarinica, inclusi atropina e alcuni antidepressivi, può aumentare il rischio di stitichezza grave, che può portare a occlusione intestinale paralitica e/o ritenzione urinaria.

Bloccanti neuromuscolari: possibile potenziamento della depressione respiratoria.

Metoclopramide, cisapride, domperidone: la codeina può antagonizzare l’effetto di cisapride, metoclopramide e domperidone sulla motilità gastrointestinale.

Cimetidina: inibisce il metabolismo degli analgesici oppioidi, portando a un aumento della loro concentrazione nel plasma.

Antagonisti oppioidi (ad esempio buprenorfina, naloxone, naltrexone): l’uso di codeina in combinazione con antagonisti oppioidi può accelerare lo sviluppo del sindrome da astinenza.

Naloxone: antagonizza l’effetto analgesico degli analgesici oppioidi, nonché il loro effetto depressivo sul SNC e sulla funzione respiratoria.

Naltrexone: blocca l’effetto terapeutico degli oppioidi.

Analgesici non narcotici: potenziamento dell’effetto analgesico.

Cloramfenicolo: possibile aumento della concentrazione di codeina nel plasma per inibizione del suo metabolismo.

Ciprofloxacina: si deve evitare la premedicazione con oppioidi, poiché riducono la concentrazione plasmatica di ciprofloxacina.

Ritonavir: possibile aumento dei livelli plasmatici degli analgesici oppioidi (in particolare della codeina).

Effetto sugli esami strumentali. Gli analgesici oppioidi influenzano i risultati degli esami di laboratorio, inclusi i livelli di bilirubina e l’attività di amilasi, lipasi, fosfatasi alcalina, lattato deidrogenasi, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) nel plasma. L’uso di oppioidi può interferire con lo studio dell’evacuazione del contenuto gastrico, poiché ritardano lo svuotamento gastrico, nonché con la visualizzazione epatobiliare con Technetium Tc 99m Disofenin, poiché la terapia oppioide può causare restringimento dello sfintere di Oddi e aumento della pressione delle vie biliari.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il rischio potenziale di reazioni avverse può essere minimizzato utilizzando la dose più bassa efficace necessaria per il trattamento, per il periodo di tempo più breve possibile.

I pazienti anziani hanno un rischio aumentato di sviluppare reazioni avverse con l'uso di FANS, in particolare emorragia gastrointestinale e perforazione, che possono avere esiti letali (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Le reazioni avverse associate all’uso di FANS, specialmente a carico del tratto gastrointestinale o del sistema nervoso centrale, possono essere potenziate dall’assunzione contemporanea di alcol.

Effetti sull'apparato respiratorio

In pazienti con asma bronchiale o malattie allergiche, o con tali patologie in anamnesi, può verificarsi broncospasmo.

Effetti sul sistema cardiovascolare e cerebrovascolare

I pazienti con ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca in anamnesi devono iniziare il trattamento con cautela (è necessaria una consulenza medica), poiché durante la terapia con ibuprofene, come con altri FANS, sono stati riportati casi di ritenzione idrica, sviluppo di ipertensione arteriosa ed edemi.

Studi clinici ed epidemiologici indicano che l’uso di ibuprofene, specialmente a dosi elevate (2400 mg al giorno) e con trattamenti prolungati, può essere associato a un lieve aumento del rischio di complicanze trombotiche arteriose (come infarto del miocardio o ictus). Nel complesso, i dati epidemiologici non indicano che basse dosi di ibuprofene (ad esempio, ≤1200 mg al giorno) siano associate a un aumento del rischio di infarto del miocardio.

Il trattamento con ibuprofene in pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia (classe II–III secondo la classificazione NYHA), cardiopatia ischemica diagnosticata, malattie delle arterie periferiche e/o malattie cerebrovascolari può essere prescritto dal medico solo dopo un’attenta valutazione della situazione clinica. Non si devono utilizzare dosi elevate (2400 mg al giorno).

Ai pazienti con fattori di rischio cardiovascolare marcati (come ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) il trattamento prolungato con FANS, specialmente se richiede dosi elevate di ibuprofene (2400 mg al giorno), deve essere prescritto solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Sono stati riportati casi di sindrome di Kounis in pazienti che assumevano ibuprofene. La sindrome di Kounis è definita come un insieme di sintomi cardiovascolari causati da una reazione allergica / reazione di ipersensibilità associata al restringimento delle arterie coronariche, che potenzialmente può portare a infarto del miocardio.

Effetti sul tratto gastrointestinale

I FANS devono essere utilizzati con cautela in pazienti con malattie gastrointestinali in anamnesi (colite ulcerosa, malattia di Crohn), poiché tali condizioni possono peggiorare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Si deve prestare cautela nel trattamento di pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono aumentare il rischio di gastrotossicità, ulcere o emorragie, come corticosteroidi orali, anticoagulanti (ad esempio warfarin), inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) o agenti antiaggreganti (ad esempio acido acetilsalicilico) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sono stati riportati casi di emorragia gastrointestinale, ulcere o perforazioni potenzialmente letali, che possono verificarsi in qualsiasi fase del trattamento con FANS, indipendentemente dalla presenza di sintomi premonitori o di gravi disturbi gastrointestinali in anamnesi (inclusa colite ulcerosa, malattia di Crohn).

Il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcere o perforazioni aumenta con dosi più elevate di FANS, in caso di ulcera peptica in anamnesi, specialmente se complicata da emorragia o perforazione (vedere la sezione «Controindicazioni»), e nei pazienti anziani. A tali pazienti si deve iniziare il trattamento con la dose più bassa. Si deve considerare l’opportunità di una terapia combinata con farmaci protettivi (ad esempio misoprostolo o inibitori della pompa protonica) per questi pazienti, così come per pazienti che necessitano di un uso prolungato di basse dosi di acido acetilsalicilico o di altri farmaci che possono aumentare il rischio di reazioni avverse gastrointestinali.

Ai pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, specialmente ai pazienti anziani, si deve raccomandare di segnalare qualsiasi sintomo gastrointestinale insolito (in particolare emorragia gastrointestinale), specialmente all’inizio del trattamento.

In caso di emorragia gastrointestinale o ulcere in pazienti che assumono ibuprofene, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Effetti sul fegato

Alterazioni della funzionalità epatica. È necessario prestare cautela nel trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità epatica (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati»).

Effetti sui reni

Possibile peggioramento della funzionalità renale e sviluppo di insufficienza renale (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati»).

L’assunzione prolungata di FANS può portare a una riduzione dipendente dalla dose della sintesi di prostaglandine e indurre lo sviluppo di insufficienza renale. Il rischio elevato di insufficienza renale riguarda pazienti con alterazioni della funzionalità renale, disturbi cardiaci, alterazioni della funzionalità epatica, pazienti che assumono diuretici e pazienti anziani. In questi pazienti è necessario monitorare la funzionalità renale.

Nei bambini con disidratazione esiste il rischio di sviluppare alterazioni della funzionalità renale (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati casi di ipokaliemia grave e acidosi tubulare renale associati all’assunzione prolungata di ibuprofene a dosi superiori a quelle raccomandate. Tale rischio aumenta con l’uso di medicinali contenenti la combinazione di codeina e ibuprofene, poiché nei pazienti può svilupparsi dipendenza dal farmaco a causa del contenuto di codeina (vedere le sezioni «Sovradosaggio», «Effetti indesiderati»). I sintomi comprendono riduzione del livello di coscienza e debolezza generale. Se in un paziente viene riscontrata ipokaliemia e acidosi metabolica di eziologia sconosciuta, si deve considerare la possibile insorgenza di acidosi tubulare renale indotta da ibuprofene.

Effetti sulla cute e sul tessuto sottocutaneo

Reazioni avverse cutanee gravi

Sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (RACG) associate all’uso di ibuprofene. Le RACG includono dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), pustolosi esantematica generalizzata acuta (PEG) e possono mettere in pericolo la vita o causare esito letale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Tali reazioni si verificano prevalentemente durante il primo mese di trattamento.

In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di RACG, l’uso del medicinale Bifok® IC deve essere interrotto immediatamente e si deve considerare un trattamento alternativo (se necessario).

In casi eccezionali, la varicella può causare complicanze infettive gravi a carico della cute e dei tessuti molli. Attualmente non si può escludere l’effetto dei FANS sul peggioramento dell’andamento di queste infezioni; pertanto si raccomanda di evitare l’uso di ibuprofene in caso di varicella.

Mascheramento dei sintomi delle infezioni di base

L’ibuprofene può mascherare i sintomi di una malattia infettiva, il che può portare a un ritardo nell’inizio del trattamento appropriato e quindi complicare l’andamento della malattia. Ciò è stato osservato in caso di polmonite batterica extralospedaliera e complicanze batteriche della varicella. Se l’ibuprofene viene utilizzato in caso di febbre o per alleviare il dolore in presenza di una malattia infettiva, si raccomanda di monitorare l’andamento dell’infezione. In caso di trattamento al di fuori di un’istituzione medica, il paziente deve rivolgersi al medico se i sintomi persistono o peggiorano.

Lupus eritematoso sistemico e malattie miste del tessuto connettivo

L’ibuprofene deve essere utilizzato con cautela in caso di lupus eritematoso sistemico e malattie miste del tessuto connettivo a causa del rischio aumentato di sviluppare meningite asettica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti sulla fertilità femminile

Dati limitati indicano che medicinali che inibiscono la sintesi della cicloossigenasi/prostaglandine possono causare alterazioni della fertilità femminile attraverso l’effetto sull’ovulazione. Tale effetto può essere reversibile interrompendo l’uso di ibuprofene.

L’uso prolungato di ibuprofene (dose giornaliera di 2400 mg per una durata del trattamento superiore a 10 giorni) non è raccomandato nelle donne che cercano di concepire, a causa del possibile effetto negativo sulla fertilità femminile. Il medicinale non deve essere utilizzato in donne con difficoltà di concepimento o in corso di indagini per infertilità.

Disturbi del metabolismo della porfirina

Si deve prestare cautela nei pazienti con disturbi ereditari del metabolismo della porfirina (ad esempio porfiria intermittente acuta).

Reazioni allergiche

Si deve prestare cautela nei pazienti con reazioni allergiche ad altre sostanze, poiché tali pazienti presentano un rischio aumentato di sviluppare reazioni di ipersensibilità con l’uso di ibuprofene.

Interventi chirurgici

Si deve prestare cautela nell’uso di ibuprofene immediatamente dopo interventi chirurgici maggiori.

Altri FANS

Si deve evitare l’uso contemporaneo di ibuprofene con altri FANS, inclusi inibitori selettivi della COX-2, a causa dell’aumento del rischio di reazioni avverse (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso del medicinale Bifok® IC in combinazione con altri medicinali contenenti codeina è controindicato.

L’uso della codeina richiede una valutazione regolare da parte del medico del rapporto beneficio/rischio.

Il medicinale deve essere utilizzato con cautela in pazienti con ipotensione arteriosa, ipotiroidismo, insufficienza surrenalica (ad esempio morbo di Addison), sindrome addominale acuta (vedere la sezione «Controindicazioni»), miastenia grave, funzionalità epatica ridotta (a causa del possibile sviluppo di coma) o renale (vedere la sezione «Controindicazioni»), convulsioni o ulcera peptica in anamnesi (vedere la sezione «Controindicazioni»), pazienti in stato di shock, pazienti che hanno recentemente subito interventi chirurgici a livello degli organi del tratto gastrointestinale (a causa del possibile ridotto transito intestinale) o delle vie urinarie (tali pazienti sono più soggetti a ritenzione urinaria causata direttamente dallo spasmo dello sfintere uretrale e alla costipazione indotta dalla codeina), pazienti con storia di abuso di sostanze. La codeina deve essere utilizzata con cautela in caso di feocromocitoma (gli oppioidi possono stimolare il rilascio di catecolammine inducendo il rilascio di istamina endogena), nei pazienti anziani e nei pazienti debilitati, poiché possono essere più sensibili all’effetto depressivo della codeina sulla funzione respiratoria. Nei pazienti anziani il metabolismo e l’eliminazione degli analgesici oppioidi può essere più lento rispetto ai pazienti adulti più giovani, pertanto può essere opportuno ridurre la dose di codeina. Si deve ridurre la dose del medicinale in pazienti con iperplasia prostatica, malattie infiammatorie intestinali (la codeina riduce la peristalsi, aumenta il tono e la segmentazione intestinale e può aumentare la pressione nel colon) (vedere la sezione «Controindicazioni»), stenosi uretrale, pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con malattie delle vie biliari (in particolare calcolosi biliare) si deve evitare l’uso di analgesici oppioidi o utilizzarli in combinazione con spasmolitici.

L’uso di petidina e, possibilmente, di altri analgesici oppioidi in pazienti che assumono inibitori della MAO può essere associato a reazioni gravissime, talvolta letali. Se l’uso di codeina in pazienti che assumono inibitori della MAO è essenziale, si deve interrompere l’uso di inibitori della MAO almeno 2 settimane prima dell’inizio del trattamento con codeina (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Durante il trattamento con il medicinale si deve astenersi dall’assunzione di alcol.

Disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza)

Con l’assunzione ripetuta di oppioidi, come la codeina, possono svilupparsi tolleranza, dipendenza fisica e psicologica e disturbo da uso di oppioidi (DUO).

L’abuso o l’uso improprio intenzionale del medicinale Bifok® IC può portare a sovradosaggio e/o esito letale.

Con l’uso di medicinali contenenti la combinazione di codeina e ibuprofene, specialmente con uso prolungato e dosi superiori a quelle raccomandate, sono stati riportati gravi effetti clinici, inclusi casi letali, associati all’abuso del medicinale e allo sviluppo di dipendenza. In particolare, sono stati riportati casi di perforazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, anemia grave, insufficienza renale, acidosi tubulare renale, ipokaliemia grave, associati all’assunzione di ibuprofene come componente di un medicinale combinato.

Prima di iniziare il trattamento con Bifok® IC, i pazienti devono essere informati sui rischi e sui segni di DUO, nonché sugli effetti clinici gravi. Si deve raccomandare ai pazienti di rivolgersi al medico in caso di comparsa di tali segni.

Dopo l’interruzione del medicinale possono verificarsi sintomi di astinenza, come irrequietezza e irritabilità. L’interruzione del trattamento deve essere effettuata gradualmente nei pazienti che potrebbero avere dipendenza fisica, per evitare un’accelerazione dei sintomi da astinenza.

Metabolismo mediato da CYP2D6

La codeina viene trasformata nel suo metabolita attivo, la morfina, nel fegato tramite l’enzima CYP2D6. Se un paziente presenta carenza di questo enzima o se CYP2D6 è completamente assente, non si otterrà un adeguato effetto analgesico. Si stima che fino al 7% della popolazione caucasica possa avere carenza di CYP2D6. Tuttavia, negli estensivi o ultra-rapid metabolizzatori con CYP2D6 esiste un rischio aumentato di sviluppare effetti indesiderati – sintomi di tossicità da oppioidi – anche con dosi normali. In tali pazienti, la trasformazione della codeina in morfina avviene rapidamente, portando a livelli ematici di morfina più elevati del previsto.

Sintomi generali di tossicità da oppioidi: confusione mentale, sonnolenza, respirazione superficiale, pupille ristrette, nausea, vomito, stitichezza, mancanza di appetito. Nei casi gravi possono verificarsi sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, che possono essere pericolosi e, molto raramente, letali.

Di seguito sono riportati dati sulla prevalenza di ultra-rapid metabolizzatori con CYP2D6 in diverse popolazioni:

Popolazione	Prevalenza, %
Africani/etiopi	29
Afroamericani	3,4–6,5
Mongoloidi	1,2–2
Caucasici	3,6–6,5
Greci	6
Ungheresi	1,9
Europei del Nord	1–2

Uso pediatrico postoperatorio

Nella letteratura pubblicata sono riportati casi di eventi avversi potenzialmente letali, talvolta con esito fatale, in seguito all’uso di codeina in bambini dopo tonsillectomia e/o adenoidectomia per la prevenzione dell’apnea ostruttiva nel sonno (vedere la sezione «Controindicazioni»). Tutti i bambini avevano ricevuto dosi di codeina entro il range raccomandato; tuttavia, vi sono evidenze che questi bambini fossero metabolizzatori ultra-rapidi o estensivi della codeina.

Bambini con funzione respiratoria compromessa

L’uso di codeina è controindicato nei bambini con funzione respiratoria potenzialmente compromessa da alterazioni neuromuscolari, gravi malattie cardiache o respiratorie, infezioni delle vie aeree superiori o dei polmoni, politraumi o interventi chirurgici estesi. Tali fattori possono aggravare i sintomi di tossicità da morfina.

Gli analgesici oppioidi riducono la salivazione, il che può favorire lo sviluppo di carie e candidosi della mucosa orale.

I FANS possono mascherare i sintomi di un’appendicite.

Non utilizzare il medicinale per più di 3 giorni senza consultare un medico.

L’uso prolungato di analgesici in dosi elevate può causare cefalea che non può essere trattata aumentando la dose del medicinale.

L’uso prolungato del medicinale per il trattamento del mal di testa può portare a un peggioramento della cefalea.

L’uso prolungato e non controllato di analgesici, specialmente la combinazione di diverse sostanze analgesiche, può portare a un danno renale cronico con rischio di insufficienza renale (nefropatia da analgesici).

In caso di trattamento prolungato, è necessario controllare regolarmente la funzionalità epatica e renale, nonché la formula ematica.

Non superare le dosi indicate.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

L’uso del medicinale durante la gravidanza è controindicato.

L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell’embrione/feto. Negli animali, l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha causato un aumento degli aborti pre- e post-impianto e della mortalità embrionale/fetale. Inoltre, sono stati riportati aumenti di malformazioni congenite, comprese quelle del sistema cardiovascolare, in animali trattati con inibitori della sintesi delle prostaglandine durante l’organogenesi. Dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo, malformazioni cardiache congenite e gastroschisi dopo l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiovascolari aumenta da meno dell’1% a circa l’1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con l’aumentare della dose e della durata del trattamento. L’uso di medicinali che inibiscono la sintesi delle prostaglandine a partire dalla 20ª settimana di gravidanza può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Questo stato patologico può svilupparsi poco dopo l’inizio del trattamento, è generalmente reversibile e scompare dopo l’interruzione del medicinale. Inoltre, sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso fetale dopo esposizione intrauterina a inibitori della sintesi delle prostaglandine nel II trimestre di gravidanza, che nella maggior parte dei casi si risolveva dopo l’interruzione del trattamento.

L’uso di qualsiasi inibitore della sintesi delle prostaglandine nel III trimestre di gravidanza può causare

nel feto:

– tossicità cardio-polmonare (precoce costrizione/chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);

– disfunzione renale (vedere sopra);

in madre e neonato, nonché verso la fine della gravidanza:

– aumento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante che può manifestarsi anche con dosi basse del medicinale;

– inibizione della contrattilità uterina, con ritardo nell’insorgenza del travaglio o un travaglio prolungato.

Sono stati riportati possibili legami tra l’insorgenza di malformazioni cardiache e respiratorie nei neonati e l’uso di codeina durante il I trimestre di gravidanza. L’uso regolare di codeina durante la gravidanza può causare dipendenza fisica nel feto, con conseguente sindrome da astinenza nel neonato. L’uso di codeina durante il parto può causare depressione respiratoria nel neonato. L’uso di analgesici oppioidi può causare stasi gastrica durante il parto, aumentando il rischio di polmonite da aspirazione nella madre.

Allattamento

L’uso del medicinale durante l’allattamento è controindicato.

In alcuni studi, l’ibuprofene è stato rilevato nel latte materno a concentrazioni molto basse, pertanto è improbabile che abbia effetti negativi sul neonato allattato al seno.

Con l’uso alle dosi terapeutiche abituali, la codeina e il suo metabolita attivo possono essere presenti nel latte materno a concentrazioni molto basse, che difficilmente avrebbero effetti negativi sul neonato. Tuttavia, se la paziente è metabolizzatrice ultra-rapida tramite CYP2D6, nel latte materno possono raggiungersi livelli più elevati di morfina, e in casi estremamente rari ciò può causare sintomi potenzialmente letali di tossicità da oppioidi nel neonato.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Durante il trattamento con il medicinale, si deve astenere dalla guida di veicoli o dall’uso di macchinari a causa della possibile insorgenza di effetti come vertigini, sonnolenza, sedazione, disorientamento, confusione mentale; raramente possono verificarsi allucinazioni, visione offuscata o sdoppiamento della vista, ipotensione ortostatica o convulsioni. Gli effetti dell’alcol sono potenziati dagli analgesici oppioidi.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Per uso orale. Le compresse devono essere assunte con acqua.

Adulti e bambini a partire da 12 anni

La dose raccomandata del medicinale è di 1-2 compresse ogni 4-6 ore.

Bambini al di sotto dei 12 anni

L'uso è controindicato (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali», «Popolazione pediatrica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario un aggiustamento posologico, eccetto nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica; in tal caso è necessaria una personalizzazione della dose.

Non superare le 6 compresse nelle 24 ore. L'intervallo minimo tra le assunzioni del medicinale è di 4 ore. La dose giornaliera massima di ibuprofene è di 1200 mg (equivalente a 6 compresse del medicinale).

Uso esclusivamente a breve termine. Il medicinale deve essere utilizzato alla dose efficace più bassa per il periodo più breve necessario per alleviare i sintomi (vedere la sezione «Avvertenze speciali»), ma la durata del trattamento non deve superare i 3 giorni. In caso di necessità di un uso prolungato oltre i 3 giorni o se i sintomi non migliorano o peggiorano, è necessario consultare un medico.

Bambini.

L'uso del medicinale nei bambini al di sotto dei 12 anni è controindicato, poiché esiste il rischio di sviluppare reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a causa della variabilità e imprevedibilità del metabolismo del codeina in morfina in questa fascia d'età (vedere la sezione «Controindicazioni»).

La codeina non deve essere utilizzata nei bambini di età compresa tra 12 e 18 anni sottoposti a tonsillectomia e/o adenoidectomia, al fine di prevenire l'insorgenza di apnea ostruttiva durante il sonno, a causa del rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali»).

La codeina non deve essere utilizzata nei bambini di età compresa tra 12 e 18 anni con funzionalità respiratoria compromessa, a causa del rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali»).

La codeina non deve essere utilizzata nei bambini di età compresa tra 12 e 18 anni con metabolismo rapido mediato dal CYP2D6 (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali»).

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio è aggravato dall'assunzione contemporanea di alcol e di sostanze psicotrope. L'uso del medicinale a dosi superiori a quelle raccomandate o per un periodo prolungato può causare dipendenza fisica o psicologica e provocare stati di agitazione e irritabilità dopo l'interruzione del trattamento.

Sintomi da sovradosaggio di ibuprofene. L'assunzione di ibuprofene nei bambini a dosi superiori a 400 mg/kg può causare sintomi da sovradosaggio. Negli adulti l'effetto «dose-risposta» è meno marcato. Il tempo di dimezzamento in caso di sovradosaggio è di 1,5-3 ore.

Nella maggior parte dei pazienti, l'assunzione di una quantità clinicamente significativa di FANS provoca solo nausea, vomito, dolore epigastrico o, più raramente, diarrea. Possono inoltre manifestarsi acufene, cefalea, capogiri e sanguinamento gastrointestinale. In caso di intossicazione più grave si possono osservare effetti tossici sul SNC, manifestati con sonnolenza, nistagmo, disturbi della vista, talvolta con eccitazione psicoemotiva, disorientamento o coma. Talvolta nei pazienti si possono verificare convulsioni. In caso di grave intossicazione possono insorgere iperkaliemia con alterazioni del ritmo cardiaco, acidosi metabolica e allungamento del tempo di protrombina/aumento del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR), probabilmente dovuti all'effetto sui fattori di coagulazione circolanti. Può svilupparsi insufficienza renale acuta, danni epatici, ipotensione arteriosa, aumento della temperatura corporea, insufficienza respiratoria e cianosi. L'uso prolungato di ibuprofene a dosi superiori a quelle raccomandate può portare allo sviluppo di ipokaliemia grave e acidosi tubulare renale. I sintomi possono includere depressione della coscienza e debolezza generale (vedere le sezioni «Avvertenze speciali», «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con asma bronchiale è possibile un peggioramento dell'asma. Dopo un trattamento prolungato, raramente possono manifestarsi anemia emolitica, granulocitopenia e trombocitopenia.

Trattamento. In caso di sovradosaggio di ibuprofene non esiste un antidoto né un trattamento specifico. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto, e deve includere la garanzia della pervietà delle vie aeree e il monitoraggio delle funzioni vitali con misurazione della pressione arteriosa, esecuzione dell'ECG e interpretazione dei sintomi che potrebbero indicare una possibile emorragia gastrointestinale, l'insorgenza di acidosi metabolica o alterazioni del SNC. Si raccomanda l'assunzione orale di carbone attivo o lo svuotamento gastrico entro 1 ora dall'assunzione di una dose potenzialmente tossica di ibuprofene. Se l'ibuprofene è già stato assorbito dal tratto gastrointestinale, si possono somministrare sostanze alcaline per accelerare l'escrezione urinaria dell'acido ibuprofene. In caso di convulsioni frequenti o prolungate, si deve somministrare per via endovenosa diazepam o lorazepam. In caso di asma bronchiale, si devono utilizzare broncodilatatori.

Sintomi da sovradosaggio di codeina. Una grave depressione del SNC, in particolare la depressione respiratoria, può svilupparsi in caso di assunzione concomitante di altri farmaci con effetto sedativo (incluso l'alcol) o di un'eccessiva superamento della dose. La triade clinica del sovradosaggio da oppioidi comprende coma, pupille puntiformi e depressione respiratoria (che può causare cianosi), seguita da dilatazione delle pupille in caso di sviluppo di ipossia. Altri sintomi da sovradosaggio da oppioidi: secchezza della bocca, nausea, vomito, arrossamento del viso, nervosismo o stato di agitazione, sedazione o eccitazione psicoemotiva, allucinazioni, confusione mentale, perdita di coscienza, convulsioni (soprattutto nei bambini), capogiri intensi, sonnolenza marcata, ipotensione arteriosa e tachicardia (possibili, ma improbabili), bradicardia, insufficienza circolatoria, respirazione rallentata o difficoltosa, debolezza intensa, ipotermia, sudorazione eccessiva. Può verificarsi dispnea, apnea, collasso, ritenzione urinaria; raramente edema polmonare; possono manifestarsi segni di rilascio di istamina. In caso di sovradosaggio da oppioidi sono stati riportati casi di rabdomiolisi che hanno portato a insufficienza renale.

Trattamento: misure generali sintomatiche e di supporto, comprese quelle necessarie per sostenere il centro respiratorio e il monitoraggio dei parametri vitali fino alla stabilizzazione del paziente. Si raccomanda lo svuotamento gastrico. L'assunzione di carbone attivo è indicata se trascorso non più di 1 ora dall'assunzione di codeina in un adulto a dosi superiori a 350 mg, in un bambino a dosi superiori a 5 mg/kg di peso corporeo. In caso di grave depressione del SNC, si devono utilizzare misure di supporto respiratorio artificiale, ossigeno e somministrazione parenterale di naloxone. Il naloxone è un antagonista competitivo con un breve tempo di dimezzamento; pertanto, in caso di intossicazione grave, può essere necessaria la ripetuta somministrazione di dosi elevate. Il paziente deve essere osservato per almeno 4 ore dopo l'amministrazione di naloxone o per 8 ore nei casi in cui sia stato utilizzato un preparato di naloxone a rilascio prolungato. È necessario monitorare i livelli degli elettroliti.

Effetti indesiderati.

L'uso prolungato del medicinale per il trattamento del mal di testa può causarne il peggioramento.

Gli effetti indesiderati associati all'uso di ibuprofene, riportati nell'elenco seguente, sono quelli osservati durante un trattamento a breve termine con ibuprofene a dosi non superiori a 1200 mg al giorno. Nell'uso prolungato dell'ibuprofene per il trattamento di malattie croniche possono verificarsi ulteriori effetti indesiderati.

Con l'uso di ibuprofene, gli effetti indesiderati più frequentemente osservati sono quelli a carico del tratto gastrointestinale. Tali effetti indesiderati sono dose-dipendenti; in particolare, il rischio di emorragia gastrointestinale dipende dalla dose somministrata e dalla durata del trattamento.

Gli effetti indesiderati associati all'uso di ibuprofene e codeina sono classificati per sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 – <1/10), non comune (≥1/1000 – <1/100), raro (≥1/10000 – <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità¹, comprese: non comune – orticaria, prurito; molto raro – gravi reazioni di ipersensibilità i cui sintomi possono includere gonfiore del viso, della lingua e della laringe, dispnea, tachicardia, ipotensione arteriosa (anafilassi, angioedema o shock grave); l'eruzione maculopapulare è considerata un sintomo del sindrome di ipersensibilità associato all'assunzione orale di codeina; orticaria, splenomegalia, linfoadenopatia.

Dal sistema psichico: frequenza non nota – depressione, allucinazioni, confusione mentale, dipendenza, labilità emotiva, stato di irrequietezza, incubi; sensazione di ansia, nervosismo, irritabilità, euforia, disforia, sviluppo di tolleranza.

Dal sistema nervoso: non comune – cefalea; molto raro – meningite asettica²; frequenza non nota – capogiri, sonnolenza, convulsioni, aumento della pressione intracranica, discinesia; insonnia, eccitazione psicomotoria, parestesie.

Organo della vista: frequenza non nota – visione offuscata, diplopia; disturbi visivi, neurite ottica, danno tossico al nervo ottico, scotoma, secchezza e irritazione oculare, edema della congiuntiva e delle palpebre di origine allergica, costrizione delle pupille, fotofobia.

Organo dell'udito e labirinto: frequenza non nota – vertigini; perdita dell'udito, ronzio o acufene.

Dal sistema cardiocircolatorio: frequenza non nota – insufficienza cardiaca, edemi, bradicardia, palpitazioni³, ipertensione arteriosa, ipotensione ortostatica³, sindrome di Kounis; trombosi arteriosa (infarto del miocardio o ictus), ipotensione arteriosa (con dosi elevate), tachicardia, vasculite, iperemia cutanea del viso.

Dal sistema emolinfopoietico: molto raro – alterazioni ematopoietiche⁴ (incluse anemia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitosi).

Apparato respiratorio, torace e mediastino: frequenza non nota – reattività delle vie respiratorie (inclusa asma bronchiale, broncospasmo o dispnea), depressione respiratoria, soppressione della tosse; rinite allergica.

Dal tratto gastrointestinale: non comune – dolore addominale, nausea, dispepsia; raro – diarrea, meteorismo, stipsi, vomito; molto raro – ulcera gastrica e duodenale, perforazione gastrointestinale o emorragia gastrointestinale, melena, vomito di sangue, che in alcuni casi possono portare al decesso (soprattutto nei pazienti anziani), stomatite ulcerosa, gastrite, peggioramento del colite e della malattia di Crohn (vedere sezione «Controindicazioni»); frequenza non nota – secchezza della mucosa orale; esofagite, spasmi gastrici, pirosi, pancreatite, duodenite, formazione di stenosi intestinale di tipo diaframmatico.

Dal sistema epatobiliare: molto raro – alterazioni della funzionalità epatica; frequenza non nota – colica epatica; epatite, ittero, specialmente con uso prolungato; spasmo dei dotti biliari, che può essere associato a modifiche dei livelli degli enzimi epatici.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequenza non nota – riduzione dell'appetito, ipokaliemia⁵.

Dal sistema endocrino: iperglicemia.

Apparato urinario: molto raro – insufficienza renale acuta, inclusa necrosi papillare⁶; frequenza non nota – colica ureterale, disuria, acidosi tubulare renale⁵; nefrotossicità (inclusa nefrite interstiziale e sindrome nefrosica), nefrite allergica, glomerulonefrite, cistite, oliguria, poliuria, ematuria, ipernatriemia, difficoltà nella minzione, ritenzione urinaria.

Dal sistema riproduttivo: riduzione del libido e della potenza, disfunzione sessuale, disfunzione erettile.

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – eruzioni cutanee di vario tipo; molto raro – gravi reazioni cutanee, inclusa dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica; frequenza non nota – arrossamento del viso, reazione indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP); alopecia, fotosensibilità.

Apparato muscoloscheletrico: frequenza non nota – rigidità muscolare; movimenti muscolari incontrollati.

Disturbi generali: frequenza non nota – ipotermia, sudorazione aumentata, irritabilità, facile affaticabilità, sensazione di malessere.

Esami di laboratorio: molto raro – riduzione del livello di emoglobina.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

1 Le reazioni di ipersensibilità possono includere: (a) reazioni allergiche non specifiche e anafilassi; (b) reattività delle vie respiratorie, inclusa asma bronchiale, peggioramento dell'asma bronchiale, broncospasmo e dispnea; oppure (c) diverse forme di reazioni cutanee, inclusi prurito, orticaria, porpora, angioedema e, più raramente, dermatosi bollose ed esfoliative (inclusa necrolisi epidermica tossica ed eritema multiforme).

2 Sono stati riportati rari casi isolati. Il meccanismo patogenetico della meningite asettica indotta da FANS non è completamente chiarito. Tuttavia, i dati disponibili sulla meningite asettica associata all'uso di FANS indicano una reazione di ipersensibilità (sulla base della correlazione temporale con l'assunzione del farmaco e della scomparsa dei sintomi dopo l'interruzione dello stesso). Durante il trattamento con ibuprofene in pazienti con malattie autoimmuni (come lupus eritematoso sistemico o malattia mista del tessuto connettivo) sono stati osservati casi isolati di comparsa di sintomi da meningite asettica (come rigidità nucale, cefalea, nausea, vomito, orticaria o disorientamento) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

3 I casi di effetti indesiderati sono associati all'uso di FANS. Studi clinici ed evidenze epidemiologiche indicano che l'uso di ibuprofene, specialmente a dosi elevate (2400 mg al giorno) e con trattamenti prolungati, può essere associato a un lieve aumento del rischio di complicanze trombotiche arteriose (come infarto del miocardio o ictus) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

4 I primi segni di alterazioni ematopoietiche includono orticaria, dolore alla gola, ulcere superficiali in bocca, sintomi simil-influenzali, grave stanchezza, emorragie ed ematomi di origine sconosciuta.

5 Sono stati riportati acidosi tubulare renale e ipokaliemia nel periodo post-commercializzazione, nella maggior parte dei casi dopo un uso prolungato di ibuprofene in associazione in dosi superiori a quelle raccomandate, a causa della dipendenza dal componente codeina del medicinale.

6 Specialmente con uso prolungato; associata all'aumento dei livelli di urea nel siero e alla comparsa di edemi.

L'uso regolare e prolungato di codeina porta allo sviluppo di dipendenza e tolleranza e a sintomi di irrequietezza e irritabilità dopo l'interruzione del trattamento.

Con l'uso prolungato di codeina, si sviluppano generalmente tolleranza e alcuni tra gli effetti indesiderati più comuni – sonnolenza, nausea, vomito, confusione mentale. Va ricordato che la tolleranza si riduce rapidamente dopo l'interruzione della codeina, pertanto il ripristino di una dose precedentemente tollerata può risultare letale.

Sindrome da astinenzione

L'interruzione improvvisa del trattamento con codeina può causare la sindrome da astinenzione. I sintomi possibili includono: tremore, insonnia, stato di irrequietezza, irritabilità, ansia, depressione, perdita di appetito, nausea, vomito, diarrea, sudorazione aumentata, lacrimazione, rinorrea, starnuti, sbadigli, piloerezione, midriasi, debolezza, febbre, crampi muscolari, disidratazione, aumento della frequenza cardiaca, della frequenza respiratoria e della pressione arteriosa.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società con responsabilità aggiuntiva «INTERKHIM».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 65025, città di Odessa, 21° km della strada Starokyivska, 40-A.