Берлиприл® 5: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БЕРЛИПРИЛ® 5

Состав:

действующее вещество: enalapril maleate;

1 таблетка содержит эналаприла малеата 5 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния карбонат легкий, желатин, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: почти белого цвета таблетки, слегка выпуклые с обеих сторон, со скошенными краями и риской для деления с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, монокомпонентные. Код АТХ C09A A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Берлиприл® 5 (эналаприла малеат) — соль малеиновой кислоты эналаприла, производного двух аминокислот — L-аланина и L-пролина.

Механизм действия.

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) является пептидилдипептидазой, катализирующей превращение ангиотензина I в прессорное вещество — ангиотензин II. После абсорбции эналаприла малеат гидролизуется до эналаприлата, который ингибирует АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме крови, что вызывает повышение активности ренина в плазме (вследствие блокирования механизма отрицательной обратной связи высвобождения ренина) и снижение секреции альдостерона.

АПФ идентичен кининазе II. Таким образом, Берлиприл® 5 также может блокировать расщепление брадикинина — мощного вазодепрессорного пептида. Однако роль этого эффекта в терапевтическом действии эналаприла остаётся недостаточно изученной.

Механизм, благодаря которому Берлиприл® 5 снижает артериальное давление, в первую очередь связан с ингибированием активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Берлиприл® 5 может проявлять антигипертензивный эффект даже у пациентов с низкорениновой гипертензией.

Применение Берлиприла® 5 пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления в положении лёжа и стоя без существенного увеличения частоты сердечных сокращений.

Симптоматическая постуральная гипотензия возникает редко. У некоторых пациентов достижение оптимального снижения артериального давления может потребовать нескольких недель терапии. Внезапная отмена Берлиприла® 5 не ассоциировалась с быстрым повышением артериального давления.

Эффективное ингибирование активности АПФ обычно наступает через 2–4 часа после однократного перорального приёма эналаприла малеата. Начало антигипертензивного действия обычно наблюдается через 1 час, а максимальное снижение артериального давления достигается через 4–6 часов после приёма. Длительность эффекта зависит от дозы. Однако при приёме рекомендованных доз было показано, что антигипертензивное и гемодинамическое действие сохраняется не менее 24 часов.

Исследования гемодинамики у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией показали, что снижение артериального давления сопровождалось уменьшением периферического сопротивления в артериях и увеличением минутного объёма крови, при этом частота сердечных сокращений изменялась незначительно или оставалась без изменений. После применения Берлиприла® 5 кровоток в почках увеличивался; скорость клубочковой фильтрации оставалась неизменной. Признаки задержки натрия и воды не наблюдались. Однако у пациентов, у которых скорость клубочковой фильтрации (СКФ) до начала терапии была низкой, этот показатель, как правило, повышался.

В краткосрочных клинических исследованиях у пациентов с заболеваниями почек как с наличием, так и при отсутствии сахарного диабета после приёма эналаприла малеата наблюдалось снижение альбуминурии, а также уменьшение выведения с мочой IgG и общего белка.

При одновременном применении диуретиков тиазидного ряда антигипертензивное действие Берлиприла® 5 имеет аддитивный характер. Берлиприл® 5 может уменьшить или предотвратить проявления гипокалиемии, индуцированной тиазидом.

У пациентов с сердечной недостаточностью, получающих препараты наперстянки и диуретики, после перорального или внутривенного применения эналаприла малеата наблюдалось снижение периферического сопротивления и артериального давления. Минутный объём крови увеличивался, тогда как частота сердечных сокращений (у пациентов с сердечной недостаточностью обычно повышенная) наоборот, снижалась. Также снижалось давление в лёгочных капиллярах. Переносимость физической нагрузки и степень сердечной недостаточности, определённые по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, улучшились. При длительном лечении эти эффекты сохраняются.

У пациентов с сердечной недостаточностью лёгкой и умеренной степени тяжести эналаприл замедлял прогрессирование дилатации/увеличения сердца и сердечной недостаточности, определяемых по уменьшению конечного диастолического и систолического объёмов левого желудочка и улучшению фракции выброса.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (SOLVD, исследование профилактики) изучалась популяция пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса < 35 %). 4228 пациентов были рандомизированы в группы приёма плацебо (n=2117) или эналаприла малеата (n=2111). В группе плацебо 818 человек имели сердечную недостаточность или умерли (38,6 %) по сравнению с 630 пациентами в группе эналаприла малеата (29,8 %) (снижение риска: 29 %; 95 % ДИ: 21–36 %; p < 0,001).

518 пациентов в группе плацебо (24,5 %) и 434 — в группе эналаприла малеата (20,6 %) умерли или были госпитализированы из-за развития сердечной недостаточности или осложнений уже существующего заболевания (снижение риска: 20 %; 95 % ДИ: 9–30 %; p < 0,001).

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (SOLVD, исследование лечения) изучалась популяция пациентов с клиническими проявлениями застойной сердечной недостаточности вследствие систолической дисфункции (фракция выброса < 35 %). 2569 пациентов, получавших традиционное лечение сердечной недостаточности, были рандомизированы на приём плацебо (n=1284) или эналаприла (n=1285). В группе плацебо было зарегистрировано 510 летальных случаев (39,7 %) по сравнению с 452 случаями в группе эналаприла (35,2 %) (снижение риска: 16 %; 95 % ДИ: 5–26 %; p=0,0036). В группе плацебо было зарегистрировано 461 летальный случай от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с 399 случаями в группе эналаприла (снижение риска: 18 %; 95 % ДИ: 6–28 %; p < 0,002), в основном вследствие снижения смертности от прогрессирующей сердечной недостаточности (251 случай в группе плацебо по сравнению с 209 случаями в группе эналаприла (снижение риска: 22 %; 95 % ДИ: 6–35 %)). Количество пациентов, умерших или госпитализированных из-за прогрессирования сердечной недостаточности, составило 736 в группе плацебо и 613 — в группе эналаприла (снижение риска: 26 %; 95 % ДИ: 18–34 %; p < 0,0001). В целом у пациентов с дисфункцией левого желудочка в исследовании SOLVD эналаприл снижал риск инфаркта миокарда на 23 % (95 % ДИ: 11–34 %; p < 0,001), а также риск госпитализации по поводу нестабильной стенокардии на 20 % (95 % ДИ: 9–29 %; p < 0,001).

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial / Текущее международное исследование применения телмисартана отдельно и в комбинации с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes / Исследование лечения диабетической нефропатии)) изучалось применение ингибитора АПФ в комбинации с блокатором рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов, имевших в анамнезе сердечно-сосудистое или цереброваскулярное заболевание или сахарный диабет II типа с признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D участвовали пациенты с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. В ходе этих исследований было выявлено незначительное благоприятное влияние на исходы почечных и/или сердечно-сосудистых нарушений и снижение смертности, однако наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая схожие фармакодинамические свойства, эти результаты также относятся и к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.

Именно поэтому пациентам с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints / Применение алискирен при диабете II типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) было спланировано с целью определения преимуществ добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек и/или сердечно-сосудистыми заболеваниями. Исследование было досрочно прекращено из-за повышенного риска нежелательных явлений. Смертельные случаи вследствие сердечно-сосудистых заболеваний или инсультов чаще возникали в группе алискирена по сравнению с группой плацебо, а также другие серьёзные нежелательные явления, являющиеся предметом исследования (гиперкалиемия, гипотензия и почечная дисфункция).

Клиническая фармакология у детей.

Существует ограниченный опыт применения препарата детям с артериальной гипертензией в возрасте от 6 лет. В клинических исследованиях с участием 110 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет, масса тела которых составляла ≥ 20 кг, а скорость клубочковой фильтрации > 30 мл/мин/1,73 м², пациенты с массой тела < 50 кг получали 0,625 мг, 2,5 мг или 20 мг эналаприла малеата ежедневно, а пациенты с массой тела ≥ 50 кг — 1,25 мг, 5 мг или 40 мг эналаприла малеата ежедневно. При однократном приёме в сутки эналаприл малеат снижал артериальное давление дозозависимым образом. Дозозависимый антигипертензивный эффект наблюдался во всех подгруппах (по возрасту, стадии Таннера, полу, расе). Однако при применении наименьших исследованных доз — 0,625 мг и 1,25 мг, что в среднем составляет 0,02 мг/кг 1 раз в сутки — соответствующей антигипертензивной эффективности выявлено не было. Максимальная доза препарата, изученная в ходе исследования, составляла 0,58 мг/кг (до 40 мг) 1 раз в сутки. Профиль нежелательных явлений у детей был аналогичен тому, что наблюдался у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

Всасывание.

После перорального приёма эналаприл малеат быстро всасывается, его максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение первого часа. По данным выведения с мочой, степень всасывания эналаприла малеата при пероральном приёме таблеток составляет приблизительно 60 %. Наличие пищи в желудочно-кишечном тракте не влияет на абсорбцию перорального лекарственного средства Берлиприл® 5. После всасывания принятый перорально эналаприл малеат быстро и полностью гидролизуется до эналаприлата — мощного ингибитора АПФ. Пик концентрации эналаприлата в сыворотке крови наблюдается примерно через 4 часа после перорального приёма таблеток эналаприла.

Эффективный период полувыведения (Т½) эналаприлата после многократного перорального применения эналаприла составляет 11 часов. У пациентов с нормальной функцией почек концентрации эналаприлата в сыворотке крови в стационарном состоянии достигались после 4 дней лечения.

Распределение.

В пределах всего диапазона терапевтических концентраций не более 60 % эналаприлата связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация.

За исключением превращения в эналаприлат, других значимых данных о метаболизме эналаприла малеата не существует.

Выведение.

Эналаприлат выводится преимущественно почками. Основными компонентами в моче являются эналаприлат (приблизительно 40 % дозы) и неизменённый эналаприл малеат (приблизительно 20 %).

Нарушение функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью увеличивается экспозиция к эналаприлу малеату и эналаприлату. После однократного приёма 5 мг 1 раз в сутки пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) значение AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») эналаприлата в стабильном состоянии было приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) величина AUC увеличилась приблизительно в 8 раз. На этой стадии почечной недостаточности эффективный Т1/2 эналаприлата после многократного применения эналаприла малеата удлиняется, а скорость достижения стационарного уровня замедляется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эналаприлат может быть выведен из системного кровообращения с помощью гемодиализа. Клиренс при диализе составляет 62 мл/мин.

Дети.

Были проведены исследования фармакокинетики с применением многократных доз с участием 40 детей — мальчиков и девочек с артериальной гипертензией в возрасте от 2 месяцев до 16 лет, принимавших эналаприл малеат перорально в дозе от 0,07 до 0,14 мг/кг в сутки. Не было выявлено существенных различий в фармакокинетике эналаприлата у детей по сравнению со взрослыми. Результаты свидетельствуют об увеличении AUC (при нормировании дозы по массе тела) с возрастом, однако такое увеличение AUC не наблюдалось, если дозы нормировались по площади поверхности тела. В стационарном состоянии средний эффективный период полувыведения эналаприлата составлял 14 часов.

Период грудного вскармливания.

Через 4–6 часов после приёма однократной пероральной дозы 20 мг у пяти женщин после родов средняя максимальная концентрация эналаприла в грудном молоке составляла 1,7 мкг/л (диапазон 0,54–5,9 мкг/л).

Средняя максимальная концентрация эналаприлата в грудном молоке составляла 1,7 мкг/л (диапазон 1,2–2,3 мкг/л); пики концентраций наблюдались в разное время в течение периода до 24 часов. С учётом максимальной концентрации в грудном молоке, максимальная доза, получаемая ребёнком, находящимся исключительно на грудном вскармливании, составляет 0,16 % от материнской дозы.

Максимальная концентрация эналаприла в грудном молоке женщины, перорально принимавшей эналаприл в дозе 10 мг в сутки в течение 11 месяцев, составляла 2 мкг/л через 4 часа после приёма дозы, а максимальная концентрация эналаприлата — 0,75 мкг/л — примерно через 9 часов после приёма дозы. Общее количество эналаприла и эналаприлата в грудном молоке, измеренное в течение суток, составляло 1,44 и 0,63 мкг/л соответственно.

Не удалось определить концентрацию эналаприлата в грудном молоке (< 0,2 мкг/л) через 4 часа после приёма однократной дозы эналаприла 5 мг у одной матери и дозы 10 мг у двух матерей; концентрации эналаприла не были определены.

Доклинические данные по безопасности.

Доклинические данные не свидетельствуют о специфической опасности для человека с учётом стандартных исследований по безопасной фармакологии, токсичности при многократном применении, генотоксичности, канцерогенности и токсического влияния на репродуктивную функцию.

Данные исследований репродуктивной токсичности позволяют предположить, что эналаприл малеат не влияет на фертильность и функционирование репродуктивной системы у крыс и не обладает тератогенным эффектом. В исследовании, в котором препарат вводили крысам до спаривания и в течение беременности, во время лактации была выявлена повышенная летальность потомства. Доказано, что препарат проникает через плаценту и выделяется с молоком. Также доказано фетотоксическое действие (вредное влияние на плод и/или гибель плода) препаратов, относящихся к классу ингибиторов АПФ, при их назначении во II и III триместрах беременности.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение артериальной гипертензии.
Лечение сердечной недостаточности с наличием симптомов.
Профилактика симптоматической сердечной недостаточности у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ≤ 35 %).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эналаприла малеату, другим ингибиторам АПФ или к любым другим компонентам препарата.
В анамнезе — ангионевротический отек, развившийся при применении ингибиторов АПФ.
Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
Беременные женщины или женщины, планирующие беременность (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Одновременное применение Берлиприла® 5 с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Эналаприл не следует применять в комбинации с сакубитрилом/валсартаном из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Эналаприл не следует применять в течение 36 часов после перехода на/с приема сакубитрила/валсартана — препарата, содержащего ингибитор неприлизина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препараты, повышающие риск развития ангионевротического отека.

Ингибиторы неприлизина.

Одновременное применение эналаприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано. Поскольку одновременное ингибирование неприлизина и ингибиторами АПФ может повышать риск развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана нельзя ранее чем через 36 часов после последнего приема дозы эналаприла. Терапию эналаприлом нельзя начинать ранее чем через 36 часов после последнего приема дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Рацекадотрил, ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) и вилдаглиптин.

Совместный прием ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может повышать риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Другие антигипертензивные препараты.

Совместный прием антигипертензивных препаратов может усиливать гипотензивный эффект эналаприла. Совместный прием с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами может дополнительно снижать артериальное давление.

Калийсберегающие диуретики, добавки с калием или солевые заменители, содержащие калий.

Несмотря на то, что уровень калия в сыворотке обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих терапию эналаприлом, может развиться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки калия или солевые заменители, содержащие калий, могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении препарата Берлиприл® 5 с другими веществами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). Поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Поэтому комбинация Берлиприла® 5 с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если же совместный прием показан, их следует применять с осторожностью и при регулярном контроле уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и циклоспорина может развиться гиперкалиемия. Рекомендуется наблюдать за уровнем калия в сыворотке крови.

Гепарин.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и гепарина может развиться гиперкалиемия. Рекомендуется наблюдать за уровнем калия в сыворотке крови.

Диуретические средства (тиазидного ряда или петлевые диуретики).

Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может привести к снижению объема циркулирующей крови и повышению риска артериальной гипотензии в начале терапии эналаприлом (см. раздел «Особенности применения»). Гипотензивный эффект можно уменьшить, если отменить диуретик, компенсировать дефицит жидкости или солей в организме, либо начать терапию эналаприлом с низких доз.

Тромболитики.

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ, включая эналаприл, и альтеплазу (см. раздел «Особенности применения»).

Антидиабетические препараты.

Эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и антидиабетических препаратов (инсулина, пероральных гипогликемических средств) может вызвать снижение уровня глюкозы в крови с риском развития гипогликемии. Развитие такой взаимодействия наиболее вероятно в первые недели совместного приема и при наличии у пациентов почечной недостаточности (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Метформин.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с метформином может повысить риск развития лактоацидоза (возможно, из-за нарушения функции почек). Поэтому метформин следует применять с осторожностью у пациентов из группы риска и необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Препараты лития.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов лития сообщалось о обратимом повышении уровня лития в сыворотке крови и его токсичности. Совместный прием ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков может дополнительно увеличить уровень лития в сыворотке крови и повысить риск интоксикации литием. Не рекомендуется прием эналаприла с литием, однако если такая комбинация необходима для пациента, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/анестетики/наркотические средства.

Совместный прием некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к дополнительному снижению артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

Постоянный прием нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2), может ослаблять эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. Поэтому гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Одновременный прием НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ проявляется аддитивным эффектом на повышение уровня калия в сыворотке крови и может привести к нарушению функции почек. Обычно эти явления обратимы. В редких случаях может развиться острая почечная недостаточность, особенно у пациентов с нарушениями функции почек (у пожилых пациентов или у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови, включая тех, кто принимает диуретики). Поэтому такую комбинацию препаратов следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции почек. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости и находиться под тщательным контролем функции почек в начале сопутствующей терапии и периодически в ходе такого лечения.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Двойная блокада (например, при добавлении ингибитора АПФ к антагонисту рецептора ангиотензина II) должна ограничиваться только отдельными случаями с тщательным контролем артериального давления, функции почек и уровней электролитов. В нескольких исследованиях сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим поражением сосудов, сердечной недостаточностью или диабетом с поражением органов-мишеней, двойная блокада РААС связана с более высокой частотой артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного препарата, действующего на РААС.

Не рекомендуется применять Берлиприл® 5 с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Препараты золота.

Редко сообщалось о нитритоподобных реакциях (симптомы, включающие приливы к лицу, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) у пациентов, одновременно получавших инъекционные препараты золота (натрия ауротиомалат) и ингибитор АПФ, включая эналаприл.

Симпатомиметики.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ.

Алкоголь.

Алкоголь усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота и бета-блокаторы.

Совместное применение эналаприла с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах) и бета-блокаторами является безопасным.

Особенности применения.

Симптоматическая гипотензия.

Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложнённой артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией, получающих Берлиприл® 5, симптоматическая гипотензия развивается чаще при гиповолемии, которая может возникать, например, вследствие лечения диуретиками, ограничения потребления соли, у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у больных с диареей или рвотой (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»). Симптоматическая гипотензия наблюдалась и у пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождавшейся или не сопровождавшейся почечной недостаточностью. Симптоматическая гипотензия чаще развивалась у пациентов с более тяжёлыми формами сердечной недостаточности, которым назначались высокие дозы петлевых диуретиков, с гипонатриемией или нарушениями функции почек. Лечение таких пациентов препаратом Берлиприл® 5 следует начинать под наблюдением врача. При изменении дозы Берлиприла® 5 и/или диуретических препаратов наблюдение должно быть особенно тщательным. Аналогичным образом следует наблюдать за пациентами с ишемической болезнью сердца или заболеваниями сосудов головного мозга, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

При развитии артериальной гипотензии больному следует придать горизонтальное положение и, при необходимости, ввести внутривенно физиологический раствор. Кратковременная артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения, которое можно продолжить после нормализации артериального давления за счёт компенсации объёма циркулирующей крови.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным артериальным давлением Берлиприл® 5 может дополнительно снижать уровень артериального давления. Такая реакция на приём препарата ожидаема и обычно не является основанием для прекращения лечения. Если артериальная гипотензия становится выраженной, следует уменьшить дозу и/или прекратить лечение диуретиком и/или препаратом Берлиприл® 5.

Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия.

Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует назначать с особой осторожностью пациентам с обструкцией выходного отверстия левого желудочка и обструкцией пути оттока. Их приём следует избегать при кардиогенном шоке и гемодинамически значимой обструкции.

Нарушения функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин) начальную дозу эналаприла следует подбирать в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»), а затем — в зависимости от реакции пациента на лечение. Для таких пациентов стандартной медицинской практикой является проведение рутинного контроля содержания калия и уровня креатинина.

В частности, сообщалось о развитии почечной недостаточности при применении эналаприла малеата, преимущественно у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью или с заболеваниями почек, которые были первопричиной заболевания, включая стеноз почечных артерий. Такая почечная недостаточность, связанная с терапией эналаприлом, имеет обратимый характер при условии её своевременной диагностики и соответствующего лечения.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, у которых до начала лечения не было выявлено заболеваний почек, эналаприл малеат в сочетании с диуретиками вызывал повышение содержания мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. В таких случаях может потребоваться уменьшить дозу и/или отменить диуретик. Такая ситуация повышает вероятность наличия стеноза почечной артерии (см. раздел «Особенности применения: Реноваскулярная гипертензия»).

Реноваскулярная гипертензия.

Существует повышенный риск артериальной гипотензии и почечной недостаточности, когда пациенты с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки лечатся ингибиторами АПФ. Потеря функции почек возможна уже при минимальных изменениях уровня креатинина в сыворотке. Лечение таких пациентов следует начинать с малых доз под тщательным врачебным наблюдением с осторожным титрованием дозы и контролем функции почек.

Трансплантация почки.

Нет опыта применения препарата Берлиприл® 5 у пациентов, недавно перенесших операцию по трансплантации почки. Поэтому применение препарата Берлиприл® 5 не рекомендуется.

Печеночная недостаточность.

Редко приём ингибиторов АПФ ассоциировался с синдромом, начинающимся с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирующим до молниеносного некроза печени и (иногда) летального исхода. Механизм такого синдрома остаётся неясным. Пациенты, которые принимают ингибиторы АПФ и у которых развивается желтуха или значительно повышается уровень ферментов печени, должны прекратить приём ингибитора АПФ и находиться под наблюдением врача.

Нейтропения/агранулоцитоз.

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, отмечалось появление нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других осложняющих факторов нейтропения возникала редко. Эналаприл малеат следует назначать с большой осторожностью пациентам с коллагенозом сосудов, пациентам, которым назначена иммуносупрессивная терапия, лечение аллопуринолом, прокаинамидом, или при комбинации этих осложняющих факторов, особенно если уже имеется нарушение функции почек. У некоторых из таких пациентов развивались серьёзные инфекции, которые иногда не поддавались интенсивной антибиотикотерапии. При назначении эналаприла малеата таким пациентам рекомендуется периодический мониторинг количества лейкоцитов, а пациенты должны сообщать о любом проявлении инфекции.

Гиперчувствительность/ангионевротический отёк.

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. Берлиприла® 5, были зарегистрированы сообщения об ангионевротическом отёке лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, возникавшем в разные периоды лечения. В таких случаях следует немедленно прекратить лечение препаратом Берлиприл® 5 и установить постоянное наблюдение за пациентом, чтобы убедиться в полном исчезновении симптомов. Наблюдение можно прекратить только после исчезновения всех таких симптомов. Даже когда происходит отёк только языка без нарушения дыхания, пациенты нуждаются в длительном наблюдении, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может оказаться недостаточным. Очень редко сообщалось о летальном исходе вследствие ангионевротического отёка гортани или отёка языка. В случае, когда отёк локализуется в области языка, голосовой щели или гортани, особенно у пациентов с хирургическими вмешательствами на дыхательных путях в анамнезе, может развиться обструкция дыхательных путей. При вовлечении языка, голосовых связок или гортани с появлением угрозы обструкции дыхательных путей необходимо безотлагательно начать соответствующее лечение, например подкожное введение раствора адреналина в соотношении 1:1000 (0,3–0,5 мл), и/или принять меры для обеспечения проходимости дыхательных путей.

У пациентов негроидной расы, принимавших ингибиторы АПФ, ангионевротический отёк возникал чаще по сравнению с пациентами других рас.

Пациенты с ангионевротическим отёком в анамнезе, который не связан с применением ингибиторов АПФ, могут иметь повышенный риск его возникновения и при лечении ингибитором АПФ (также см. раздел «Противопоказания»).

Одновременный приём ингибиторов АПФ и сакубитрила/валсартана противопоказан из-за повышенного риска возникновения ангионевротического отёка. Лечение сакубитрилом/валсартаном не следует начинать ранее чем через 36 часов после применения последней дозы Берлиприла® 5. Терапию Берлиприлом® 5 нельзя начинать ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном приёме ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может повышаться риск возникновения ангионевротического отёка (например, отёка дыхательных путей или языка с респираторным нарушением или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо соблюдать осторожность при начале лечения ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином у пациентов, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Повышенный риск возникновения ангионевротического отёка был выявлен при одновременном применении ингибиторов АПФ и альтеплазы (тромболитическая терапия).

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии, направленной против яда перепончатокрылых.

Иногда при проведении десенсибилизирующей терапии против яда перепончатокрылых и одновременном применении ингибиторов АПФ наблюдались анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Подобных реакций можно избежать, если временно прекратить приём ингибитора АПФ до начала десенсибилизирующей терапии.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеидов низкой плотности.

При одновременном применении ингибиторов АПФ во время проведения плазмафереза липопротеидов низкой плотности (ЛПНП-аферез) с использованием декстрансульфата иногда наблюдались анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Подобных реакций можно избежать, если временно прекратить приём ингибитора АПФ до начала афереза.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе.

У пациентов, находящихся на диализе с использованием мембран высокой проницаемости (например, «AN 69®») и одновременно принимающих ингибиторы АПФ, иногда развивались анафилактоидные реакции. Поэтому таким пациентам рекомендуется применять диализные мембраны другого типа или гипотензивное средство другой группы.

Гипогликемия.

Пациентам, больным сахарным диабетом, которые получают лечение пероральными антидиабетическими лекарственными средствами или инсулином и которым дополнительно назначили ингибиторы АПФ, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца комбинированного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кашель.

Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель имеет непродуктивный стойкий характер и прекращается после отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Оперативные вмешательства/анестезия.

Во время обширных хирургических вмешательств или при анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию, эналаприл малеат блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному высвобождению ренина. Если при этом развивается артериальная гипотензия, которую можно объяснить такими механизмами взаимодействия, она корректируется путём увеличения объёма жидкости.

Калий сыворотки крови.

Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек и/или у пациентов, принимающих добавки калия (включая заменители соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол (также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), гепарин, циклоспорин и, особенно, антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики, триметоприм, ко-тримоксазол и добавки калия следует применять с осторожностью у пациентов, получающих ингибиторы АПФ (для блокаторов рецепторов ангиотензина см. «Двойная блокада РААС» в этом разделе).

Необходимо контролировать калий в сыворотке крови и функции почек (см. «Нарушения функции почек» в этом разделе и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительными факторами риска развития гиперкалиемии являются возраст (> 70 лет), сахарный диабет, гипоальдостеронизм, транзиторные состояния, включая обезвоживание, острую сердечную декомпенсацию, метаболический ацидоз. Гиперкалиемия может вызвать серьёзную, иногда летальную аритмию.

Препараты лития.

Обычно комбинация лития и эналаприла не рекомендуется.

Двойная блокада РААС.

Существуют доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирина увеличивает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому проводить двойную блокаду РААС с помощью комбинированной терапии ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, терапию следует проводить под тщательным наблюдением врача и осуществлять периодический мониторинг функции почек, уровней электролитов и артериального давления.

Пациентам с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Лактоза.

Берлиприл® 5 содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы этот препарат применять не следует. Берлиприл® 5 содержит менее

200 мг лактозы в таблетке.

Натрий.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг лактозы) на таблетку, то есть его можно считать свободным от натрия.

Применение детям.

Данные об эффективности и безопасности применения эналаприла малеата детям в возрасте от 6 лет, страдающим артериальной гипертензией, ограничены, а опыт применения при других показаниях отсутствует. Фармакокинетические данные об использовании препарата детьми в возрасте от

2 месяцев ограничены (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Берлиприл® 5 предназначен только для детей с артериальной гипертензией, он не рекомендуется для применения при других показаниях.

Из-за отсутствия соответствующей информации не рекомендуется применять эналаприл детям с показателем клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м² (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременность.

Не следует начинать лечение ингибиторами АПФ в период беременности.

В случае необходимости длительной терапии ингибиторами АПФ женщинам, планирующим беременность, показано альтернативное лечение антигипертензивными средствами, профиль безопасности применения которых в период беременности установлен.

Если диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешённым к применению беременным (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или лактации»).

Этнические различия.

Как и в случае ингибиторов АПФ, у пациентов негроидной расы антигипертензивный эффект эналаприла может быть менее выраженным, чем у пациентов других рас, возможно, из-за большей распространённости низкого уровня ренина у лиц данной расы.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Противопоказано применять препарат беременным женщинам или женщинам, планирующим беременность.

Если беременность подтверждена, применение ингибиторов АПФ необходимо немедленно прекратить и начать лечение альтернативными средствами, если это необходимо.

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенеза вследствие применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности не являются однозначными, однако незначительное повышение риска не исключается. В случае необходимости длительной терапии ингибиторами АПФ женщинам, планирующим беременность, показано альтернативное лечение антигипертензивными средствами, безопасность применения которых во время беременности доказана.

В случае применения ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности не исключено появление эффектов фетотоксичности (нарушение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия и гиперкалиемия).

У матери существует риск возникновения олигогидрамниона, что может привести к снижению функции почек плода и контрактуре мышц конечностей, деформациям костей черепа и лица, развитию гипоплазии лёгких.

Если ингибиторы АПФ применялись во II триместре беременности, рекомендовано ультразвуковое обследование почек и черепа.

Детей, матери которых в период беременности применяли ингибиторы АПФ, следует тщательно наблюдать на предмет артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Период лактации.

Ограниченные фармакокинетические данные подтверждают содержание ингибиторов АПФ в молоке матери в незначительной концентрации (см. раздел «Фармакокинетика»). Несмотря на то, что незначительные концентрации ингибиторов АПФ клинического значения не имеют, во время кормления грудью недоношенных и новорождённых в первые недели жизни применять Берлиприл® не рекомендуется из-за наличия риска влияния на сердечно-сосудистую систему и функцию почек ребёнка, а также из-за недостаточного опыта клинического применения. В других случаях лечение препаратом женщин, кормящих грудью, можно рассматривать только в случае острой необходимости, и проводиться оно должно под наблюдением врача с целью контроля побочных эффектов у ребёнка.

Фертильность.

Исследования относительно эффектов препарата Берлиприл® на фертильность человека не проводились.

Результаты исследований репродуктивной токсичности свидетельствуют, что эналаприл не влияет на фертильность и репродуктивные характеристики у крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать вероятность возникновения головокружения или повышенной утомляемости.

Способ применения и дозы.

Прием пищи не влияет на всасывание таблеток Берлиприл**®** 5. Таблетку можно разделить на равные части.

Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния пациента (см. раздел «Особенности применения») и эффекта препарата на артериальное давление.

Артериальная гипертензия.

Начальная доза Берлиприла® 5 составляет от 5 до 20 мг в зависимости от степени тяжести гипертензии и состояния пациента. Берлиприл® 5 принимают 1 раз в сутки.

При артериальной гипертензии лёгкой степени рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5–10 мг. У пациентов с выраженной активацией РААС (например, при реноваскулярной гипертензии, нарушении солевого и/или водного баланса, декомпенсации сердечной функции или тяжёлой артериальной гипертензии) возможно чрезмерное снижение артериального давления после приёма начальной дозы. Таким пациентам рекомендуется начальная доза 5 мг или ниже, а начало лечения должно проводиться под наблюдением врача.

Предшествующая терапия высокими дозами диуретиков может привести к дефициту жидкости и повысить риск развития артериальной гипотензии в начале лечения эналаприлом. Для таких пациентов рекомендуется начальная доза 5 мг или ниже. При необходимости комбинированной терапии приём диуретиков следует прекратить за 2–3 дня до начала назначения препарата Берлиприл**®** 5. Необходимо контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Обычная поддерживающая доза — 20 мг в сутки. Максимальная суточная доза составляет 40 мг.

Сердечная недостаточность/бессимптомная дисфункция левого желудочка.

Для лечения симптоматической сердечной недостаточности применяют Берлиприл**®** 5 в сочетании с диуретиками и, при необходимости, препаратами наперстянки или бета-блокаторами. Начальная доза препарата Берлиприл**®** 5 для пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточностью или бессимптомной дисфункцией левого желудочка составляет 2,5 мг; при этом применение препарата должно проводиться под тщательным наблюдением врача для оценки первоначального влияния препарата на артериальное давление. При отсутствии побочных эффектов или после соответствующей коррекции симптоматической гипотензии, возникшей в начале лечения Берлиприлом**®** 5, дозу следует постепенно повышать до обычной поддерживающей дозы 20 мг, которую необходимо назначать однократно или разделять на два приёма в зависимости от индивидуальной переносимости препарата. Такое титрование дозы рекомендуется проводить в течение первых 2–4 недель лечения. Подобный терапевтический режим эффективно снижает показатели летальности у пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточностью. Максимальная доза составляет 40 мг в сутки, которую следует делить на два приёма.

Рекомендуемое титрование дозы препарата Берлиприл® 5 у пациентов с сердечной недостаточностью/бессимптомной дисфункцией левого желудочка.

Таблица 1

Неделя	Доза, мг/сут
Неделя 1	Дни 1–3: 2,5 мг/сут* однократно Дни 4–7: 5 мг/сут в два приёма
Неделя 2	10 мг/сут в один или два приёма
Неделя 3 и 4	20 мг/сут в один или два приёма

* С осторожностью следует применять препарат пациентам с нарушениями функции почек или тем, кто принимает диуретики (см. раздел «Особенности применения»).

Как до, так и после начала лечения Берлиприлом® 5 следует осуществлять тщательный контроль артериального давления и функции почек (см. раздел «Особенности применения»), поскольку сообщалось о возникновении артериальной гипотензии и (реже) последующей почечной недостаточности. Пациентам, которые принимают диуретики, по возможности следует уменьшить дозу до начала лечения препаратом Берлиприл® 5. Развитие артериальной гипотензии в начале лечения препаратом Берлиприл® 5 не означает, что гипотензия будет сохраняться при длительном лечении, и не свидетельствует о необходимости прекращения приема препарата. Следует также контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек.

Дозировка при почечной недостаточности.

Вообще, необходимо увеличить интервал между приемами эналаприла и/или уменьшить дозировку препарата.

Таблица 2

Состояние почек	Клиренс креатинина (CrCL), мл/мин	Начальная доза, мг/сут
Умеренные-средние-тяжелые нарушения функции почек	30 < CrCL < 80	5–10
Тяжелые нарушения функции почек	10 < CrCL ≤ 30	2,5
Почечная недостаточность	CrCL ≤ 10	2,5 (в дни диализа**)

**см. раздел «Особенности применения: Пациенты, находящиеся на гемодиализе». Эналаприлат подвергается диализу. Дозу в дни, в которые диализ не проводится, корректировать в зависимости от степени снижения артериального давления.

Пациенты пожилого возраста.

Дозу следует корректировать в зависимости от функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Клинические данные по применению Берлиприла® 5 у детей с артериальной гипертензией ограничены (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения»).

Для детей, которые могут глотать таблетки, дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния, степени снижения артериального давления и массы тела. Детям с массой тела от 20 до 50 кг рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг, а для пациентов с массой тела ≥ 50 кг — 5 мг. Берлиприл® 5 принимают 1 раз в сутки. Дозу следует подбирать в зависимости от потребностей пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 20 мг для пациентов с массой тела от 20 кг до 50 кг и 40 мг для пациентов с массой тела более 50 кг (см. раздел «Особенности применения»).

Берлиприл® 5 не рекомендуется новорождённым и детям с показателем скорости клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м² из-за отсутствия соответствующей информации.

Дети.

Берлиприл**®** 5 применять детям в возрасте от 6 лет.

Берлиприл**®** 5 не рекомендуется новорождённым и детям с уровнем клубочковой фильтрации

< 30 мл/мин/1,73 м² из-за отсутствия данных.

Передозировка.

Имеются ограниченные данные о передозировке препарата. Согласно имеющимся данным, основными признаками передозировки являются выраженная артериальная гипотензия, начинающаяся примерно через 6 часов после приема препарата и связанная с блокадой системы ренин-ангиотензин, и ступор. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать циркуляторный шок, электролитный дисбаланс, почечную недостаточность, гипервентиляцию лёгких, тахикардию, учащённое сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревожность и кашель. Уровни эналаприлата в плазме крови, превышающие в 100 и 200 раз максимальные уровни, достигаемые при приёме терапевтических доз, были зарегистрированы после приёма 300 мг и 440 мг эналаприла соответственно.

Для лечения передозировки рекомендуется внутривенное введение изотонического раствора. При появлении артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение с приподнятыми ногами. Кроме того, возможно введение инфузии ангиотензина II и/или катехоламинов. Если препарат был принят недавно, следует предпринять меры, направленные на выведение эналаприл малеата (например, искусственная рвота или промывание желудка, а также приём абсорбентов и сульфата натрия). Эналаприлат может быть удалён из системного кровообращения путём гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При брадикардии, резистентной к терапевтическим средствам, показано лечение с помощью кардиостимулятора. Следует постоянно контролировать жизненно важные показатели, концентрацию электролитов и уровень креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Побочные эффекты, которые могут возникнуть при приеме эналаприла, классифицированы по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100),
редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (частоту невозможно определить по имеющимся данным).

Со стороны кровеносной и лимфатической систем. Нечасто: анемия (включая апластическую и гемолитическую). Редко: нейтропения, снижение гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны эндокринной системы. Неизвестно: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH).

Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто: гипогликемия. Неизвестно: лактоацидоз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны нервной системы и психики. Очень часто: головокружение. Часто: депрессия, головная боль, синкопе, изменение вкуса. Нечасто: спутанность сознания, сонливость, бессонница, нервозность, парестезии, головокружение. Редко: необычные сновидения, нарушения сна.

Со стороны органов зрения. Очень часто: нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринта. Нечасто: шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Часто: гипотензия (включая ортостатическую гипотензию), боль за грудиной, нарушения ритма, стенокардия, тахикардия. Нечасто: ортостатическая гипотензия, приливы, учащенное сердцебиение, инфаркт миокарда или инсульт (в клинических исследованиях показатели заболеваемости были сопоставимы с показателями в плацебо- и активных контрольных группах), возможно, вследствие чрезмерного снижения давления у пациентов с высоким риском.
Редко: синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения. Очень часто: кашель. Часто: одышка. Нечасто: ринорея, боль в горле и охриплость, бронхоспазм/астма. Редко: легочные инфильтраты, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота. Часто: диарея, боли в животе. Нечасто: кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, язвы желудка. Редко: стоматит/афтозные язвы, глоссит. Очень редко: ангионевротический отек кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный или холестатический гепатит (включая некроз), холестаз (включая желтуху).

Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: сыпь, повышенная чувствительность/ангионевротический отек (в том числе лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани) (см. раздел «Особенности применения»). Нечасто: повышенное потоотделение, зуд, крапивница, алопеция. Редко: многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, экссудативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, буллезные дерматозы, эритродермия.
Неизвестно: сообщалось о развитии сложного симптомокомплекса, который может включать некоторые или все из следующих проявлений: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, повышение титра антинуклеарных антител, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз. Также могут возникать сыпь, фотосенсибилизация или другие дерматологические проявления.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Нечасто: мышечные судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто: нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия. Редко: олигурия.

Со стороны половой системы и молочных желез. Нечасто: импотенция. Редко: гинекомастия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения. Очень часто: астения. Часто: повышенная утомляемость. Нечасто: ощущение дискомфорта, лихорадка.

Изменения лабораторных показателей. Часто: гиперкалиемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Нечасто: повышение концентрации мочевины в крови, гипонатриемия. Редко: повышение уровней ферментов печени, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работников медицинской сферы просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему оповещения Государственного экспертного центра МОЗ Украины.

Срок годности. 3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Блистер по 10 таблеток; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

БЕРЛИН-ХЕМИ АГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.