Berlipril® 5

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU BERLIPRIL® 5

Skład:

substancja czynna: enalapril maleate;

1 tabletka zawiera enalaprilu maleat 5 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, magnezowy węglan lekki, żelatyna, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, skrobioglikolan sodu (typ A), stearyna magnezowa.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki niemal białe, nieco wypukłe z obu stron, ze skośnymi krawędziami oraz ryflowaniem do podziału z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, pojedyncze składniki. Kod ATC C09A A02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Berlipril® 5 (maleinian enalaprylu) – sól kwasu maleinowego enalaprylu, pochodnej dwóch aminokwasów: L-alaniny i L-proliny.

Mechanizm działania.

Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) jest peptydyldipeptydazą, która katalizuje przemianę angiotensyny I w angiotensynę II, substancję o działaniu presyjnym. Po wchłonięciu maleinian enalaprylu ulega hydrolizie do enalaprilatu, który hamuje ACE. Hamowanie ACE prowadzi do obniżenia stężenia angiotensyny II we krwi, co powoduje zwiększenie aktywności reniny we krwi (na skutek blokady mechanizmu ujemnej sprzężenia zwrotnego uwalniania reniny) oraz zmniejszenie wydzielania aldosteronu.

ACE jest identyczny z kininazą II. W związku z tym Berlipril® 5 może również hamować rozkład bradykininy, silnego peptydu o działaniu hipotensyjnym. Rola tego efektu w działaniu terapeutycznym enalaprylu nie została jednak w pełni wyjaśniona.

Mechanizm, dzięki któremu Berlipril® 5 obniża ciśnienie tętnicze, wiąże się przede wszystkim z hamowaniem układu renyna-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Berlipril® 5 może wykazywać działanie przeciwciśnieniowe nawet u pacjentów z nadciśnieniem o niskim stężeniu reniny.

Zastosowanie Berliprilu® 5 u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego we wszystkich pozycjach ciała (leżącej i stojącej), bez istotnego zwiększenia częstości akcji serca.

Objawowa hipotensja ortostatyczna występuje rzadko. U niektórych pacjentów osiągnięcie optymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego może wymagać kilku tygodni leczenia. Nagłe odstawienie Berliprilu® 5 nie wiązało się z szybkim wzrostem ciśnienia tętniczego.

Efektywne hamowanie aktywności ACE zwykle następuje 2–4 godziny po jednorazowym doustnym podaniu maleinianu enalaprylu. Początek działania przeciwciśnieniowego obserwuje się zwykle po 1 godzinie, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest po 4–6 godzinach od podania. Czas trwania efektu zależy od dawki. Jednak przy podawaniu zalecanych dawek wykazano, że działanie przeciwciśnieniowe i hemodynamiczne utrzymywało się co najmniej przez 24 godziny.

Badania hemodynamiki u chorych z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym wykazały, że obniżenie ciśnienia tętniczego wiązało się ze zmniejszeniem oporu obwodowego naczyń krwionośnych i zwiększeniem objętości minutowej krwi, natomiast częstość akcji serca ulegała niewielkiej zmianie lub nie zmieniała się. Po zastosowaniu Berliprilu® 5 przepływ krwi przez nerki wzrastał; natomiast wartość filtracji kłębuszkowej pozostawała bez zmian. Nie obserwowano objawów zatrzymania sodu i wody. Jednak u pacjentów, u których szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) przed rozpoczęciem leczenia była niska, ten parametr zazwyczaj wzrastał.

W krótkoterminowych badaniach klinicznych u pacjentów z chorobami nerek, zarówno z cukrzycą, jak i bez niej, po podaniu maleinianu enalaprylu zaobserwowano zmniejszenie albuminurii oraz zmniejszenie wydzielania IgG i całkowitego białka z moczem.

W połączeniu z diuretykami tiazydowymi działanie przeciwciśnieniowe Berliprilu® 5 ma charakter addytywny. Berlipril® 5 może zmniejszyć lub zapobiec hipokaliemii indukowanej przez tiazydy.

U pacjentów z niewydolnością serca przyjmujących leki z grupy digitalis i środki moczopędne, po doustnym lub dożylnym podaniu maleinianu enalaprylu obserwowano zmniejszenie oporu obwodowego i obniżenie ciśnienia tętniczego. Objętość minutowa krwi wzrastała, natomiast częstość akcji serca (u pacjentów z niewydolnością serca zazwyczaj podwyższona) zmniejszała się. Również ciśnienie w naczyniach włosowatych płucnych ulegało obniżeniu. Poprawiała się tolerancja wysiłku fizycznego i stopień niewydolności serca, określony według kryteriów New York Heart Association. Przy długotrwałym leczeniu te efekty utrzymują się.

U pacjentów z niewydolnością serca o lekkim i umiarkowanym nasileniu enalapryl spowalniał postępowanie rozszerzenia się serca i niewydolności serca, co określono na podstawie zmniejszenia końcowej objętości diastolicznej i systolicznej lewej komory oraz poprawy frakcji wyrzutowej.

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu (SOLVD, badanie profilaktyczne) badano populację pacjentów z bezobjawową dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa < 35 %). 4228 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo (n=2117) lub maleinianu enalaprylu (n=2111). W grupie placebo u 818 osób (38,6 %) rozwinęła się niewydolność serca lub zmarły, w porównaniu do 630 pacjentów w grupie maleinianu enalaprylu (29,8 %) (zmniejszenie ryzyka: 29 %; 95 % CI: 21–36 %; p < 0,001).

518 pacjentów w grupie placebo (24,5 %) oraz 434 – w grupie maleinianu enalaprylu (20,6 %) zmarło lub zostało hospitalizowanych z powodu rozwoju niewydolności serca lub powikłań istniejącej choroby (zmniejszenie ryzyka: 20 %; 95 % CI: 9–30 %; p < 0,001).

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu (SOLVD, badanie terapeutyczne) badano populację pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca zastoinowej spowodowanej dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa < 35 %). 2569 pacjentów, którzy otrzymywali standardowe leczenie niewydolności serca, zostało losowo przydzielonych do grupy placebo (n=1284) lub enalaprylu (n=1285). W grupie placebo odnotowano 510 zgonów (39,7 %) w porównaniu do 452 zgony w grupie enalaprylu (35,2 %) (zmniejszenie ryzyka: 16 %; 95 % CI: 5–26 %; p=0,0036). W grupie placebo odnotowano 461 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do 399 w grupie enalaprylu (zmniejszenie ryzyka: 18 %; 95 % CI: 6–28 %; p < 0,002), głównie na skutek zmniejszenia śmiertelności z powodu postępującej niewydolności serca (251 przypadków w grupie placebo w porównaniu do 209 w grupie enalaprylu (zmniejszenie ryzyka: 22 %; 95 % CI: 6–35 %)). Większość pacjentów zmarła lub została hospitalizowana z powodu postępującej niewydolności serca (736 pacjentów w grupie placebo i 613 – w grupie enalaprylu (zmniejszenie ryzyka: 26 %; 95 % CI: 18–34 %; p < 0,0001)). Ogólnie u pacjentów z dysfunkcją lewej komory w badaniu SOLVD enalapryl zmniejszał ryzyko zawału mięśnia sercowego o 23 % (95 % CI: 11–34 %; p < 0,001) oraz ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej o 20 % (95 % CI: 9–29 %; p < 0,001).

W dwóch dużych, randomizowanych badaniach kontrolowanych (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial / Bieżące międzynarodowe badanie zastosowania telmisartanu samodzielnie i w połączeniu z ramiprilem) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes / Badanie leczenia nefropatii cukrzycowej)) badano stosowanie inhibitora ACE w połączeniu z blokerem receptorów angiotensyny II.

Badanie ONTARGET prowadzono u pacjentów z wywiadem choroby sercowo-naczyniowej lub mózgowo-naczyniowej lub cukrzycą typu II z objawami uszkodzenia narządów docelowych. W badaniu VA NEPHRON-D uczestniczyli pacjenci z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową. W trakcie tych badań stwierdzono niewielki korzystny efekt w odniesieniu do wyników zaburzeń nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych oraz zmniejszenia śmiertelności, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, te wyniki dotyczą również innych inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Dlatego pacjentom z nefropatią cukrzycową nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints / Zastosowanie aliskirenu u pacjentów z cukrzycą typu II z wykorzystaniem punktów końcowych sercowo-naczyniowych i nerkowych) zostało zaprojektowane w celu określenia korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami ACE lub blokerami receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową. Badanie zostało wcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niepożądanych zjawisk. Zgon z przyczyn choroby sercowo-naczyniowej lub udar mózgu występował częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo, tak samo jak inne poważne niepożądane zjawiska będące przedmiotem badania (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia czynności nerek).

Farmakologia kliniczna u dzieci.

Doświadczenie z zastosowaniem leku u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 lat jest ograniczone. W badaniach klinicznych z udziałem 110 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat, o masie ciała ≥ 20 kg i szybkości filtracji kłębuszkowej > 30 ml/min/1,73 m², pacjenci o masie ciała < 50 kg otrzymywali 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg maleinianu enalaprylu dziennie, a pacjenci o masie ciała ≥ 50 kg otrzymywali 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg maleinianu enalaprylu dziennie. Po jednorazowym dobowym podaniu maleinian enalaprylu obniżał ciśnienie tętnicze zależnie od dawki. Efekt przeciwciśnieniowy zależny od dawki obserwowano we wszystkich podgrupach (wiek, stadium Tanner, płeć, rasa). Jednak przy stosowaniu najniższych badanych dawek 0,625 mg i 1,25 mg, odpowiadających średnio 0,02 mg/kg 1 raz dziennie, nie stwierdzono odpowiedniej skuteczności przeciwciśnieniowej. Maksymalna dawka leku badana w trakcie badania wynosiła 0,58 mg/kg (do 40 mg) 1 raz dziennie. Profil niepożądanych zjawisk u dzieci był podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po doustnym podaniu maleinian enalaprylu jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie we krwi osiąga się w ciągu pierwszej godziny. Dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że stopień wchłaniania maleinianu enalaprylu po doustnym podaniu tabletek wynosi około 60 %. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na wchłanianie doustnego leku Berlipril® 5. Po wchłonięciu podany doustnie maleinian enalaprylu szybko i całkowicie ulega hydrolizie do enalaprilatu, silnego inhibitora ACE. Szczytowe stężenie enalaprilatu we krwi osiąga się około 4 godziny po doustnym podaniu tabletek enalaprylu.

Okres półtrwania (T½) enalaprilatu po wielokrotnym doustnym podawaniu enalaprylu wynosi 11 godzin. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek stężenia enalaprilatu we krwi osiągane są w stanie stacjonarnym po 4 dniach leczenia.

Rozkład.

W całym zakresie stężeń terapeutycznych nie więcej niż 60 % enalaprilatu wiąże się z białkami osocza krwi.

Biotańska transformacja.

Z wyjątkiem przemiany na enalaprilat nie ma istotnych dowodów na metabolizm maleinianu enalaprylu.

Eliminacja.

Enalaprilat wydalany jest głównie przez nerki. Głównymi składnikami w moczu są enalaprilat, którego ilość wynosi około 40 % dawki, oraz niezmieniony maleinian enalaprylu (około 20 %).

Zaburzenia funkcji nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek zwiększa się ekspozycja na maleinian enalaprylu i enalaprilat. Po podaniu 5 mg 1 raz dziennie pacjentom z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny 40–60 ml/min) wartość AUC (pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas”) enalaprilatu w stanie stacjonarnym była około 2 razy większa niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Przy ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) wartość AUC wzrastała około 8-krotnie. Na tym etapie niewydolności nerek efektywny T1/2 enalaprilatu po wielokrotnym podawaniu maleinianu enalaprylu wydłuża się, a szybkość osiągnięcia stanu stacjonarnego zwalnia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Enalaprilat można usuwać z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy. Klirens podczas dializy wynosi 62 ml/min.

Dzieci.

Przeprowadzono badania farmakokinetyki z zastosowaniem wielokrotnych dawek u 40 dzieci, chłopców i dziewcząt z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 miesięcy do 16 lat, które przyjmowały maleinian enalaprylu doustnie w dawkach od 0,07 do 0,14 mg/kg na dobę. Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce enalaprilatu u dzieci w porównaniu z dorosłymi. Wyniki wskazują na zwiększenie AUC (po znormalizowaniu dawek do masy ciała) z wiekiem, jednak takiego zwiększenia AUC nie zaobserwowano, gdy dawki były znormalizowane do powierzchni ciała. W stanie stacjonarnym średni efektywny okres półtrwania enalaprilatu wynosił 14 godzin.

Okres karmienia piersią.

4–6 godzin po podaniu jednorazowej doustnej dawki 20 mg u pięciu kobiet po porodzie średnie maksymalne stężenie enalaprylu w mleku matki wynosiło 1,7 μg/l (zakres 0,54–5,9 μg/l).

Średnie maksymalne stężenie enalaprilatu w mleku matki wynosiło 1,7 μg/l (zakres 1,2–2,3 μg/l); szczyty stężeń obserwowano w różnym czasie w ciągu 24 godzin. Biorąc pod uwagę wartość maksymalnego stężenia w mleku matki, maksymalna dawka, jaką otrzymuje niemowlę karmione wyłącznie piersią, wynosi 0,16 % dawki matki.

Maksymalne stężenie enalaprylu w mleku matki kobiety, która doustnie przyjmowała enalapryl w dawce 10 mg na dobę przez 11 miesięcy, wynosiło 2 μg/l 4 godziny po podaniu dawki, a maksymalne stężenie enalaprilatu – 0,75 μg/l – około 9 godzin po podaniu dawki. Całkowita ilość enalaprylu i enalaprilatu w mleku matki, mierzona w ciągu doby, wynosiła odpowiednio 1,44 i 0,63 μg/l.

Nie można było określić stężenia enalaprilatu w mleku matki (< 0,2 μg/l) 4 godziny po podaniu jednorazowej dawki enalaprylu 5 mg u jednej matki i dawki 10 mg u dwóch matek; stężenia enalaprylu nie określono.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Dane przedkliniczne nie wskazują na szczególne zagrożenie dla ludzi w odniesieniu do standardowych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności przy wielokrotnym podawaniu, genotoksyczności, kancerogenności oraz toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą.

Dane badań toksyczności rozrodczej pozwalają założyć, że maleinian enalaprylu nie wpływa na płodność i funkcjonowanie układu rozrodczego u szczurów i nie wykazuje działania teratogennego. W badaniu, w którym lek podawano szczurom przed skojarzeniem i w trakcie ciąży, w okresie laktacji zaobserwowano zwiększoną śmiertelność potomstwa. Wykazano, że lek przenika przez łożysko i wydostaje się z mlekiem. Wykazano również działanie fetotoksyczne (szkodliwy wpływ na płód i/lub śmierć płodu) leków należących do klasy inhibitorów ACE, gdy są one stosowane w II i III trymestrze ciąży.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Leczenie nadciśnienia tętniczego.
• Leczenie niewydolności serca z objawami.
• Zapobieganie wystąpieniu objawów niewydolności serca u pacjentów z bezobjawową dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa ≤ 35%).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na maleinian enalaprylu, inne inhibitory ACE lub którykolwiek z pozostałych składników leku.
• W wywiadzie występowanie obrzęku naczynioruchowego wywołanego przez stosowanie inhibitorów ACE.
• Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny.
• Kobiety w ciąży lub kobiety planujące zajście w ciążę (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Jednoczesne stosowanie Berliprilu® 5 z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Enalapryl nie powinien być stosowany w połączeniu z lekiem sacubitryl/valsartan ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Enalapryl nie powinien być stosowany w ciągu 36 godzin przed lub po przejściu z/na leczenie sacubitrylem/valsartanem, czyli lekiem zawierającym inhibitor neprylizy (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Inhibitory neprylizy.

Jednoczesne stosowanie enalaprylu z sacubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane. Ponieważ jednoczesne hamowanie neprylizy i inhibitorami ACE może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Stosowanie sacubitrylu/valsartanu nie może być rozpoczynane wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniego przyjęcia dawki leczenia enalaprylem. Leczenie enalaprylem nie może być rozpoczynane wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniego przyjęcia dawki sacubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Racekadotryl, inhibitory mTOR (np. temsirolimus, sirolimus, everolimus) oraz vildagliptyna.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz vildagliptyną może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne leki przeciwnadciśnieniowe.

Jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych może nasilać efekt hipotensyjny enalaprylu. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną, innymi nitratami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia może dodatkowo obniżać ciśnienie tętnicze.

Leki moczopędne zatrzymujące potas, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas.

Pomimo że poziom potasu w surowicy zazwyczaj pozostaje w normie, u niektórych pacjentów leczonych enalaprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu leku Berlipril® 5 z innymi substancjami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy krwi, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol). Ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Dlatego kombinacja Berliprilu® 5 z powyższym lekami nie jest zalecana. Jeśli jednak jednoczesne stosowanie jest wskazane, należy je prowadzić z ostrożnością i regularnie monitorować poziom potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyklosporyna.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i cyklosporyny może prowadzić do hiperkaliemii. Zaleca się monitorowanie poziomu potasu w surowicy krwi.

Heparyna.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i heparyny może prowadzić do hiperkaliemii. Zaleca się monitorowanie poziomu potasu w surowicy krwi.

Leki moczopędne (z grupy tiazydów lub pętlowe).

Wcześniejsze leczenie lekami moczopędnymi w wysokich dawkach może prowadzić do zmniejszenia objętości krwi krążącej i zwiększenia ryzyka wystąpienia hipotensji tętniczej na początku terapii enalaprylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Efekt hipotensyjny można zmniejszyć, odstawiając lek moczopędny, uzupełniając niedobór płynów lub soli w organizmie lub rozpoczynając leczenie enalaprylem od niskich dawek.

Leki tromboliczne.

Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego u pacjentów stosujących altaplazę i jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE, w tym enalapryl (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwdiabetyczne.

Badania epidemiologiczne wykazały, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwdiabetycznych (insulina, doustne środki hipoglikemiczne) może prowadzić do obniżenia poziomu glukozy we krwi z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko takiej interakcji jest największe w pierwszych tygodniach jednoczesnego stosowania oraz u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Metformina.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z metforminą może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej (prawdopodobnie z powodu zaburzeń funkcji nerek). Dlatego metforminę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z grupy ryzyka oraz należy dokładnie monitorować funkcję nerek.

Leki zawierające lit.

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i leków litowych zgłaszano odwracalne wzrosty stężenia litu w surowicy krwi oraz jego toksyczność. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i moczopędnych tiazydowych może dodatkowo zwiększać stężenie litu w surowicy krwi i zwiększać ryzyko zatrucia litem. Nie zaleca się stosowania enalaprylu z lekami litowymi, jednak jeśli taka kombinacja jest konieczna dla pacjenta, należy dokładnie monitorować stężenie litu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Trójpierścieniowe leki przeciwdziałające depresji/lekami przeciwpsychotycznymi/anestetykami/środkami odurzającymi.

Jednoczesne stosowanie niektórych anestetyków, trójpierścieniowych leków przeciwdziałających depresji i leków przeciwpsychotycznymi z inhibitorami ACE może prowadzić do dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nieprzeciwzapalne leki przeciwbólowe (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2).

Stosowanie nieprzeciwzapalnych leków przeciwbólowych (NLPZ), w tym selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2 (inhibitory COX-2), może osłabiać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. Dlatego efekt hipotensyjny antagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów ACE może być osłabiony przez NLPZ, w tym inhibitory selektywne COX-2.

Jednoczesne stosowanie NLPZ, w tym inhibitorów COX-2, oraz antagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów ACE wykazuje addytywny efekt na podniesienie stężenia potasu w surowicy krwi i może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek. Zazwyczaj te zjawiska są odwracalne. Rzadko może dojść do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (u osób starszych lub u pacjentów z obniżonym objętością krwi krążącej, w tym u tych przyjmujących leki moczopędne). Dlatego taką kombinację leków należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Pacjenci powinni spożywać wystarczającą ilość płynów i powinni być dokładnie monitorowani pod kątem funkcji nerek na początku wspomaganej terapii oraz okresowo podczas takiego leczenia.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Podwójna blokada (np. dodanie inhibitora ACE do antagonisty receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona tylko do wyjątkowych przypadków z dokładnym monitorowaniem ciśnienia tętniczego, funkcji nerek i poziomów elektrolitów. W kilku badaniach zgłaszano, że u pacjentów z ustalonym miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów końcowych, podwójna blokada RAAS wiązała się z wyższą częstością występowania hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z leczeniem jednym lekiem działającym na RAAS.

Nie zaleca się stosowania Berliprilu® 5 z aliskirenu u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki złota.

Rzadko zgłaszano reakcje nitrytowopodobne (objawy obejmujące zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensję tętniczą) u pacjentów leczonych jednocześnie zastrzykami leków złota (sodowy aurotiomalan) i inhibitorami ACE, w tym enalaprylem.

Sympatomyketyki.

Sympatomyketyki mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE.

Alkohol.

Alkohol nasila działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Kwas acetylosalicylowy i blokery beta-adrenergiczne.

Jednoczesne stosowanie enalaprylu z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych) i blokerami beta-adrenergicznymi jest bezpieczne.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Hipotensja objawowa.

Hipotensja objawowa rzadko występuje u pacjentów z niepowiknaną nadciśnieniem tętniczym. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych lekiem Berlipril® 5 hipotensja objawowa pojawia się częściej w przypadku hipowolemii, np. spowodowanej leczeniem diuretykami, ograniczeniem spożycia soli, u pacjentów poddawanych hemodializie oraz u chorych z biegunką lub wymiotami (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Działania niepożądane”). Hipotensję objawową obserwowano również u pacjentów z niewydolnością serca, niezależnie od występowania niewydolności nerek. Hipotensja objawowa występowała częściej u pacjentów z cięższymi postaciami niewydolności serca, którzy otrzymywali wyższe dawki diuretyków pętlowych, mieli hiponatremię lub zaburzenia funkcji nerek. Takim pacjentom leczenie lekiem Berlipril® 5 należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza. Szczególnie staranne monitorowanie jest wymagane podczas zmiany dawki leku Berlipril® 5 i/lub leków moczopędnych. Analogicznie należy postępować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyń mózgowych, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej, a w razie potrzeby podano wlew dożylny roztworu fizjologicznego. Przejściowa hipotensja tętnicza nie jest przeciwwskazaniem do kontynuowania leczenia, które można wznowić po normalizacji ciśnienia tętniczego dzięki uzupełnieniu objętości krwi krążącej.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca z normalnym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym lek Berlipril® 5 może dodatkowo obniżać poziom ciśnienia tętniczego. Taka reakcja na lek jest oczekiwana i zazwyczaj nie stanowi powodu do przerywania leczenia. Jeśli hipotensja tętnicza staje się nasilona, należy zmniejszyć dawkę i/lub przerwać leczenie diuretykiem i/lub lekiem Berlipril® 5.

Stenoza aortalna lub mitralna/kardiomiopatia przerostowa.

Jak wszystkie leki rozszerzające naczynia, inhibitory ACE należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z przeszkodą w drodze odpływu z lewej komory serca. Należy unikać ich stosowania w przypadku wstrząsu kardiogennego i hemodynamicznie istotnej przeszkody w drodze odpływu.

Zaburzenia funkcji nerek.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min) dawkę wstępną enalaprylu należy dobrać zgodnie z klirens kreatyniny (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”), a następnie dostosować w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. U takich pacjentów standardową praktyką medyczną jest rutynowy monitoring stężenia potasu i poziomu kreatyniny.

Zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności nerek podczas stosowania maleinianu enalaprylu, głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z chorobami nerek będącymi przyczyną choroby, w tym z zwężeniem tętnic nerkowych. Takie niewydolność nerek związaną z terapią enalaprylem można odwrócić, o ile zostanie wczesnie zdiagnozowana i odpowiednio leczona.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których przed rozpoczęciem leczenia nie wykryto choroby nerek, maleinian enalaprylu w połączeniu z diuretykami powodował wzrost stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w osoczu. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub odstawienie diuretyku. Takie sytuacje mogą sugerować istnienie zwężenia tętnicy nerkowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności: Nadciśnienie nerkowo-tętnicze”).

Nadciśnienie nerkowo-tętnicze.

Istnieje zwiększony ryzyko hipotensji tętniczej i niewydolności nerek u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki leczonych inhibitorami ACE. Utrata funkcji nerek może wystąpić już przy minimalnych zmianach poziomu kreatyniny w osoczu. Takim pacjentom leczenie należy rozpoczynać od małych dawek pod ścisłym nadzorem lekarza, z dokładnym dozowaniem i kontrolą funkcji nerek.

Przeszczepienie nerki.

Brak doświadczenia w stosowaniu leku Berlipril® 5 u pacjentów, którzy niedawno przeszli operację przeszczepienia nerki. Dlatego stosowanie leku Berlipril® 5 nie jest zalecane.

Niewydolność wątroby.

Rzadko stosowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholestatycznej lub zapalenia wątroby i postępującym do natychmiastowego martwicy wątroby oraz (czasem) śmiertelnego skutku. Mechanizm tego zespołu pozostaje niejasny. Pacjenci przyjmujący inhibitory ACE, u których rozwija się żółtaczka lub istotnie wzrasta poziom enzymów wątrobowych, powinni przerwać przyjmowanie inhibitora ACE i pozostawać pod nadzorem lekarza.

Neutropenia/agranulocytoza.

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki wystąpienia neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i w przypadku braku innych czynników ryzyka neutropenia występowała rzadko. Maleinian enalaprylu należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z kolagenozą naczyń, u pacjentów otrzymujących terapię immunosupresyjną, leczenie allopurynolem, prokainamidem lub w połączeniu tych czynników ryzyka, szczególnie jeśli występuje już zaburzenie funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwijały się poważne infekcje, które czasem nie odpowiadały na intensywną terapię antybiotykami. U takich pacjentów zaleca się okresowe monitorowanie liczby białych krwinek, a pacjenci powinni informować o każdym objawie infekcji.

**Podwyższone wrażliwość/światr.

Podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym leku Berlipril® 5, zgłaszano przypadki wystąpienia światra twarzy, kończyn, warg, języka, fauces, i/lub krtani w różnych okresach leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać leczenie lekiem Berlipril® 5 i zapewnić stały nadzór nad pacjentem, aby upewnić się o całkowitym ustąpieniu objawów. Obserwację można zakończyć dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów. Nawet wtedy, gdy występuje tylko obrzęk języka bez zaburzeń oddychania, pacjenci wymagają przedłużonego nadzoru, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może być niewystarczające. Bardzo rzadko zgłaszano śmiertelne przypadki z powodu światra krtani lub obrzęku języka. W przypadku, gdy obrzęk lokalizuje się w okolicy języka, fauces lub krtani, szczególnie u pacjentów z wcześniejszymi zabiegami chirurgicznymi na drogach oddechowych, może dojść do obturacji dróg oddechowych. W przypadku zaangażowania języka, więzadeł głosowych lub krtani z zagrożeniem obturacji dróg oddechowych należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie, np. podskórne podanie roztworu adrenaliny w stosunku 1:1000 (0,3–0,5 ml), i/lub podjąć działania zapewniające przepływ powietrza.

U pacjentów rasy czarnoskórej stosujących inhibitory ACE częściej występował światr w porównaniu z pacjentami innych ras.

Pacjenci z wywiadem światra niezwiązanego z przyjmowaniem inhibitorów ACE mogą mieć zwiększone ryzyko jego wystąpienia podczas leczenia inhibitorem ACE (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sacubitrylu/valsartanu jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia światra. Leczenie sacubitrylem/valsartanem nie należy rozpoczynać wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki leku Berlipril® 5. Terapię lekiem Berlipril® 5 nie można rozpocząć wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sacubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z racemidotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i wildagliptyną może wzrosnąć ryzyko wystąpienia światra (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddechowymi lub bez nich) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy zachować ostrożność podczas rozpoczęcia leczenia racemidotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i wildagliptyną u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitory ACE.

Zwiększono ryzyko wystąpienia światra podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i alteplazy (terapia tromboliczna).

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii dezensybilizującej skierowanej przeciwko jadom owadów skrzydłych.

Rzadko podczas terapii dezensybilizującej przeciwko jadom owadów skrzydłych i jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE obserwowano reakcje anafilaktyczne stanowiące zagrożenie dla życia. Takich reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając przyjmowanie inhibitora ACE przed rozpoczęciem terapii dezensybilizującej.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości.

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (afereza LDL) z zastosowaniem dekstranu siarczanego rzadko obserwowano reakcje anafilaktyczne stanowiące zagrożenie dla życia. Takich reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając przyjmowanie inhibitora ACE przed rozpoczęciem aferezy.

Pacjenci poddawani hemodializie.

U pacjentów poddawanych dializie z użyciem membran o wysokiej przepuszczalności (np. „AN 69®”) i jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE czasem rozwijały się reakcje anafilaktyczne. Takim pacjentom zaleca się stosowanie membran dializacyjnych innego typu lub leku obniżającego ciśnienie z innej grupy.

Hipoglikemia.

Pacjentom z cukrzycą leczonymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną, którym dodatkowo przepisano inhibitory ACE, należy starannie monitorować poziom glukozy we krwi, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia kombinowanego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kaszel.

Zgłaszano przypadki wystąpienia kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE. Kaszel jest zazwyczaj suchy i trwały, ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel spowodowany leczeniem inhibitorem ACE należy uwzględnić w różnicowaniu diagnostycznym kaszlu.

Zabiegi operacyjne/aniestezja.

Podczas dużych zabiegów chirurgicznych lub podczas anestezji z użyciem leków powodujących hipotensję tętniczą, maleinian enalaprylu blokuje powstawanie angiotensyny II wtórnej do kompensacyjnego uwalniania reniny. Jeśli rozwija się hipotensja tętnicza, którą można wyjaśnić tymi mechanizmami interakcji, koryguje się ją przez zwiększenie objętości płynów.

Stężenie potasu w osoczu.

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Efekt ten jest zazwyczaj niewielki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym zastępcy soli), moczopędne zatrzymujące potas, trimetoprym lub ko-trimoksazol (znany również jako trimetoprym/sulfametoksazol), heparynę, cyklosporynę i szczególnie antyagonisty aldosteronu lub blokery receptorów angiotensyny, może dojść do hiperkaliemii. Moczopędne zatrzymujące potas, trimetoprym, ko-trimoksazol i suplementy potasu należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE (w przypadku blokerów receptorów angiotensyny patrz „Podwójna blokada UKR” w tej sekcji).

Należy monitorować stężenie potasu w osoczu i funkcję nerek (patrz „Zaburzenia funkcji nerek” w tej sekcji oraz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dodatkowymi czynnikami ryzyka rozwoju hiperkaliemii są wiek (> 70 lat), cukrzyca, hipoadosteronizm, stany przejściowe, takie jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna. Hiperkaliemia może powodować poważne, czasem śmiertelne zaburzenia rytmu.

Leki zawierające lit.

Zazwyczaj kombinacja litu i enalaprylu nie jest zalecana.

Podwójna blokada UKR.

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko rozwoju hipotensji, hiperkaliemii i obniżenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się podwójnej blokady UKR za pomocą terapii kombinowanej z inhibitorami ACE, blokerami receptorów angiotensyny II lub aliskirenem (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli podwójna blokada jest uznana za absolutnie konieczną, terapię należy prowadzić pod ścisłym nadzorem lekarza i okresowo monitorować funkcję nerek, poziom elektrolitów i ciśnienie tętnicze.

Pacjentom z cukrzycową chorobą nerek nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Laktoza.

Berlipril® 5 zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami nietolerancji galaktozy, pełnym niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Berlipril® 5 zawiera mniej niż 200 mg laktozy w tabletkę.

Sód.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg laktozy) w tabletkę, co oznacza, że można go uznać za bez sodu.

Stosowanie u dzieci.

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania maleinianu enalaprylu u dzieci w wieku od 6 lat z nadciśnieniem tętniczym są ograniczone, a doświadczenie w stosowaniu w innych wskazaniach brakuje. Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania leku u dzieci w wieku od 2 miesięcy są ograniczone (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Farmakokinetyka” i „Sposób dawkowania i stosowania”). Berlipril® 5 wskazany jest wyłącznie dla dzieci z nadciśnieniem tętniczym, nie jest zalecany do stosowania w innych wskazaniach.

Ze względu na brak odpowiednich informacji nie zaleca się stosowania enalaprylu u dzieci z wartością filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min/1,73 m² (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Ciąża.

Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE w czasie ciąży.

W przypadku konieczności długotrwałego leczenia inhibitorami ACE u kobiet planujących zajście w ciążę, zaleca się leczenie alternatywne lekami przeciwnadciśnieniowymi, których profil bezpieczeństwa w czasie ciąży jest potwierdzony.

Jeśli stwierdzono ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Wyjątki etniczne.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów ACE, u pacjentów rasy czarnoskórej efekt przeciwnadciśnieniowy enalaprylu może być mniej wyrażony niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powodu większego rozpowszechnienia niskiego poziomu reniny u osób tej rasy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Stosowanie leku jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży lub planujących zajście w ciążę.

Jeśli potwierdzono ciążę, stosowanie inhibitorów ACE należy natychmiast przerwać i rozpocząć leczenie alternatywnymi lekami, jeśli jest to konieczne.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenezji w wyniku stosowania inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie są jednoznaczne, jednak nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. W przypadku konieczności długotrwałego leczenia inhibitorami ACE u kobiet planujących zajście w ciążę, zaleca się leczenie alternatywne lekami przeciwnadciśnieniowymi, których bezpieczeństwo w czasie ciąży jest udowodnione.

W przypadku stosowania inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży nie można wykluczyć wystąpienia efektów fetotoksycznych (zaburzenia funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza i hiperkaliemia).

U matki istnieje ryzyko wystąpienia oligohydramniosu, który może prowadzić do obniżenia funkcji nerek płodu, skurczów mięśni kończyn, deformacji kości czaszki i twarzy oraz rozwoju hipoplazji płuc.

Jeśli inhibitory ACE były stosowane w II trymestrze ciąży, zaleca się badanie USG nerek i czaszki.

Dzieci, których matki stosowały inhibitory ACE w czasie ciąży, należy starannie obserwować pod kątem hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Okres karmienia piersią.

Ograniczone dane farmakokinetyczne potwierdzają obecność inhibitorów ACE w mleku matki w niewielkim stężeniu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pomimo że niewielkie stężenia inhibitorów ACE nie mają znaczenia klinicznego, stosowanie leku Berlipril® podczas karmienia piersią niemowląt przedwczesnych i noworodków w pierwszych tygodniach życia nie jest zalecane ze względu na ryzyko wpływu na układ sercowo-naczyniowy i funkcję nerek dziecka oraz ze względu na niewystarczające doświadczenie kliniczne. W innych przypadkach leczenie lekiem kobiet karmiących piersią można rozważyć tylko w przypadku pilnej potrzeby i powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza w celu kontroli działań niepożądanych u dziecka.

Niepłodność.

Badania dotyczące wpływu leku Berlipril® na płodność człowieka nie były prowadzone.

Wyniki badań toksyczności rozrodczej wskazują, że enalapryl nie wpływa na płodność i cechy rozrodcze u szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy lub zwiększonej zmęczalności.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób przyjmowania posiłku nie wpływa na wchłanianie tabletek Berlipril® 5. Tabletkę można podzielić na równe części.

Dawkę leku należy dobrać indywidualnie, w zależności od stanu pacjenta (patrz rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) oraz od wpływu leku na ciśnienie tętnicze.

Hipertensja tętnicza.

Początkowa dawka Berliprilu® 5 wynosi od 5 do 20 mg, w zależności od stopnia nasilenia nadciśnienia tętniczego i stanu pacjenta. Berlipril® 5 przyjmuje się 1 raz na dobę.

W przypadku hipertensji tętniczej o łagodnym nasileniu zalecana dawka początkowa leku wynosi 5–10 mg. U pacjentów z wyraźną aktywacją RAAS (np. z nadciśnieniem naczyniowo-nerek, zaburzeniem gospodarki wodno-elektrolitowej, niewydolnością serca lub ciężką hipertensją tętniczą) może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po podaniu dawki początkowej. Takim pacjentom zaleca się dawkę początkową 5 mg lub niższą, a rozpoczęcie leczenia powinno odbywać się pod opieką lekarza.

Wcześniejsze leczenie wysokimi dawkami diuretyków może prowadzić do niedoboru płynów i zwiększać ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej na początku leczenia enalaprylem. Takim pacjentom zaleca się dawkę początkową 5 mg lub niższą. W razie potrzeby leczenia skojarzonego, 2–3 dni przed rozpoczęciem stosowania leku Berlipril® 5 należy przerwać przyjmowanie diuretyków. Należy kontrolować funkcję nerek oraz poziom potasu w osoczu krwi.

Zwykła dawka utrzymująca to 20 mg na dobę. Maksymalna dzienna dawka wynosi 40 mg.

Niewydolność serca/bezobjawowa dysfunkcja lewej komory.

W leczeniu objawowej niewydolności serca stosuje się Berlipril® 5 w połączeniu z diuretykami oraz, w razie potrzeby, glikozydami nasierdziowymi lub blokerami kanałów wapniowych. Dawka początkowa leku Berlipril® 5 u pacjentów z klinicznie wyrażoną niewydolnością serca lub bezobjawową dysfunkcją lewej komory wynosi 2,5 mg. Stosowanie leku należy prowadzić pod ścisłą kontrolą lekarza w celu ustalenia wstępnego wpływu leku na ciśnienie tętnicze. W przypadku braku skutku lub po odpowiedniej korekcie objawowej hipotensji, która wystąpiła na początku leczenia Berliprilem® 5, dawkę należy stopniowo zwiększać do zwykłej dawki utrzymującej 20 mg, którą należy przyjmować jednorazowo lub podzielić na dwa dawki, w zależności od indywidualnej tolerancji leku. Takie dożenienie dawki zaleca się prowadzić przez pierwsze 2–4 tygodnie leczenia. Podobny tryb terapii skutecznie zmniejsza wskaźniki śmiertelności wśród pacjentów z klinicznie wyrażoną niewydolnością serca. Maksymalna dawka wynosi 40 mg na dobę, którą należy podzielić na dwa dawki.

Zalecane dożenienie dawki leku Berlipril® 5 u pacjentów z niewydolnością serca/bezobjawową dysfunkcją lewej komory.

Tabela 1

* Lek Berlipril® 5 należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub u tych, którzy przyjmują leki moczopędne (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Tak przed, jak i po rozpoczęciu leczenia lekiem Berlipril® 5 należy dokładnie kontrolować ciśnienie tętnicze i funkcję nerek (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”), ponieważ zgłaszano przypadki wystąpienia hipotensji tętniczej oraz (rzadziej) niewydolności nerek. Pacjentom przyjmującym leki moczopędne, należy, jeśli to możliwe, zmniejszyć dawkę przed rozpoczęciem leczenia lekiem Berlipril® 5. Wystąpienie hipotensji tętniczej na początku leczenia lekiem Berlipril® 5 nie oznacza, że hipotensja będzie utrzymywać się w trakcie długotrwałego leczenia, ani nie wskazuje na konieczność przerwania stosowania leku. Należy również kontrolować stężenie potasu w osoczu oraz funkcję nerek.

Dawkowanie w niewydolności nerek.

Ogólnie należy wydłużyć odstępy między dawkami enalaprylu i/lub zmniejszyć dawkę leku.

Tabela 2

**patrz dział «Szczególne wskazania: Pacjenci poddawani hemodializie». Enalaprylat poddaje się dializie. Dawkę w dniach, w których nie przeprowadza się dializy, należy dostosować w zależności od stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dostosować w zależności od funkcji nerek (patrz dział «Szczególne wskazania»).

Dzieci.

Dane kliniczne dotyczące stosowania Berliprilu® 5 u dzieci z nadciśnieniem tętniczym są ograniczone (patrz działy «Właściwości farmakologiczne», «Szczególne wskazania»).

Dla dzieci, które potrafią połykać tabletki, dawkę należy dobrać indywidualnie, uwzględniając stan pacjenta, stopień obniżenia ciśnienia tętniczego oraz masę ciała. Dzieciom o masie ciała od 20 do 50 kg zaleca się dawkę początkową 2,5 mg, a pacjentom o masie ciała ≥ 50 kg – 5 mg. Berlipril® 5 przyjmuje się raz na dobę. Dawkę należy dostosować zgodnie z potrzebami pacjenta. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 20 mg u pacjentów o masie ciała od 20 kg do 50 kg oraz 40 mg u pacjentów o masie ciała powyżej 50 kg (patrz dział «Szczególne wskazania»).

Berlipril® 5 nie jest zalecany noworodkom i dzieciom z wartością filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min/1,73 m² ze względu na brak odpowiednich danych.

Dzieci.

Berlipril® 5 stosuje się u dzieci od 6. roku życia.

Berlipril® 5 nie jest zalecany noworodkom i dzieciom z wartością filtracji kłębuszkowej

< 30 ml/min/1,73 m² ze względu na brak danych.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania leku są ograniczone. Według istniejących danych, głównymi objawami przedawkowania są nasilone hipotensja tętnicza, która pojawia się około 6 godzin po przyjęciu leku i wiąże się z blokadą układu renina-angiotensyna, oraz stupor. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować szok cyrkulacyjny, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, nadwentylację płuc, tachykardię, przyspieszone bicie serca, bradykardię, zawroty głowy, niepokój oraz kaszel. Stężenia enalaprylatu we krwi przekraczające odpowiednio 100 i 200 razy maksymalne stężenia osiągane po podaniu dawek terapeutycznych, odnotowano po przyjęciu odpowiednio 300 mg i 440 mg enalaprylu.

W leczeniu przedawkowania zaleca się dożylne podawanie roztworu izotonicznego. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej z uniesionymi nogami. Ponadto można podać infuzję angiotensyny II i/lub katecholamin. Jeśli lek został przyjęty niedawno, należy podjąć działania mające na celu usunięcie maleinianu enalaprylu (np. sztuczne wywołanie wymiotów lub przemywanie żołądka, a także podanie środków adsorbujących i siarczanu sodu). Enalaprylat może być usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy (patrz dział «Szczególne wskazania»). W przypadku bradykardii opornej na leczenie wskazane jest leczenie za pomocą stymulatora serca. Należy stale monitorować ważne wskaźniki czynności życiowych, stężenia elektrolitów oraz poziom kreatyniny w surowicy.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne, które mogą wystąpić podczas przyjmowania enalaprylu, sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1 000 – <1/100),
rzadko (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznane (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Z udziału układu krwionośnego i chłonnego. Niekonie: anemia (w tym aplastyczna i hemolityczna). Rzadko: neutropenia, obniżenie stężenia hemoglobiny, obniżenie hematokrytu, trombocytopenia, agranulocytoza, zahamowanie szpiku kostnego, pancytopenia, limfadenopatia, choroby autoimmunologiczne.

Z udziału układu endokrynnego. Nieznane: zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH).

Z udziału przemiany materii i odżywiania. Niekonie: hipoglikemia. Nieznane: kwasica mleczanowa (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Z udziału układu nerwowego i psychicznego. Bardzo często: zawroty głowy. Często: depresja, ból głowy, omdlenia, zaburzenia smaku. Niekonie: dezorientacja, senność, bezsenność, nerwowość, parestezje, zawroty głowy. Rzadko: anomalie we snach, zaburzenia snu.

Z udziału narządu wzroku. Bardzo często: zamazane widzenie.

Z udziału narządu słuchu i błędnika. Niekonie: szumy w uszach.

Z udziału układu sercowo-naczyniowego. Często: hipotensja (w tym hipotensja ortostatyczna), ból za mostkiem, zaburzenia rytmu, dławica piersiowa, tachykardia. Niekonie: hipotensja ortostatyczna, napływy gorąca, przyspieszone bicie serca, zawał mięśnia sercowego lub udar (w badaniach klinicznych wskaźniki zachorowań były porównywalne z grupą placebo i grupami kontrolnymi aktywnymi), możliwe w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia u pacjentów z wysokim ryzykiem.
Rzadko: zespół Raynauda.

Z udziału układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej. Bardzo często: kaszel. Często: duszność. Niekonie: rzężenie nosa, ból gardła i chrypka, skurcz oskrzeli/astma. Rzadko: infiltraty płucne, katar, alergiczny alwegolit/eozynofilowa zapalenie płuc.

Z udziału przewodu pokarmowego. Bardzo często: nudności. Często: biegunka, ból brzucha. Niekonie: niedrożność jelit, zapalenie trzustki, wymioty, dyspepsja, zaparcia, anoreksja, podrażnienie żołądka, suchość w ustach, wrzody peptyczne. Rzadko: zapalenie jamy ustnej/odpryski, zapalenie języka. Bardzo rzadko: obrzęk jelita.

Z udziału wątroby i dróg żółciowych. Rzadko: niewydolność wątroby, zapalenie wątroby hepatocytarne lub cholesteryczne (w tym martwica), cholestaza (w tym żółtaczka).

Z udziału skóry i tkanek podskórnych. Często: wysypka, nadwrażliwość/obrzęk naczyniowy (w tym twarzy, kończyn, warg, języka, szczeliny głosowej i/lub krtani) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Niekonie: nadmierne potnienie, świąd, pokrzywka, łysienie. Rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, egzfoliatywny zapalenie skóry, toksyczny epidermalny nekroliz, pęcherzyca, erytrodermia.

Nieznane: zgłaszano rozwój złożonego zespołu objawów, który może obejmować niektóre lub wszystkie z następujących objawów: gorączka, zapalenie osierdzia, zapalenie naczyń, bóle mięśni/zapalenie mięśni, bóle stawów/zapalenie stawów, podwyższenie miana przeciwciał antyjądrowych, wzrost szybkości osiadania erytrocytów (SOE), eozynofilia i leukocytoza. Mogą również wystąpić wysypka, nadwrażliwość na światło lub inne objawy dermatologiczne.

Z udziału układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Niekonie: skurcze mięśni.

Z udziału nerek i dróg moczowych. Niekonie: zaburzenia funkcji nerek, niewydolność nerek, białkomocz. Rzadko: oliguria.

Z udziału układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Niekonie: impotencja. Rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i zaburzenia w miejscu podania. Bardzo często: osłabienie. Często: zwiększone zmęczenie. Niekonie: uczucie dyskomfortu, gorączka.

Zmiany parametrów laboratoryjnych. Często: hiperkaliemia, wzrost stężenia kreatyniny w surowicy. Niekonie: wzrost stężenia mocznika we krwi, hiponatremia. Rzadko: wzrost poziomów enzymów wątrobowych, wzrost stężenia bilirubiny w surowicy.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka związanego z lekiem. Osobom pracującym w służbie zdrowia zaleca się zgłaszanie wszelkich podejrzewanych efektów ubocznych poprzez krajowy system powiadamiania Państwowego Centrum Ekspertyz Medycznych Ministerstwa Zdrowia Ukrainy.

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Blistery po 10 tabletów; 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

BERLIN-CHEMI AG.

Miejsce pochodzenia producenta i adres miejsca wykonywania działalności.

Glinicker Weg 125, 12489 Berlin, Niemcy.