Berlipril® 5

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE BERLIPRIL® 5

Composizione:

Principio attivo: enalapril maleato;

1 compressa contiene enalapril maleato 5 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, magnesio carbonato leggero, gelatina, biossido di silicio colloidale anidro, sodio carbossimetilamido (tipo A), magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore quasi bianco, leggermente bombate su entrambi i lati, con bordi smussati e una linea di divisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, a base di singolo componente. Codice ATC C09A A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Berlipril® 5 (maleato di enalapril) è il sale di acido maleico dell’enalapril, un derivato di due aminoacidi, L-alanina e L-prolina.

Meccanismo d’azione.

L’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) è una peptidildipeptidasi che catalizza la trasformazione dell’angiotensina I nella sostanza pressoria angiotensina II. Dopo l’assorbimento, il maleato di enalapril viene idrolizzato all’enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE determina una riduzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, con conseguente aumento dell’attività reninica plasmatica (a causa del blocco del meccanismo di feedback negativo sul rilascio di renina) e riduzione della secrezione di aldosterone.

L’ACE è identico alla chininasi II. Pertanto, Berlipril® 5 può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo effetto nell’azione terapeutica dell’enalapril non è ancora completamente chiaro.

Il meccanismo attraverso cui Berlipril® 5 riduce la pressione arteriosa è principalmente legato all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Berlipril® 5 può esercitare un effetto antipertensivo anche in pazienti con ipertensione a bassa renina.

L’uso di Berlipril® 5 in pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.

L’ipotensione posturale sintomatica è rara. In alcuni pazienti, il raggiungimento della massima riduzione della pressione arteriosa può richiedere diverse settimane di terapia. L’interruzione improvvisa di Berlipril® 5 non è associata a un rapido aumento della pressione arteriosa.

Un’inibizione efficace dell’attività dell’ACE si verifica generalmente entro 2-4 ore dopo la somministrazione orale di una dose singola di maleato di enalapril. L’effetto antipertensivo inizia solitamente entro 1 ora e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore dalla somministrazione. La durata dell’effetto dipende dalla dose. Tuttavia, con le dosi raccomandate, è stato dimostrato che gli effetti antipertensivi ed emodinamici persistono per almeno 24 ore.

Studi emodinamici in pazienti con ipertensione arteriosa essenziale hanno dimostrato che la riduzione della pressione arteriosa è accompagnata da una diminuzione della resistenza periferica arteriosa e da un aumento del gittata cardiaca, mentre la frequenza cardiaca rimane pressoché invariata o subisce modifiche minime. Dopo la somministrazione di Berlipril® 5, il flusso ematico renale aumenta; la velocità di filtrazione glomerulare rimane invariata. Non sono state osservate manifestazioni di ritenzione di sodio e acqua. Tuttavia, nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (VFG) bassa prima dell’inizio della terapia, questo parametro generalmente aumenta.

In studi clinici a breve termine in pazienti con malattia renale, con o senza diabete, dopo l’assunzione di maleato di enalapril è stata osservata una riduzione dell’albuminuria, nonché una riduzione dell’escrezione urinaria di IgG e proteine totali.

Quando somministrato contemporaneamente a diuretici tiazidici, l’effetto antipertensivo di Berlipril® 5 è additivo. Berlipril® 5 può ridurre o prevenire le manifestazioni di ipokaliemia indotta dalle tiazidi.

In pazienti con insufficienza cardiaca in trattamento con digitale e diuretici, dopo somministrazione orale o endovenosa di maleato di enalapril si osserva una riduzione della resistenza periferica e una diminuzione della pressione arteriosa. La gittata cardiaca aumenta, mentre la frequenza cardiaca (solitamente elevata nei pazienti con insufficienza cardiaca) diminuisce. Anche la pressione capillare polmonare diminuisce. La tolleranza allo sforzo fisico e la classe funzionale secondo i criteri della New York Heart Association migliorano. Questi effetti si mantengono durante un trattamento prolungato.

In pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata, l’enalapril rallenta il progresso della dilatazione/crescita cardiaca e dell’insufficienza cardiaca, misurata dalla riduzione dei volumi telediastolico e telesistolico del ventricolo sinistro e dal miglioramento della frazione di eiezione.

In uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo (SOLVD, studio di prevenzione), è stata studiata una popolazione di pazienti con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione < 35%). 4228 pazienti sono stati randomizzati nei gruppi placebo (n=2117) o maleato di enalapril (n=2111). Nel gruppo placebo, 818 persone hanno sviluppato insufficienza cardiaca o sono decedute (38,6%) rispetto a 630 pazienti nel gruppo maleato di enalapril (29,8%) (riduzione del rischio: 29%; IC 95%: 21–36%; p < 0,001).

518 pazienti nel gruppo placebo (24,5%) e 434 nel gruppo maleato di enalapril (20,6%) sono deceduti o sono stati ospedalizzati per insufficienza cardiaca o complicanze della malattia esistente (riduzione del rischio: 20%; IC 95%: 9–30%; p < 0,001).

In uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo (SOLVD, studio di trattamento), è stata studiata una popolazione di pazienti con sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia dovuta a disfunzione sistolica (frazione di eiezione < 35%). 2569 pazienti in trattamento convenzionale per insufficienza cardiaca sono stati randomizzati nei gruppi placebo (n=1284) o enalapril (n=1285). Nel gruppo placebo sono stati registrati 510 decessi (39,7%) rispetto a 452 nel gruppo enalapril (35,2%) (riduzione del rischio: 16%; IC 95%: 5–26%; p=0,0036). Nel gruppo placebo sono stati registrati 461 decessi per malattie cardiovascolari rispetto a 399 nel gruppo enalapril (riduzione del rischio: 18%; IC 95%: 6–28%; p < 0,002), principalmente a causa della riduzione della mortalità per insufficienza cardiaca progressiva (251 casi nel gruppo placebo rispetto a 209 nel gruppo enalapril (riduzione del rischio: 22%; IC 95%: 6–35%)). Un numero ridotto di pazienti è deceduto o è stato ospedalizzato per progressione dell’insufficienza cardiaca (736 pazienti nel gruppo placebo e 613 nel gruppo enalapril (riduzione del rischio: 26%; IC 95%: 18–34%; p < 0,0001)). Nel complesso, nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro nello studio SOLVD, l’enalapril ha ridotto il rischio di infarto miocardico del 23% (IC 95%: 11–34%; p < 0,001) e il rischio di ospedalizzazione per angina instabile del 20% (IC 95%: 9–29%; p < 0,001).

In due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)), è stato studiato l’uso di un inibitore dell’ACE in combinazione con un bloccante dei recettori dell’angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o diabete di tipo 2 con segni di danno d’organo. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica. In questi studi è stato osservato un lieve effetto favorevole sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla riduzione della mortalità, ma con un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. A causa delle simili proprietà farmacodinamiche, questi risultati si applicano anche ad altri inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II.

Pertanto, i pazienti con nefropatia diabetica non devono assumere contemporaneamente inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II.

Lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato progettato per valutare i vantaggi dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell’ACE o bloccanti dei recettori dell’angiotensina II in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica e/o malattia cardiovascolare. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa dell’aumentato rischio di eventi avversi. I decessi per malattia cardiovascolare o ictus si sono verificati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo, così come altri eventi avversi gravi oggetto di studio (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale).

Farmacologia clinica nei bambini.

L’esperienza con l’uso del medicinale nei bambini con ipertensione arteriosa di età ≥ 6 anni è limitata. In studi clinici che hanno coinvolto 110 bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e 16 anni, con peso corporeo ≥ 20 kg e velocità di filtrazione glomerulare > 30 ml/min/1,73 m², i pazienti con peso corporeo < 50 kg hanno ricevuto 0,625 mg, 2,5 mg o 20 mg di maleato di enalapril al giorno, mentre i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg hanno ricevuto 1,25 mg, 5 mg o 40 mg di maleato di enalapril al giorno. Con una somministrazione giornaliera, il maleato di enalapril ha ridotto la pressione arteriosa in modo dose-dipendente. L’effetto antipertensivo dose-dipendente è stato osservato in tutti i sottogruppi (per età, stadio di Tanner, sesso, razza). Tuttavia, con le dosi più basse studiate (0,625 mg e 1,25 mg), corrispondenti in media a 0,02 mg/kg una volta al giorno, non è stata osservata un’efficacia antipertensiva adeguata. La dose massima studiata durante la ricerca è stata di 0,58 mg/kg (fino a 40 mg) una volta al giorno. Il profilo degli effetti avversi nei bambini è stato simile a quello osservato negli adulti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, il maleato di enalapril viene rapidamente assorbito e la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro la prima ora. Sulla base dell’escrezione urinaria, il grado di assorbimento del maleato di enalapril dopo somministrazione orale di compresse è di circa il 60%. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale non influenza l’assorbimento del medicinale orale Berlipril® 5. Dopo l’assorbimento, il maleato di enalapril assunto per via orale viene rapidamente e completamente idrolizzato a enalaprilato, un potente inibitore dell’ACE. Il picco di concentrazione di enalaprilato nel plasma si verifica circa 4 ore dopo la somministrazione orale delle compresse di enalapril.

La semivita efficace (T½) dell’enalaprilato dopo somministrazione orale ripetuta di enalapril è di 11 ore. In pazienti con normale funzione renale, le concentrazioni di enalaprilato nel plasma allo stato stazionario sono state raggiunte dopo 4 giorni di trattamento.

Distribuzione.

Nell’intero intervallo delle concentrazioni terapeutiche, non più del 60% dell’enalaprilato è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione.

A parte la trasformazione in enalaprilato, non esistono altre evidenze significative riguardo al metabolismo del maleato di enalapril.

Eliminazione.

L’enalaprilato viene eliminato principalmente dai reni. I principali componenti urinari sono l’enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e il maleato di enalapril non modificato (circa il 20%).

Insufficienza renale.

In pazienti con insufficienza renale, l’esposizione al maleato di enalapril e all’enalaprilato aumenta. Dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno a pazienti con lieve o moderata compromissione della funzione renale (clearance della creatinina 40–60 ml/min), l’AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) dell’enalaprilato allo stato stazionario era circa il doppio rispetto ai pazienti con normale funzione renale. In caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l’AUC aumentava di circa 8 volte. In questa fase di insufficienza renale, la semivita efficace dell’enalaprilato dopo somministrazione ripetuta di maleato di enalapril si prolunga e il raggiungimento dello stato stazionario è più lento (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. Il clearance durante la dialisi è di 62 ml/min.

Bambini.

Sono stati condotti studi di farmacocinetica con somministrazione ripetuta in 40 bambini, maschi e femmine, con ipertensione arteriosa di età compresa tra 2 mesi e 16 anni, che assumevano maleato di enalapril per via orale in dosi da 0,07 a 0,14 mg/kg al giorno. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica dell’enalaprilato nei bambini rispetto agli adulti. I risultati indicano un aumento dell’AUC (dose normalizzata per peso corporeo) con l’età, ma tale aumento dell’AUC non si osserva se le dosi sono normalizzate per superficie corporea. Allo stato stazionario, la semivita efficace media dell’enalaprilato è di 14 ore.

Allattamento.

Da 4 a 6 ore dopo la somministrazione orale singola di 20 mg in cinque donne post-parto, la concentrazione massima media di enalapril nel latte materno è stata di 1,7 µg/l (intervallo 0,54–5,9 µg/l).

La concentrazione massima media di enalaprilato nel latte materno è stata di 1,7 µg/l (intervallo 1,2–2,3 µg/l); i picchi di concentrazione sono stati osservati in tempi variabili entro 24 ore. Considerando il valore della concentrazione massima nel latte materno, la dose massima ricevuta dal neonato esclusivamente allattato al seno è pari allo 0,16% della dose materna.

La concentrazione massima di enalapril nel latte materno di una donna che assumeva enalapril per via orale a una dose di 10 mg al giorno per 11 mesi è stata di 2 µg/l dopo 4 ore dalla somministrazione, mentre la concentrazione massima di enalaprilato è stata di 0,75 µg/l circa 9 ore dopo la somministrazione. La quantità totale di enalapril e enalaprilato nel latte materno misurata nell’arco di 24 ore è stata rispettivamente di 1,44 e 0,63 µg/l.

Non è stato possibile determinare la concentrazione di enalaprilato nel latte materno (< 0,2 µg/l) 4 ore dopo la somministrazione di una dose singola di enalapril da 5 mg in una madre e da 10 mg in due madri; le concentrazioni di enalapril non sono state determinate.

Dati preclinici di sicurezza.

I dati preclinici non indicano pericoli particolari per l’uomo in base agli studi standard di farmacologia della sicurezza, tossicità con somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e tossicità sulla funzione riproduttiva.

I dati degli studi di tossicità riproduttiva suggeriscono che il maleato di enalapril non influisce sulla fertilità e sul funzionamento del sistema riproduttivo nei ratti e non ha effetto teratogeno. In uno studio in cui il farmaco è stato somministrato ai ratti prima dell’accoppiamento e durante la gravidanza e l’allattamento, è stata osservata un’aumentata mortalità della prole. È stato dimostrato che il farmaco attraversa la placenta ed è escreto nel latte. È stato anche dimostrato l’effetto fetotossico (effetto dannoso sul feto e/o morte fetale) dei farmaci della classe degli inibitori dell’ACE quando somministrati nel II e III trimestre di gravidanza.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell’ipertensione arteriosa.
• Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.
• Prevenzione dell’insufficienza cardiaca sintomatica in pazienti con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione ≤ 35%).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all’enalapril maleato, ad altri inibitori dell’ACE o a qualsiasi altro componente del medicinale.
• Storia pregressa di angioedema sviluppato in seguito all’uso di inibitori dell’ACE.
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Donne in gravidanza o donne che intendono diventare gravide (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

L’associazione di Berlipril® 5 con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

L’enalapril non deve essere utilizzato in combinazione con sacubitril/valsartan a causa del rischio aumentato di angioedema. L’uso di enalapril non deve essere iniziato né interrotto entro 36 ore dal passaggio all’altro regime terapeutico con sacubitril/valsartan, un medicinale contenente un inibitore della neprilisina (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Farmaci che aumentano il rischio di angioedema.

Inibitori della neprilisina.

L’associazione di enalapril con sacubitril/valsartan è controindicata. L’inibizione contemporanea della neprilisina e dell’ACE può aumentare il rischio di angioedema. L’uso di sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di enalapril. La terapia con enalapril non deve essere iniziata prima di 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari di impiego»).

Racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio temsirilim, sirolimus, everolimus) e vildagliptin.

L’assunzione concomitante di inibitori dell’ACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirilim) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Altri farmaci antipertensivi.

L’assunzione concomitante di farmaci antipertensivi può potenziare l’effetto ipotensivo dell’enalapril. L’associazione con nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori può determinare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio.

Nonostante il livello sierico di potassio rimanga generalmente entro i limiti normali, in alcuni pazienti in trattamento con enalapril può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un aumento significativo del livello sierico di potassio.

È necessario prestare cautela quando si somministra Berlipril® 5 contemporaneamente ad altre sostanze che aumentano la concentrazione sierica di potassio, come trimetoprim e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo). È noto che il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all’amiloride. Pertanto, l’associazione di Berlipril® 5 con i farmaci sopra menzionati non è raccomandata. Se tuttavia l’assunzione concomitante è indicata, essa deve essere effettuata con cautela e con un regolare monitoraggio del livello sierico di potassio (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Ciclosporina.

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e ciclosporina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello sierico di potassio.

Eparina.

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e eparina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello sierico di potassio.

Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa).

Un trattamento precedente con diuretici ad alte dosi può causare una riduzione del volume ematico circolante e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all’inizio della terapia con enalapril (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»). L’effetto ipotensivo può essere ridotto interrompendo il diuretico, correggendo la carenza di liquidi o sali o iniziando la terapia con enalapril a dosi basse.

Trombolitici.

È stato riportato un aumento del rischio di angioedema nei pazienti che assumono inibitori dell’ACE, inclusi l’enalapril, contemporaneamente all’alteplase (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Farmaci antidiabetici.

Studi epidemiologici hanno mostrato che l’associazione di inibitori dell’ACE con farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare una riduzione dei livelli glicemici con rischio di ipoglicemia. Tale interazione è più probabile durante le prime settimane di terapia concomitante e nei pazienti con insufficienza renale (vedere le sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Metformina.

L’associazione di inibitori dell’ACE con metformina può aumentare il rischio di acidosi lattica (possibilmente a causa di alterazioni della funzionalità renale). Pertanto, la metformina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti a rischio e deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale.

Farmaci a base di litio.

Durante l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e farmaci a base di litio sono stati riportati aumenti reversibili dei livelli sierici di litio e tossicità. L’assunzione concomitante di inibitori dell’ACE e diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare i livelli sierici di litio e il rischio di intossicazione da litio. L’associazione di enalapril con litio non è raccomandata, ma se tale combinazione è necessaria per il paziente, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Antidepressivi triciclici/neurolettici/anestetici/analgesici narcotici.

L’assunzione concomitante di determinati anestetici, antidepressivi triciclici e neurolettici con inibitori dell’ACE può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Farmaci non steroidei anti-infiammatori (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2).

L’uso cronico di farmaci non steroidei anti-infiammatori (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori COX-2), può ridurre l’efficacia dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. Pertanto, l’effetto ipotensivo degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II o degli inibitori dell’ACE può essere attenuato dai FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

L’assunzione concomitante di FANS, inclusi gli inibitori della COX-2, e antagonisti del recettore dell’angiotensina II o inibitori dell’ACE determina un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e può causare alterazioni della funzionalità renale. Tali effetti sono generalmente reversibili. Raramente può svilupparsi un’insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (pazienti anziani o pazienti con ridotto volume ematico circolante, compresi coloro che assumono diuretici). Pertanto, tale combinazione deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. I pazienti devono assumere un’adeguata quantità di liquidi ed essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Il blocco doppio (ad esempio, aggiungendo un inibitore dell’ACE a un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato solo a casi selezionati con rigoroso monitoraggio della pressione arteriosa, della funzionalità renale e dei livelli di elettroliti. In diversi studi, nei pazienti con malattia aterosclerotica documentata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo terminale, il blocco doppio del RAAS è stato associato a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS.

Non è raccomandato l’uso di Berlipril® 5 con aliskiren nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà particolari di impiego»).

Farmaci a base di oro.

Raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (sintomi che includono vampate, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti trattati contemporaneamente con farmaci iniettabili a base di oro (sodio aurotiomalato) e inibitori dell’ACE, inclusi l’enalapril.

Simpatomimetici.

I simpatomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli inibitori dell’ACE.

Alcol.

L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE.

Acido acetilsalicilico e beta-bloccanti.

L’uso concomitante di enalapril con acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche) e beta-bloccanti è sicuro.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipotesi sintomatica.

L’ipotesi sintomatica è raramente osservata nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Nei pazienti con ipertensione arteriosa in trattamento con Berlipril® 5, l’ipotesi sintomatica si verifica più frequentemente in caso di ipovolemia, che può insorgere, ad esempio, in seguito a terapia con diuretici, restrizione nell’assunzione di sale, nei pazienti sottoposti ad emodialisi, nonché in pazienti con diarrea o vomito (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati»). L’ipotesi sintomatica è stata osservata anche in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale. L’ipotesi sintomatica si è sviluppata più frequentemente in pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, trattati con dosi elevate di diuretici dell’ansa, con iponatriemia o con alterazioni della funzionalità renale. In tali pazienti, il trattamento con Berlipril® 5 deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica. La supervisione deve essere particolarmente accurata in caso di modifica della dose di Berlipril® 5 e/o di diuretici. Analogamente, devono essere attentamente monitorati i pazienti con malattia ischemica del cuore o con patologie vascolari cerebrali, nei quali un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa può portare a infarto miocardico o ictus.

In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale e, se necessario, deve essere somministrata una soluzione fisiologica per via endovenosa. Un’ipotensione arteriosa transitoria non costituisce controindicazione all’ulteriore impiego del medicinale, che può essere ripreso dopo la normalizzazione della pressione arteriosa grazie alla compensazione del volume ematico circolante.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o ridotta, Berlipril® 5 può ulteriormente ridurre i livelli di pressione arteriosa. Tale reazione all’assunzione del medicinale è prevista e generalmente non costituisce motivo per interrompere il trattamento. Se l’ipotensione arteriosa diventa marcata, si deve ridurre la dose e/o interrompere il trattamento con diuretici e/o con Berlipril® 5.

Stenosi aortica o mitralica / cardiomiopatia ipertrofica.

Come tutti i vasodilatatori, gli inibitori dell’ACE devono essere somministrati con particolare cautela ai pazienti con ostruzione dell’ostio di efflusso del ventricolo sinistro o con ostruzione del tratto di efflusso. Il loro impiego deve essere evitato in caso di shock cardiogeno e di ostruzione emodinamicamente significativa.

Funzionalità renale.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di enalapril deve essere adattata in base al valore del clearance della creatinina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), e successivamente in base alla risposta del paziente al trattamento. Per questi pazienti, la pratica clinica standard prevede il controllo routinario dei livelli di potassio e della creatinina.

In particolare, sono stati riportati casi di insufficienza renale in seguito all’impiego di enalapril maleato, soprattutto in pazienti con insufficienza cardiaca grave o con patologie renali preesistenti, compresa la stenosi delle arterie renali. Tale insufficienza renale associata al trattamento con enalapril è reversibile se diagnosticata tempestivamente e trattata adeguatamente.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, nei quali non erano state precedentemente riscontrate patologie renali, l’associazione di enalapril maleato con diuretici ha causato un aumento dei livelli ematici di azotemia e della creatinina sierica. In tali casi, può rendersi necessaria la riduzione della dose e/o la sospensione del diuretico. Tale situazione aumenta la probabilità di una stenosi dell’arteria renale (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego: Ipertensione renovascolare»).

Ipertensione renovascolare.

Esiste un rischio aumentato di ipotensione arteriosa e di insufficienza renale nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o con stenosi dell’arteria di un’unica reni funzionante sottoposti a trattamento con inibitori dell’ACE. La perdita della funzionalità renale può verificarsi anche con minimi cambiamenti del livello di creatinina sierica. A tali pazienti il trattamento deve essere iniziato con dosi ridotte, sotto stretta supervisione medica, con un accurato titolazione della dose e un controllo della funzionalità renale.

Trapianto renale.

Non esiste esperienza relativa all’assunzione di Berlipril® 5 in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale. Pertanto, l’uso di Berlipril® 5 non è raccomandato.

Insufficienza epatica.

Raramente, l’assunzione di inibitori dell’ACE è stata associata a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) esito letale. Il meccanismo di tale sindrome rimane sconosciuto. I pazienti che assumono inibitori dell’ACE e nei quali si sviluppa ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici devono interrompere l’assunzione dell’inibitore dell’ACE e devono essere tenuti sotto controllo medico.

Neutropenia/agranulocitosi.

Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE sono stati segnalati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. L’enalapril maleato deve essere somministrato con estrema cautela ai pazienti con collaginopatie vascolari, a pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, trattati con allopurinolo, procainamide o con una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se già presente un’alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva. In tali pazienti, si raccomanda un monitoraggio periodico del numero dei leucociti e i pazienti devono essere informati di riferire qualsiasi segno di infezione.

Ipersensibilità/angioedema.

Durante il trattamento con inibitori dell’ACE, inclusi Berlipril® 5, sono stati riportati casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe, che si sono manifestati in diversi periodi di trattamento. In tali casi, il trattamento con Berlipril® 5 deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve essere sottoposto a un monitoraggio continuo fino alla completa scomparsa dei sintomi. Il monitoraggio può essere interrotto solo dopo la scomparsa completa di tali sintomi. Anche quando si verifica gonfiore della sola lingua senza alterazioni della respirazione, i pazienti richiedono un monitoraggio prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può risultare insufficiente. Molto raramente sono stati riportati esiti letali dovuti ad angioedema della laringe o gonfiore della lingua. Quando l’angioedema interessa la lingua, la glottide o la laringe, specialmente in pazienti con precedenti interventi chirurgici sulle vie respiratorie, può svilupparsi un’ostruzione delle vie aeree. In caso di coinvolgimento della lingua, delle corde vocali o della laringe con rischio di ostruzione delle vie aeree, è necessario iniziare immediatamente un trattamento appropriato, ad esempio somministrando per via sottocutanea soluzione di adrenalina al rapporto 1:1000 (0,3–0,5 ml), e/o adottare misure per garantire la pervietà delle vie aeree.

Negli individui di razza nera, l’angioedema si verifica più frequentemente durante il trattamento con inibitori dell’ACE rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all’uso di inibitori dell’ACE possono presentare un rischio aumentato di sviluppare angioedema anche durante il trattamento con un inibitore dell’ACE (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

L’assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE e di sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di Berlipril® 5. Il trattamento con Berlipril® 5 non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio, edema delle vie respiratorie o della lingua, con o senza alterazioni respiratorie) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario prestare cautela all’inizio del trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin nei pazienti già in trattamento con inibitori dell’ACE.

Un rischio aumentato di angioedema è stato osservato con l’uso contemporaneo di inibitori dell’ACE e alteplasi (terapia trombolitica).

Reazioni anafilattoidi durante la terapia desensibilizzante diretta al veleno di imenotteri.

Raramente, durante la terapia desensibilizzante al veleno di imenotteri e l’assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione dell’inibitore dell’ACE prima di iniziare la terapia desensibilizzante.

Reazioni anafilattoidi durante l’afèresi delle lipoproteine a bassa densità.

Durante l’afèresi delle lipoproteine a bassa densità (LDL-afèresi) con l’uso di destran solfato e l’assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE, si sono verificate raramente reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione dell’inibitore dell’ACE prima dell’inizio dell’afèresi.

Pazienti in emodialisi.

Nei pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alta permeabilità (ad esempio, «AN 69®») e contemporaneamente in trattamento con inibitori dell’ACE, si sono verificate occasionalmente reazioni anafilattoidi. Pertanto, si raccomanda a tali pazienti l’uso di membrane dialitiche di altro tipo o l’impiego di un agente antipertensivo di un’altra classe.

Ipo glicemia.

Nei pazienti affetti da diabete mellito in trattamento con farmaci antidiabetici orali o insulina, a cui viene aggiunto un inibitore dell’ACE, è necessario monitorare attentamente i livelli glicemici, specialmente durante il primo mese di terapia combinata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tosse.

È stato riportato l’insorgenza di tosse durante il trattamento con inibitori dell’ACE. La tosse è generalmente non produttiva e persistente e si interrompe dopo la sospensione del medicinale. La tosse indotta da inibitori dell’ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia.

Durante interventi chirurgici estesi o anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, l’enalapril maleato inibisce la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa spiegabile con tali meccanismi di interazione, questa può essere corretta aumentando il volume di liquidi.

Potassio sierico.

Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. L’effetto è generalmente lieve nei pazienti con normale funzionalità renale. Tuttavia, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o co-trimossazolo (noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), eparina, ciclosporina e, in particolare, antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina, può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio, il trimetoprim, il co-trimossazolo e gli integratori di potassio devono essere utilizzati con cautela nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE (per i bloccanti dei recettori dell’angiotensina, vedere «Blocco doppio del sistema RAAS» in questa sezione).

È necessario monitorare il potassio sierico e la funzionalità renale (vedi «Alterazioni della funzionalità renale» in questa sezione e sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Altri fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono l’età (> 70 anni), il diabete mellito, l’ipoaldosteronismo, stati transitori come disidratazione, scompenso cardiaco acuto e acidosi metabolica. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali.

Farmaci a base di litio.

Generalmente, la combinazione di litio ed enalapril non è raccomandata.

Blocco doppio del sistema RAAS.

Esistono evidenze che l’uso contemporaneo di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandato effettuare un blocco doppio del sistema RAAS mediante terapia combinata con inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se un blocco doppio è considerato assolutamente necessario, la terapia deve essere condotta sotto stretta supervisione medica con monitoraggio periodico della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Nei pazienti con nefropatia diabetica non deve essere effettuata la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II.

Lattosio.

Berlipril® 5 contiene lattosio; pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio. Berlipril® 5 contiene meno di 200 mg di lattosio per compressa.

Sodio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, pertanto può essere considerato praticamente privo di sodio.

Uso pediatrico.

I dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso di enalapril maleato nei bambini di età superiore ai 6 anni affetti da ipertensione arteriosa sono limitati, e l’esperienza nell’uso per altre indicazioni è assente. I dati farmacocinetici sull’uso del medicinale nei bambini a partire da 2 mesi di età sono limitati (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»). Berlipril® 5 è indicato solo per bambini con ipertensione arteriosa e non è raccomandato per altre indicazioni.

A causa della mancanza di informazioni adeguate, non è raccomandato l’uso di enalapril nei bambini con clearance della filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m² (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Gravidanza.

Non si deve iniziare il trattamento con inibitori dell’ACE durante la gravidanza.

Nelle donne in trattamento a lungo termine con inibitori dell’ACE e che pianificano una gravidanza, è indicato un trattamento alternativo con farmaci antipertensivi il cui profilo di sicurezza in gravidanza è stabilito.

Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni», «Uso in gravidanza o allattamento»).

Caratteristiche etniche.

Come per altri inibitori dell’ACE, l’effetto antipertensivo dell’enalapril può essere meno marcato nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina in questa popolazione.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza.

È controindicato l’uso del medicinale in donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza.

Se viene confermata una gravidanza, l’uso di inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziato un trattamento alternativo, se necessario.

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità in seguito all’uso di inibitori dell’ACE nel primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi, tuttavia non si può escludere un lieve aumento del rischio. Nelle donne in trattamento a lungo termine con inibitori dell’ACE e che pianificano una gravidanza, è indicato un trattamento alternativo con farmaci antipertensivi la cui sicurezza in gravidanza è dimostrata.

Nel caso di uso di inibitori dell’ACE nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, non si esclude la comparsa di effetti fetotossici (alterazioni della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa e iperkaliemia).

Nella madre esiste il rischio di oligoidramnios, che può causare ridotta funzionalità renale fetale, contratture muscolari degli arti, deformità delle ossa craniche e del viso, e sviluppo di ipoplasia polmonare.

Se gli inibitori dell’ACE sono stati usati durante il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia renale e cranica fetale.

I neonati di madri trattate con inibitori dell’ACE durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento.

Dati farmacocinetici limitati confermano la presenza di inibitori dell’ACE nel latte materno in concentrazioni trascurabili (vedi sezione «Farmacocinetica»). Nonostante le basse concentrazioni di inibitori dell’ACE non abbiano significato clinico, l’uso di Berlipril® durante l’allattamento di neonati prematuri o di lattanti nelle prime settimane di vita non è raccomandato a causa del rischio di effetti sul sistema cardiovascolare e sulla funzionalità renale del neonato, nonché per l’esperienza clinica insufficiente. In altri casi, il trattamento di donne in allattamento con questo medicinale può essere considerato solo in caso di necessità assoluta e deve essere effettuato sotto supervisione medica al fine di monitorare gli effetti indesiderati nel neonato.

Fertilità.

Non sono stati condotti studi sull’effetto di Berlipril® sulla fertilità umana.

I risultati degli studi di tossicità riproduttiva indicano che l’enalapril non influenza la fertilità e le caratteristiche riproduttive nei ratti.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari, si deve considerare la possibilità di sviluppare capogiri o affaticamento eccessivo.

Modalità e posologia di somministrazione

L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento delle compresse di Berlipril® 5. La compressa può essere divisa in parti uguali.

La dose del farmaco deve essere scelta individualmente in base alle condizioni del paziente (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego») e all'effetto del farmaco sulla pressione arteriosa.

Ipertensione arteriosa.

La dose iniziale di Berlipril® 5 va da 5 a 20 mg, a seconda del grado di gravità dell'ipertensione e delle condizioni del paziente. Berlipril® 5 va assunto una volta al giorno.

Nell'ipertensione arteriosa di grado lieve, la dose iniziale raccomandata è di 5–10 mg. Nei pazienti con marcata attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) (ad esempio, ipertensione renovascolare, alterazioni dell'equilibrio idro-salino e/o ipovolemia, scompenso cardiaco decompensato o ipertensione arteriosa grave), può verificarsi un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l'assunzione della dose iniziale. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg o inferiore, e l'inizio del trattamento deve avvenire sotto stretta supervisione medica.

Un precedente trattamento con alte dosi di diuretici può causare deplezione di liquidi e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all'inizio del trattamento con enalapril. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg o inferiore. Se necessario, in caso di terapia combinata, l'assunzione di diuretici dovrebbe essere sospesa 2–3 giorni prima dell'inizio della terapia con Berlipril® 5. È necessario monitorare la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero ematico.

La dose di mantenimento abituale è di 20 mg al giorno. La dose massima giornaliera è di 40 mg.

Scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro.

Per il trattamento dello scompenso cardiaco sintomatico, Berlipril® 5 viene utilizzato in associazione con diuretici e, se necessario, con digitale o beta-bloccanti. La dose iniziale di Berlipril® 5 nei pazienti con scompenso cardiaco clinicamente manifesto o con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro è di 2,5 mg. Il trattamento deve essere avviato sotto stretta supervisione medica al fine di valutare l'effetto iniziale del farmaco sulla pressione arteriosa. In assenza di effetti collaterali o dopo adeguata correzione di un'eventuale ipotensione sintomatica insorta all'inizio del trattamento con Berlipril® 5, la dose deve essere aumentata gradualmente fino alla dose di mantenimento abituale di 20 mg, da assumere in un'unica somministrazione o suddivisa in due dosi, in base alla tollerabilità individuale del farmaco. Questo processo di titolazione della dose è raccomandato durante le prime 2–4 settimane di trattamento. Tale regime terapeutico si è dimostrato efficace nel ridurre la mortalità nei pazienti con scompenso cardiaco clinicamente manifesto. La dose massima è di 40 mg al giorno, da suddividere in due somministrazioni.

Titolo raccomandato della dose di Berlipril® 5 nei pazienti con scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro.

Tabella 1

* Il medicamento deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzione renale o in quelli che assumono diuretici (vedere la sezione «Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d'impiego»).

Sia prima che dopo l'inizio del trattamento con Berlipril® 5, è necessario effettuare un accurato monitoraggio della pressione arteriosa e della funzione renale (vedere la sezione «Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d'impiego»), poiché sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa e (più raramente) di successiva insufficienza renale. Nei pazienti che assumono diuretici, se possibile, la dose dovrebbe essere ridotta prima di iniziare il trattamento con Berlipril® 5. L'insorgenza di ipotensione arteriosa all'inizio del trattamento con Berlipril® 5 non implica che l'ipotensione persista durante un trattamento prolungato e non indica la necessità di interrompere l'assunzione del medicamento. È inoltre necessario monitorare la concentrazione di potassio nel siero e la funzione renale.

Dosi in caso di insufficienza renale.

In generale, è necessario aumentare l'intervallo tra le somministrazioni di enalapril o ridurre il dosaggio del medicamento.

Tabella 2

**vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego: Pazienti sottoposti a emodialisi». L’enalaprilato è dializzabile. La dose nei giorni in cui non si effettua la dialisi deve essere aggiustata in base al grado di riduzione della pressione arteriosa.

Pazienti anziani.

La dose deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Bambini.

I dati clinici sull’uso di Berlipril® 5 nei bambini con ipertensione arteriosa sono limitati (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Nei bambini in grado di deglutire le compresse, la dose deve essere stabilita individualmente in base alle condizioni del paziente, al grado di riduzione della pressione arteriosa e al peso corporeo. Nei bambini con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg, la dose raccomandata iniziale è di 2,5 mg; nei pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg, la dose iniziale è di 5 mg. Berlipril® 5 viene assunto una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata in base alle esigenze del paziente. Non deve essere superata la dose massima giornaliera di 20 mg nei pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 40 mg nei pazienti con peso corporeo superiore a 50 kg (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Berlipril® 5 non è raccomandato nei neonati e nei bambini con una clearance della filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m2 a causa della mancanza di dati adeguati.

Bambini.

Berlipril**®** 5 può essere utilizzato nei bambini a partire dai 6 anni di età.

Berlipril**®** 5 non è raccomandato nei neonati e nei bambini con clearance della filtrazione glomerulare

< 30 ml/min/1,73 m2 a causa della mancanza di dati.

Sovradosaggio.

I dati disponibili sul sovradosaggio sono limitati. Secondo le informazioni disponibili, i principali segni di sovradosaggio sono ipotensione arteriosa marcata, che inizia circa 6 ore dopo l’assunzione del farmaco e corrisponde all’inibizione del sistema renina-angiotensina, e stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione polmonare, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Sono stati registrati livelli plasmatici di enalaprilato superiori rispettivamente di 100 e 200 volte rispetto ai livelli massimi ottenuti con dosi terapeutiche, dopo l’assunzione di 300 mg e 440 mg di enalapril.

Per il trattamento del sovradosaggio si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione isotonica. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere disteso in posizione supina con gli arti inferiori sollevati. Inoltre, può essere somministrata un’infusione di angiotensina II e/o catecolammine. Se il farmaco è stato assunto recentemente, si devono adottare misure volte a ridurre l’assorbimento dell’enalapril maleato (ad esempio, provocare il vomito artificialmente o lavare lo stomaco, nonché somministrare assorbenti e solfato di sodio). L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). In caso di bradicardia resistente alla terapia, è indicato il trattamento con stimolatore cardiaco. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, la concentrazione degli elettroliti e il livello di creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati che possono verificarsi durante l'assunzione di enalapril sono classificati per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 – < 1/10), non frequenti (≥ 1/1 000 – < 1/100), rari (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), molto rari (< 1/10 000), non noti (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Dal punto di vista emolinfopoietico. Non frequente: anemia (inclusa aplastica ed emolitica). Raro: neutropenia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.

Dal punto di vista del sistema endocrino. Non noto: sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH).

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione. Non frequente: ipoglicemia. Non noto: acidosi lattica (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dal punto di vista del sistema nervoso e psichico. Molto frequente: capogiri. Frequente: depressione, cefalea, sincope, alterazione del gusto. Non frequente: confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesie, vertigini. Raro: sogni anomali, disturbi del sonno.**

Dal punto di vista degli organi della vista. Molto frequente: visione offuscata.

Dal punto di vista dell'orecchio e del labirinto. Non frequente: tinnito.

Dal punto di vista del sistema cardiocircolatorio. Frequente: ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica), dolore toracico, aritmie, angina pectoris, tachicardia. Non frequente: ipotensione ortostatica, vampate di calore, accelerazione del battito cardiaco, infarto miocardico o ictus (negli studi clinici i tassi di incidenza erano paragonabili a quelli del gruppo placebo e dei gruppi di controllo attivi), possibilmente dovuti a un eccessivo abbassamento della pressione in pazienti ad alto rischio. Raro: sindrome di Raynaud.

Dal punto di vista dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino. Molto frequente: tosse. Frequente: dispnea. Non frequente: rinite, dolore alla gola e raucedine, broncospasmo/asma. Raro: infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale. Molto frequente: nausea. Frequente: diarrea, dolore addominale. Non frequente: ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, bocca secca, ulcere peptiche. Raro: stomatite/ulcere aftose, glossite. Molto raro: angioedema intestinale.**

Dal punto di vista del fegato e delle vie biliari. Raro: insufficienza epatica, epatite epatocellulare o colostatica (incluso necrosi), colestasi (inclusa ittero).

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei. Frequente: eruzioni cutanee, ipersensibilità/angioedema (inclusi volto, arti, labbra, lingua, laringe e/o faringe) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Non frequente: aumento della sudorazione, prurito, orticaria, alopecia. Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritrodermia.

Non noto: sono stati segnalati casi di complesso sintomatologico complesso che può includere alcuni o tutti i seguenti sintomi: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, aumento del titolo di anticorpi antinucleari, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi. Possono inoltre manifestarsi eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione o altri sintomi dermatologici.

Dal punto di vista dell'apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non frequente: crampi muscolari.

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie. Non frequente: alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale, proteinuria. Raro: oliguria.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Non frequente: impotenza. Raro: ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto frequente: astenia. Frequente: affaticamento. Non frequente: sensazione di malessere, febbre.

Modifiche degli esami di laboratorio. Frequente: iperkaliemia, aumento della concentrazione di creatinina nel siero. Non frequente: aumento della concentrazione di azotemia, iponatriemia. Raro: aumento dei livelli degli enzimi epatici, aumento della concentrazione di bilirubina nel siero.**

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega il personale sanitario di segnalare eventuali reazioni avverse sospette attraverso il sistema nazionale di notifica del Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell'Ucraina.

Durata della validità. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Blister da 10 compresse; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

BERLIN-CHEMI AG.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlino, Germania.