Берлиприл® 10

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БЕРЛИПРИЛ® 10

Состав:

действующее вещество: enalapril;

1 таблетка содержит эналаприла малеата 10 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния карбонат легкий, натрия крахмалгликолят (тип А), желатин, диоксид кремния коллоидный безводный, магния стеарат, оксид железа (Е 172): коричневый.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: слегка двояковыпуклые таблетки со скошенными краями и разделительной риской с одной стороны, светло-коричневого цвета.

Таблетки можно разделить на равные половины.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, монокомпонентные. Код АТХ С09А А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Берлиприл® (эналаприла малеат) — это соль малеиновой кислоты эналаприла, являющегося производным двух аминокислот — L-аланина и L-пролина.

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) представляет собой пептидилдипептидазу, катализирующую превращение ангиотензина I в прессорное вещество — ангиотензин II. После всасывания эналаприла малеат подвергается гидролизу с образованием эналаприлата, который ингибирует АПФ. В результате такого ингибирования АПФ концентрация ангиотензина II в плазме крови снижается, что, в свою очередь, приводит к повышению активности ренина в плазме крови (вследствие блокирования механизма негативной обратной связи высвобождения ренина) и снижению секреции альдостерона.

АПФ идентичен киназе II. Таким образом, Берлиприл® может также блокировать распад брадикинина — мощного вазодепрессорного пептида. Однако роль этого эффекта в терапевтическом действии препарата остаётся недостаточно изученной.

Механизм действия.

Механизм антигипертензивного действия препарата Берлиприл® в первую очередь связан с ингибированием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Эналаприл может снижать артериальное давление даже у пациентов с низкорениновой гипертензией.

Фармакодинамические эффекты.

Применение Берлиприла® у пациентов с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении, без значительного увеличения частоты сердечных сокращений.

Симптоматическая ортостатическая гипотензия возникает редко. У некоторых пациентов оптимальное снижение артериального давления достигается только через несколько недель терапии. Резкое прекращение терапии Берлиприлом® не связано с резким повышением артериального давления.

Эффективное ингибирование активности АПФ, как правило, наступает через 2–4 часа после перорального приёма разовой дозы эналаприла малеата. Антигипертензивное действие обычно отмечается уже через 1 час после приёма, а максимальное снижение артериального давления достигается через 4–6 часов после приёма препарата. Длительность действия зависит от дозы. Однако при рекомендованных дозах антигипертензивное и гемодинамическое действие сохраняется не менее 24 часов.

Исследования гемодинамики у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией показали, что снижение артериального давления сопровождалось уменьшением периферического сопротивления артерий и увеличением минутного объёма крови, тогда как частота сердечных сокращений практически не изменялась. После приёма Берлиприла® кровоток в почках увеличивался; скорость клубочковой фильтрации оставалась неизменной. Признаков задержки натрия и воды не наблюдалось. Однако у пациентов, у которых до начала терапии скорость клубочковой фильтрации была низкой, этот показатель, как правило, повышался.

В краткосрочных клинических исследованиях у пациентов с диабетом и без него, страдающих заболеваниями почек, после приёма эналаприла малеата наблюдалось снижение альбуминурии, а также уменьшение выведения с мочой IgG и общего белка.

При одновременном применении диуретиков тиазидной группы антигипертензивное действие Берлиприла® имеет аддитивный характер. Берлиприл® может уменьшить или предотвратить проявления гипокалиемии, индуцированной тиазидом.

У пациентов с сердечной недостаточностью, получающих препараты наперстянки и диуретики, после перорального или внутривенного введения эналаприла малеата наблюдалось снижение периферического сопротивления и артериального давления. Минутный объём крови увеличивался, тогда как частота сердечных сокращений (которая у пациентов с сердечной недостаточностью обычно повышена) наоборот — снижалась. Также снижалось давление в лёгочных капиллярах на конце диастолы. Переносимость физической нагрузки и степень сердечной недостаточности, определённые по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, улучшились. При длительном лечении эти эффекты сохраняются.

У пациентов с сердечной недостаточностью лёгкой и умеренной степени тяжести эналаприл замедлял прогрессирование дилатации/увеличения сердца и сердечной недостаточности, определяемых по уменьшению конечного диастолического и систолического объёмов левого желудочка и по улучшению фракции выброса.

Клиническая эффективность и безопасность.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (SOLVD, исследование профилактики) изучалась популяция пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса < 35 %). 4228 пациентов были рандомизированы в группы приёма плацебо (n=2117) или эналаприла малеата (n=2111). В группе плацебо 818 человек имели сердечную недостаточность или умерли (38,6 %), по сравнению с 630 пациентами в группе эналаприла малеата (29,8 %) (снижение риска: 29 %; 95 % ДИ: 21–36 %; p < 0,001).

518 пациентов в группе плацебо (24,5 %) и 434 в группе эналаприла малеата (20,6 %) умерли или были госпитализированы из-за развития сердечной недостаточности или осложнений уже существующего заболевания (снижение риска: 20 %; 95 % ДИ: 9–30 %; p < 0,001).

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (SOLVD, исследование лечения) изучалась популяция пациентов с клиническими проявлениями застойной сердечной недостаточности вследствие систолической дисфункции (фракция выброса < 35 %). 2569 пациентов, получавших традиционное лечение сердечной недостаточности, были рандомизированы на приём плацебо (n=1284) или эналаприла малеата (n=1285). В группе плацебо было зарегистрировано 510 летальных случаев (39,7 %), по сравнению с 452 случаями в группе эналаприла (35,2 %) (снижение риска: 16 %; 95 % ДИ: 5–26 %; p=0,0036). В группе плацебо было зарегистрировано 461 летальный случай от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с 399 случаями в группе эналаприла (снижение риска: 18 %; 95 % ДИ: 6–28 %; p < 0,002), в основном за счёт снижения смертности от прогрессирующей сердечной недостаточности (251 случай в группе плацебо по сравнению с 209 случаями в группе эналаприла (снижение риска: 22 %; 95 % ДИ: 6–35 %). Несколько пациентов умерли или были госпитализированы из-за прогрессирования сердечной недостаточности (736 пациентов в группе плацебо и 613 — в группе эналаприла (снижение риска: 26 %; 95 % ДИ: 18–34 %; p < 0,0001). В целом у пациентов с дисфункцией левого желудочка в исследовании SOLVD эналаприл снижал риск инфаркта миокарда на 23 % (95 % ДИ: 11–34 %; p < 0,001), а также риск госпитализации по поводу нестабильной стенокардии на 20 % (95 % ДИ: 9–29 %; p < 0,001).

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial / Текущее глобальное исследование применения телмисартана отдельно и в комбинации с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes / Исследование нефропатии при диабете у ветеранов)) изучалось применение ингибитора АПФ в комбинации с блокатором рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось среди пациентов с анамнезом сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний или с сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D участвовали пациенты с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. В ходе этих исследований было выявлено незначительное благоприятное влияние на исходы почечных и/или сердечно-сосудистых нарушений и снижение смертности, однако наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая схожие фармакодинамические свойства, эти результаты также относятся к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.

Поэтому пациентам с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints / Исследование применения алискирена при диабете 2 типа с использованием сердечно-почечных конечных точек) было спланировано с целью определения преимуществ добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек или сердечно-сосудистым заболеванием, или обоими. Исследование было преждевременно прекращено из-за повышенного риска нежелательных явлений. Летальные случаи по причине сердечно-сосудистых заболеваний или инсультов возникали чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо, а также серьёзные нежелательные явления, являвшиеся предметом исследования (гиперкалиемия, гипотензия и почечная дисфункция).

Дети.

Имеется ограниченный опыт применения препарата детям с артериальной гипертензией в возрасте > 6 лет. В клинических исследованиях с участием 110 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет, массой тела ≥ 20 кг и скоростью клубочковой фильтрации > 30 мл/мин/1,73 м², пациенты с массой тела < 50 кг получали 0,625 мг; 2,5 мг или 20 мг эналаприла малеата ежедневно, а пациенты с массой тела ≥ 50 кг — 1,25 мг; 5 мг или 40 мг эналаприла малеата ежедневно. При однократном приёме в сутки эналаприла малеат снижал артериальное давление дозозависимым образом. Дозозависимый антигипертензивный эффект наблюдался во всех подгруппах (по возрасту, стадии Таннера, полу, расе). Однако при применении наименьших исследованных доз — 0,625 мг и 1,25 мг, что в среднем составляет 0,02 мг/кг 1 раз в сутки, — соответствующей антигипертензивной эффективности выявлено не было. Максимальная доза препарата, изученная в ходе исследования, составляла 0,58 мг/кг (до 40 мг) 1 раз в сутки. Профиль нежелательных явлений у детей был аналогичен таковому у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приёма эналаприла малеат быстро всасывается, и его максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 час. После перорального приёма таблетки эналаприла малеата степень всасывания, определяемая по уровню повторного выведения с мочой, составляет приблизительно 60 %. Наличие пищи в желудочно-кишечном тракте не влияет на всасывание Берлиприла® при пероральном приёме. После всасывания эналаприла малеат, принятый перорально, подвергается быстрому и полному гидролизу до эналаприлата — мощного ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Пик концентрации эналаприлата в плазме крови достигается через 4 часа после приёма пероральной дозы эналаприла.

Эффективный период полувыведения (Т½) эналаприлата после многократного перорального приёма составляет 11 часов. У людей с нормальной функцией почек стабильная концентрация эналаприлата в сыворотке крови достигается после четырёх дней лечения.

Распределение. В диапазоне терапевтически значимых концентраций связывание с белками плазмы крови у человека не превышает 60 %.

Биотрансформация. Помимо превращения в эналаприлат, данных о дальнейшем значимом метаболизме эналаприла малеата нет.

Выведение. Эналаприлат выводится преимущественно почками. Основным компонентом в моче является эналаприлат, количество которого составляет 40 % от принятой дозы, и неизменённый эналаприла малеат (приблизительно 20 %).

Нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью экспозиция эналаприла малеата и эналаприлата в организме повышена. У пациентов с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) значение AUC (площади под кривой) эналаприлата при постоянном применении 5 мг/сут составляло приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) это значение AUC увеличивалось приблизительно в 8 раз. На этой стадии почечной недостаточности эффективный период полувыведения эналаприлата после многократного приёма эналаприла малеата удлиняется, а достижение стационарного уровня замедляется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эналаприлат может быть удалён из крови с помощью гемодиализа. Степень его диализируемости составляет 62 мл/мин.

Дети.

Проводились исследования фармакокинетики при применении многократных доз у 40 детей — мальчиков и девочек — с артериальной гипертензией в возрасте от 2 месяцев до 16 лет, которые принимали эналаприл малеат перорально в дозе от 0,07 до 0,14 мг/кг в сутки. В фармакокинетике эналаприлата существенных различий между детьми и взрослыми не выявлено. Результаты свидетельствуют о повышении AUC (при нормировании дозы по массе тела) с возрастом, однако такое увеличение AUC не наблюдалось, если дозы нормировались по площади поверхности тела. В стационарном состоянии средний эффективный период полунакопления эналаприлата составлял 14 часов.

Грудное вскармливание.

Через 4–6 часов после приёма однократной пероральной дозы 20 мг у пяти женщин после родов средняя максимальная концентрация эналаприла в грудном молоке составляла 1,7 мкг/л (диапазон 0,54–5,9 мкг/л).

Средняя максимальная концентрация эналаприлата в грудном молоке составляла 1,7 мкг/л (диапазон 1,2–2,3 мкг/л); пики концентраций наблюдались в разное время в течение 24-часового периода. Исходя из значений максимальной концентрации в грудном молоке, максимальный объём потребления ребёнком, находящимся исключительно на грудном вскармливании, составляет 0,16 % от материнской дозы.

Максимальная концентрация эналаприла в грудном молоке женщины, принимавшей эналаприл перорально в дозе 10 мг в сутки в течение 11 месяцев, составляла 2 мкг/л через 4 часа после приёма дозы, а максимальная концентрация эналаприлата — 0,75 мкг/л — примерно через 9 часов после приёма дозы. Общее количество эналаприла и эналаприлата в грудном молоке, измеренное в течение суток, составляло 1,44 мкг/л и 0,63 мкг/л соответственно.

Концентрация эналаприлата в грудном молоке (< 0,2 мкг/л) не могла быть определена через 4 часа после приёма однократной дозы эналаприла 5 мг у одной матери и дозы 10 мг у двух матерей; концентрации эналаприла не были определены.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение артериальной гипертензии.
• Лечение сердечной недостаточности с наличием симптомов.
• Профилактика симптоматической сердечной недостаточности у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ≤ 35 %).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к эналаприла малеату, к любой из вспомогательных веществ или другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).
• Наличие в анамнезе ангионевротического отека, развившегося вследствие применения терапии ингибиторами АПФ.
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
• Беременность и планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
• Одновременное применение Берлиприла®10 с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном: лечение Берлиприлом® не следует начинать ранее чем через 36 часов после последнего приема сакубитрила/валсартана (см. также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препараты, повышающие риск возникновения ангионевротического отека.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск возникновения ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Совместный прием ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может повышать риск возникновения ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Калийсберегающие диуретики, добавки калия или солевые заменители, содержащие калий.

Несмотря на то, что уровень калия в сыворотке обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих терапию эналаприлом, может развиться гиперкалиемия.

Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки калия или солевые заменители, содержащие калий, могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении Берлиприла® с другими веществами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик амилорид. Поэтому комбинация Берлиприла® с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если совместный прием показан, их следует применять с осторожностью и при регулярном контроле уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и циклоспорина может развиться гиперкалиемия. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Гепарин.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и гепарина может развиться гиперкалиемия. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что по сравнению с применением монокомпонентных средств, воздействующих на РААС, двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышенной частотой возникновения нежелательных явлений, таких как, например, гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) (см. разделы «Противопоказания», «Побочные реакции», «Особенности применения»).

Диуретические средства (тиазидного ряда или петлевые диуретики).

Предшествующая терапия диуретиками в высоких дозах может в начале терапии эналаприла малеатом привести к гиповолемии и, таким образом, повысить риск развития гипотензии (см. раздел «Особенности применения»). Гипотензивный эффект можно уменьшить, если отменить диуретик, компенсировать дефицит жидкости или солей в организме, или начать терапию эналаприлом с его низких доз.

Тромболитики.

Сообщалось о повышенном риске возникновения ангионевротического отека у пациентов, которые при применении альтеплазы одновременно принимают ингибиторы АПФ, включая эналаприл (см. раздел «Особенности применения»).

Другие антигипертензивные препараты.

Одновременное применение этих средств может усиливать гипотензивный эффект эналаприла. Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами также может приводить к дальнейшему снижению артериального давления.

Литий.

Были сообщения о преходящем повышении концентрации лития в сыворотке крови и его токсических эффектах при одновременном применении с ингибиторами АПФ. При одновременном применении диуретиков тиазидного ряда и ингибиторов АПФ может повыситься концентрация лития в сыворотке крови и, тем самым, — риск интоксикации литием. Поэтому одновременное применение эналаприла малеата и лития не рекомендуется; если эта комбинация все же необходима, рекомендуется осуществлять тщательный контроль уровня сывороточного лития (см. раздел «Особенности применения»).

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/средства для анестезии и наркоза.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с некоторыми анестетиками, трициклическими антидепрессантами и нейролептиками может привести к дальнейшему снижению артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Постоянное применение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств может ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

При одновременном применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и антагонисты рецепторов ангиотензина II или ингибиторы АПФ, эффекты в отношении повышения уровня калия в сыворотке крови усиливаются и могут привести к ухудшению функции почек. Эти явления, как правило, носят обратимый характер. В отдельных случаях может возникнуть острая почечная недостаточность, особенно у пациентов со сниженной функцией почек (например, пожилые пациенты или пациенты со снижением объема жидкости в организме, в том числе вследствие применения диуретических средств).

Поэтому следует с осторожностью назначать такую комбинацию лекарств пациентам с нарушением функции почек. Как в начале лечения одновременно с указанными средствами, так и периодически после окончания их применения пациенту необходимо обеспечить соответствующее поступление жидкости в организм и контроль функции почек.

Препараты золота.

В отдельных случаях зарегистрировано возникновение нитритоподобных реакций (симптомы, включающие приливы к лицу, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) у пациентов, которые получали лечение инъекционными препаратами золота (натрия ауротиомалат) и одновременно применяли терапию ингибиторами АПФ, включая эналаприл.

Симпатомиметики.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Антидиабетические лекарственные средства.

Результаты эпидемиологических исследований указывают на то, что при одновременном применении ингибиторов АПФ и антидиабетических средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) возможно усиление гипогликемического действия с риском гипогликемии. Очевидно, такие случаи имеют место, в частности, в первые недели комбинированного лечения, а также у пациентов со сниженной функцией почек (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Метформин.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с метформином может повысить риск развития лактоацидоза (возможно, вследствие нарушения функции почек). Поэтому метформин следует с осторожностью применять пациентам из группы риска и необходимо осуществлять тщательный мониторинг функции почек.

Алкоголь.

Алкоголь усиливает гипотензивное действие ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота, β-блокаторы.

Эналаприл можно безопасно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в дозах, применяемых в кардиологии) и β-блокаторами.

Особенности применения.

Симптоматическая артериальная гипотензия.

У пациентов с неосложнённой артериальной гипертензией артериальная гипотензия наблюдается редко. У пациентов с дефицитом жидкости в организме, например, вследствие применения диуретиков, употребления пищи с низким содержанием соли, проведения гемодиализа, диареи или рвоты, у больных артериальной гипертензией при лечении Берлиприлом® симптоматическая артериальная гипотензия развивается чаще (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»). У пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождающейся почечной недостаточностью или без неё, также может наблюдаться артериальная гипотензия. Чаще всего это возникает у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью на фоне применения больших доз петлевых диуретиков, наличия гипонатриемии или функциональных нарушений почек. Таким пациентам начинать терапию Берлиприлом® следует под наблюдением врача, который контролирует подбор дозы Берлиприла® и/или диуретика. Аналогичным образом следует поступать с пациентами с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярной патологией, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту. При развитии артериальной гипотензии пациента необходимо уложить в горизонтальное положение и, при необходимости, провести внутривенную инфузию раствора натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия при применении Берлиприла® не является противопоказанием для дальнейшего лечения, которое можно продолжить после нормализации артериального давления за счёт компенсации объёма циркулирующей крови. У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или пониженным артериальным давлением под влиянием Берлиприла® может наблюдаться дополнительное снижение артериального давления. Такой эффект является полностью ожидаемым и обычно не является основанием для отмены препарата. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может возникнуть необходимость уменьшения дозы и/или отмены диуретика и/или Берлиприла®.

Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия.

Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам с обструкцией выходного отверстия левого желудочка и обструкцией оттока; их применение следует избегать при кардиогенном шоке и гемодинамически значимой обструкции.

Нарушения функции почек.

У пациентов со снижением функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин) начальную дозу эналаприла малеата следует подбирать в зависимости от клиренса креатинина у пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»), а затем поддерживающую дозу — в зависимости от реакции пациента на лечение. У таких пациентов контроль калия и креатинина сыворотки крови является рутинным в рамках обычного медицинского наблюдения.

В частности, сообщалось о развитии почечной недостаточности при применении эналаприла малеата, преимущественно у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью или с заболеваниями почек, которые были первопричиной заболевания, в том числе со стенозом почечных артерий. Такая почечная недостаточность, связанная с терапией эналаприлом малеатом, является обратимой при условии своевременной диагностики и соответствующего лечения.

У некоторых больных артериальной гипертензией, у которых ранее не было явных заболеваний почек, комбинация эналаприла малеата с диуретиком может привести к повышению уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови. В таких случаях может возникнуть необходимость в уменьшении дозы эналаприла малеата и/или отмене диуретика. В такой ситуации следует рассмотреть возможность стеноза почечных артерий как причины этих явлений (см. раздел «Особенности применения: Реноваскулярная гипертензия»).

Реноваскулярная гипертензия.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки при лечении ингибиторами АПФ существует высокий риск снижения артериального давления или развития почечной недостаточности. При этом может произойти потеря функции почек, которая проявляется лишь незначительными изменениями показателей креатинина сыворотки крови. Лечение таких пациентов следует начинать с низких доз и под тщательным наблюдением врача, с аккуратным титрованием дозы и контролем функции почек.

Трансплантация почки.

Опыт применения Берлиприла® пациентам, недавно перенесшим трансплантацию почки, отсутствует, поэтому лечение таких пациентов этим препаратом не рекомендуется.

Нарушения функции печени.

При лечении ингибиторами АПФ редко наблюдался синдром, начинающийся с холестатической желтухи и прогрессирующий до молниеносного печеночного некроза (иногда) с летальным исходом. Патогенез этого синдрома неясен. В случае пациентов, у которых при лечении ингибиторами АПФ наблюдается желтуха или выраженное повышение уровня печеночных ферментов, необходимо прекратить терапию ингибиторами АПФ и назначить соответствующее лечение.

Нейтропения/агранулоцитоз.

Были сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, получавших терапию ингибиторами АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и без особых факторов риска нейтропения возникает редко. Эналаприл следует назначать с особой осторожностью пациентам с коллагенозом сосудов, получающим иммуносупрессивную терапию, лечение аллопуринолом или прокаинамидом, или при комбинации этих осложняющих факторов, особенно если уже имеется нарушение функции почек. У некоторых из этих пациентов возникали тяжёлые инфекционные заболевания, которые иногда не поддавались интенсивной антибиотикотерапии. Если эналаприл малеат применяется у таких пациентов, им рекомендуется регулярный контроль количества лейкоцитов крови, а пациенты обязаны информировать врача обо всех признаках любой инфекции.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отёк.

Были зарегистрированы сообщения о развитии ангионевротического отёка лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани у пациентов, получавших лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, включая Берлиприл®. Эти явления могут возникнуть во время лечения в любой момент. В таких случаях Берлиприл® необходимо немедленно отменить и установить тщательное наблюдение за пациентом до выписки из больницы, чтобы убедиться в полном обратном развитии симптомов. Даже если возникает отёк только языка без нарушения дыхания, пациенты могут нуждаться в длительном наблюдении, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может оказаться недостаточным.

Также были зарегистрированы сообщения об отдельных летальных случаях на фоне развития отёка гортани и языка. При отёке языка, надгортанника или гортани существует повышенный риск возникновения обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенесших операцию на дыхательных путях. При вовлечении языка, голосовых связок или гортани с появлением угрозы обструкции дыхательных путей необходимо немедленно начать соответствующее лечение, например, подкожное введение раствора адреналина в соотношении 1:1000 (0,3–0,5 мл), и/или принять меры для обеспечения проходимости дыхательных путей.

У представителей негроидной расы по сравнению с другими расами зарегистрирована более высокая частота случаев ангионевротических отёков при терапии ингибиторами АПФ.

У пациентов с анамнезом ангионевротического отёка, вызванного не ингибиторами АПФ, возможно, существует повышенный риск его развития при применении ингибиторов АПФ (см. также раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска возникновения ангионевротического отёка. Лечение сакубитрилом/валсартаном не следует начинать ранее чем через 36 часов после применения последней дозы Берлиприла**®. Терапию Берлиприлом®** нельзя начинать ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременный приём ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может повышать риск развития ангионевротического отёка (например, отёк дыхательных путей или языка с респираторным нарушением или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо соблюдать осторожность на начальном этапе приёма рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Повышенный риск возникновения ангионевротического отёка был выявлен при одновременном применении ингибиторов АПФ и альтеплазы (тромболитическая терапия).

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии, направленной против яда перепончатокрылых.

Редко при проведении десенсибилизирующей терапии против яда перепончатокрылых и одновременном применении ингибиторов АПФ наблюдались анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Эти реакции можно избежать, временно отменив ингибиторы АПФ до начала десенсибилизирующей терапии.

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

При одновременном применении ингибиторов АПФ во время проведения плазмафереза липопротеидов низкой плотности (ЛПНП-аферез) с применением декстрансульфата редко возникали анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Если ЛПНП-аферез показан, то ингибиторы АПФ также следует временно заменить другими средствами для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Сообщалось об анафилактоидных реакциях у пациентов, находящихся на диализе с использованием мембран с высокой плотностью потока (например, «AN 69®»), и одновременно применяющих ингибиторы АПФ. У таких пациентов следует рассмотреть применение диализных мембран другого типа или гипотензивного средства другой группы.

Пациенты, страдающие сахарным диабетом.

Пациентам, больным сахарным диабетом, которые получают лечение пероральными антидиабетическими лекарственными средствами или инсулином, и которым дополнительно назначили ингибиторы АПФ, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца комбинированного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кашель.

Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель имеет непродуктивный стойкий характер и прекращается после отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургические вмешательства/анестезия.

Во время крупных хирургических операций или при анестезии с применением средств, вызывающих артериальную гипотензию, эналаприл малеат блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному высвобождению ренина. Если при этом возникает артериальная гипотензия, которую можно объяснить этими механизмами взаимодействия, она может быть скорректирована путём увеличения объёма жидкости.

Калий сыворотки крови.

Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку они подавляют выделение альдостерона. Эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек и/или у пациентов, принимающих добавки калия (включая заменители соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол (также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), гепарин, циклоспорин и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики, триметоприм, ко-тримоксазол и добавки калия следует применять с осторожностью пациентам, получающим ингибиторы АПФ (для блокаторов рецепторов ангиотензина см. «Двойная блокада РААС» в этом разделе).

Необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. «Нарушения функции почек» в этом разделе и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительными факторами риска развития гиперкалиемии являются возраст (> 70 лет), сахарный диабет, гипоальдостеронизм, транзиторные состояния, включая обезвоживание, острую сердечную декомпенсацию, метаболический ацидоз. Гиперкалиемия может вызвать серьёзную, иногда летальную аритмию.

Литий.

В целом препараты лития не рекомендуется комбинировать с эналаприлом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Существуют доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому осуществлять двойную блокаду РААС с помощью комбинированной терапии ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, проводить терапию следует под тщательным наблюдением врача и с периодическим мониторингом функции почек, уровней электролитов и артериального давления.

У пациентов с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Лактоза.

Берлиприл® содержит лактозу, и поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы этот препарат применять не следует. Содержание лактозы в 1 таблетке препарата Берлиприл® составляет менее 200 мг лактозы в таблетке.

Применение у детей.

Данные об эффективности и безопасности применения эналаприла малеата у детей в возрасте от 6 лет, страдающих артериальной гипертензией, ограничены, а опыт применения при других показаниях отсутствует. Фармакокинетические данные об использовании препарата у детей в возрасте от 2 месяцев ограничены (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»). Берлиприл® предназначен только для детей с артериальной гипертензией, но он не рекомендуется для применения при других показаниях.

Из-за отсутствия соответствующей информации не рекомендуется применять эналаприл детям с показателем клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м² (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременность.

Не следует начинать лечение ингибиторами АПФ в период беременности.

В случае необходимости длительной терапии ингибиторами АПФ женщинам, планирующим беременность, показано альтернативное лечение антигипертензивными средствами, профиль безопасности применения которых в период беременности установлен (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).

Если диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешённым к применению у беременных (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или лактации»).

Этнические различия.

Как и другие ингибиторы АПФ, эналаприл менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас, возможно, из-за высокой распространённости низкого уровня ренина среди представителей негроидной популяции, страдающих гипертонией.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Противопоказано применять препарат беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность.

Если беременность подтверждена во время терапии этим лекарственным средством, его применение следует немедленно прекратить и начать лечение альтернативными средствами, если это необходимо.

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенеза вследствие применения ингибиторов АПФ в первом триместре беременности не были убедительными, однако незначительное повышение риска не исключается. В случае необходимости длительной терапии ингибиторами АПФ женщинам, планирующим беременность, показано альтернативное лечение антигипертензивными средствами, безопасность применения которых в период беременности определена.

Терапия ингибиторами АПФ во II и III триместрах беременности вызывает фетотоксичность (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

У матери существует риск возникновения олигогидрамниона, который может привести к снижению функции почек плода и контрактуре мышц конечностей, деформациям костей черепа и лица, развитию гипоплазии лёгких.

Если приём ингибиторов АПФ происходил во втором триместре беременности, рекомендовано ультразвуковое обследование почек и черепа.

Детей, матери которых в период беременности применяли ингибиторы АПФ, следует тщательно наблюдать на предмет артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Период лактации.

Ограниченные фармакокинетические данные подтверждают содержание ингибиторов АПФ в молоке матери в незначительной концентрации (см. раздел «Фармакокинетика»). Хотя такие концентрации и считаются клинически незначимыми, применение Берлиприла® не рекомендуется в период лактации недоношенным и новорождённым детям в первые несколько недель после рождения, поскольку существует гипотетический риск эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, а также из-за недостаточного опыта в этом вопросе. Если новорождённый ребёнок старше, то в таких случаях лечение Берлиприлом® женщин, кормящих грудью, можно рассматривать только в случае, если лечение необходимо для матери, и за ребёнком будет вестись наблюдение на предмет появления любых побочных эффектов.

Фертильность.

Исследования относительно эффектов Берлиприла® на фертильность человека не проводились.

Результаты исследований репродуктивной токсичности свидетельствуют, что эналаприл не оказывает влияния на фертильность и репродуктивные характеристики у крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При управлении автотранспортом и работе с другими механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения или слабости.

Способ применения и дозы.

Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния пациента (см. раздел «Особенности применения») и воздействия препарата на артериальное давление.

Прием пищи не влияет на процесс абсорбции Берлиприла®.

Артериальная гипертензия.

Начальная доза Берлиприла® составляет от 5 мг до 20 мг в зависимости от степени тяжести гипертензии и состояния пациента (см. далее). Препарат Берлиприл® принимать 1 раз в сутки.

При артериальной гипертензии лёгкой степени рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5–10 мг.

У пациентов с выраженной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, при реноваскулярной гипертензии, нарушении солевого и/или водного баланса, декомпенсации сердечной деятельности или тяжёлой артериальной гипертензии) после приёма начальной дозы может наблюдаться значительное снижение артериального давления. Таким пациентам лечение следует начинать с дозы 5 мг или меньшей дозы и под тщательным наблюдением врача.

При предшествующей терапии диуретиками в высоких дозах может развиваться дефицит жидкости и возникать риск развития артериальной гипотензии в начале лечения эналаприлом. Для таких пациентов рекомендуется начальная доза 5 мг или ниже. По возможности лечение диуретиками следует прекратить за 2–3 дня до начала терапии Берлиприлом®. Следует проверять функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Обычная поддерживающая доза — 20 мг один раз в сутки. Максимальная поддерживающая доза составляет 40 мг в сутки.

Сердечная недостаточность/бессимптомная дисфункция левого желудочка.

При лечении симптоматической сердечной недостаточности (СН) Берлиприл® назначают дополнительно к диуретикам, а при необходимости — к препаратам наперстянки или бета-адреноблокаторам. Начальная доза Берлиприла® для пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью или бессимптомной дисфункцией левого желудочка (БДЛЖ) составляет 2,5 мг, и для оценки первоначального влияния препарата на артериальное давление терапию следует начинать под тщательным наблюдением врача. Если после начала лечения Берлиприлом® при сердечной недостаточности симптоматическая гипотензия не возникает или устраняется, дозу препарата следует постепенно повышать до общепринятой поддерживающей дозы 20 мг, которую принимать однократно или, в зависимости от переносимости пациента, разделять на 2 приёма. Такое титрование дозы рекомендуется проводить в течение 2–4 недель терапии. Максимальная доза составляет 40 мг эналаприла в сутки, которую следует делить на два приёма.

Рекомендуемое титрование дозы препарата Берлиприл® у пациентов с сердечной недостаточностью/бессимптомной дисфункцией левого желудочка.

* Следует соблюдать особую осторожность в отношении пациентов с нарушением функции почек и пациентов, которые принимают диуретические лекарственные средства (см. раздел «Особенности применения»).

Перед началом и после начала терапии препаратом Берлиприл® следует тщательно контролировать артериальное давление и функцию почек (см. раздел «Особенности применения»), поскольку имелись сообщения о гипотензии и (реже) как следствие — о почечной недостаточности. Перед началом лечения препаратом Берлиприл®, по возможности, следует уменьшить дозу диуретиков, которые принимают пациенты. Появление гипотензии в начале лечения Берлиприлом® не является признаком её развития при длительном лечении и не исключает дальнейшее применение лекарственного средства. Также следует проводить контроль уровня калия сыворотки и функции почек.

Дозирование при почечной недостаточности.

Как правило, следует увеличить интервалы между приемами препарата и/или уменьшить его дозу.

*см. раздел «Особенности применения». Пациенты, получающие гемодиализ.

Эналаприлат подвергается диализу. Дозу в дни, в которые диализ не проводится, корректировать в зависимости от степени снижения артериального давления.

Пациенты пожилого возраста.

Дозу следует подбирать в соответствии с состоянием почек пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Дети с артериальной гипертензией в возрасте > 6 лет.

Клинические данные по применению Берлиприла® у педиатрических пациентов с артериальной гипертензией ограничены (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Если пациент способен проглатывать таблетки, дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от его состояния, степени снижения артериального давления и массы тела. Детям с массой тела от 20 до < 50 кг рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг, а для пациентов с массой тела ≥ 50 кг — 5 мг. Берлиприл® назначают 1 раз в сутки. Дозу следует подбирать в зависимости от потребностей пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 20 мг для пациентов с массой тела от 20 кг до < 50 кг и 40 мг для пациентов с массой тела более 50 кг (см. раздел «Особенности применения»).

Берлиприл® не рекомендуется детям с показателем клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м² из-за отсутствия соответствующей информации.

Способ применения: для перорального применения.

Дети.

Берлиприл® противопоказан детям в возрасте младше 6 лет. Данные об эффективности и безопасности применения эналаприла малеата у детей старше 6 лет, страдающих артериальной гипертензией, ограничены, а опыт применения при других показаниях отсутствует. Фармакокинетические данные по применению препарата у детей в возрасте старше 2 месяцев ограничены. Берлиприл® предназначен только для детей с артериальной гипертензией, однако не рекомендуется для применения при других показаниях.

Из-за отсутствия соответствующей информации не рекомендуется применять Берлиприл® детям с показателем клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м².

Передозировка.

Сведения о передозировке у человека ограничены. Наиболее вероятными признаками передозировки до настоящего времени считаются выраженная артериальная гипотензия, начинающаяся примерно через 6 часов после приема препарата и совпадающая с блокадой системы ренин-ангиотензин, и ступор. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать циркуляторный шок, нарушения электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, усиленное сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревожность и кашель. После приема 300 мг и 440 мг эналаприла малеата в сыворотке крови были определены концентрации эналаприлата соответственно в 100 и 200 раз выше, чем при применении препарата в терапевтических дозах.

Для лечения передозировки рекомендуется внутривенная инфузия раствора натрия хлорида. При возникновении артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение.

Также возможно инфузионное введение ангиотензина II и/или внутривенное введение катехоламинов. Если препарат был принят недавно, следует принять меры по выведению эналаприла малеата (например, вызвать рвоту, промывание желудка, назначение адсорбентов и натрия сульфата). Эналаприлат удаляется из системного кровообращения путем гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»: Пациенты, получающие гемодиализ). При резистентной брадикардии показан электрокардиостимулятор. Необходимо постоянно контролировать жизненно важные показатели, уровень электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Для оценки частоты возникновения побочных явлений, развившихся вследствие применения эналаприла, используется следующая классификация: очень часто: ≥ 1/10; часто: ≥ 1/100 − < 1/10; нечасто: ≥ 1/1000 − < 1/100; редко: ≥ 1/10000 − < 1/1000; очень редко: < 1/10000; неизвестно: отсутствие возможности оценки по имеющимся данным.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – анемия (апластическая и гемолитическая, в том числе); редко – нейтропения, снижение гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны эндокринной системы: неизвестно – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH).

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: нечасто – гипогликемия (см. раздел «Особенности применения»); неизвестно – лактоацидоз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны нервной системы и психические расстройства: часто – головная боль, депрессия; нечасто – спутанность сознания, сонливость, бессонница, нервозность, парестезии, головокружение; редко – нарушения сна, аномичные сновидения.

Со стороны органов зрения: очень часто – нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – головокружение; часто – артериальная гипотензия (включая ортостатическую гипотензию), синкопе, боль в грудной клетке, нарушения ритма, стенокардия, тахикардия; нечасто – ортостатическая гипотензия, усиленное сердцебиение, инфаркт миокарда или сердечно-сосудистые приступы (частота возникновения сопоставима с показателями в группе плацебо, а также в группах активного контроля в клинических исследованиях), вероятно, вследствие вторичного снижения артериального давления у пациентов с высокими факторами риска (см. раздел «Особенности применения»); редко – синдром Рейно.

Со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель; часто – одышка; нечасто – ринорея, боль в горле и охриплость, бронхоспазм/астма; редко – легочные инфильтраты, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота; часто – диарея, боли в животе, изменение вкусового восприятия; нечасто – кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, язва желудка; редко – стоматит/афтозные язвы, глоссит; очень редко – ангионевротический отек кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящей системы: редко – печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный или холестатический гепатит (включая печеночный некроз), холестаз (включая желтуху).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, реакции гиперчувствительности/ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани (см. раздел «Особенности применения»); нечасто – потливость, зуд, крапивница, алопеция; редко – мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, экссудативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, буллезная сыпь, эритродермия.

Были зарегистрированы сообщения о комплексе симптомов, который может сопровождаться некоторыми или всеми из следующих явлений: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела (ANA), повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз. Возможны сыпь, фотосенсибилизация или другие дерматологические проявления.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – почечная недостаточность, нарушение функции почек, протеинурия; редко – олигурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – импотенция; редко – гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – астения; часто – повышенная утомляемость; нечасто – мышечные судороги, приливы, шум в ушах, ощущение дискомфорта, лихорадка.

Данные лабораторных исследований: часто – гиперкалиемия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови; нечасто – повышение уровня мочевины в сыворотке крови, гипонатриемия; редко – повышение уровня печеночных ферментов, повышение показателей билирубина сыворотки крови.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших при применении лекарственного средства в пострегистрационный период, имеют исключительно важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке!

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Блистер по 10 таблеток; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Берлин-Хеми АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Глинекер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.

Заявитель.

Берлин-Хеми АГ.

Местонахождение заявителя и его адрес места осуществления деятельности.

Глинекер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.