Berlipril® 10

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO BERLIPRIL® 10

Composizione:

Principio attivo: enalapril;

1 compressa contiene maleato di enalapril 10 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, carbonato di magnesio leggero, sodio carbossimetilamido tipo A, gelatina, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, ossido di ferro (E 172): marrone.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse leggermente biconvesse con bordi smussati e un solco di divisione su un lato, di colore marrone chiaro.

Le compresse possono essere divise in due metà uguali.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, monocomponente. Codice ATC C09A A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Berlipril® (maleato di enalapril) è il sale di acido maleico dell’enalapril, un derivato di due aminoacidi, la L-alanina e il L-prolina.

L’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) è una peptidildipeptidasi che catalizza la trasformazione dell’angiotensina I nella sostanza pressoria angiotensina II. Dopo l’assorbimento, il maleato di enalapril subisce idrolisi formando enalaprilato, che inibisce l’ACE. A seguito di tale inibizione dell’ACE, la concentrazione di angiotensina II nel plasma sanguigno diminuisce, il che a sua volta determina un aumento dell’attività reninica nel plasma (a causa del blocco del meccanismo di feedback negativo del rilascio di renina) e una riduzione della secrezione di aldosterone.

L’ACE è identico alla chinasi II. Pertanto, Berlipril® può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodepressore. Tuttavia, il ruolo di questo effetto nell’azione terapeutica del farmaco rimane poco chiaro.

Meccanismo d’azione.

Il meccanismo dell’azione antipertensiva del farmaco Berlipril® è principalmente legato all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. L’enalapril può ridurre la pressione arteriosa anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina.

Effetti farmacodinamici.

L’uso di Berlipril® nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione orizzontale che verticale, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.

Raramente si verifica ipotensione ortostatica sintomatica. In alcuni pazienti, la riduzione ottimale della pressione arteriosa si verifica solo dopo alcune settimane di terapia. L’interruzione improvvisa della terapia con Berlipril® non è associata a un brusco aumento della pressione arteriosa.

Un’inibizione efficace dell’attività dell’ACE si verifica generalmente entro 2-4 ore dopo l’assunzione orale di una singola dose di maleato di enalapril. L’effetto antipertensivo è generalmente osservabile già dopo 1 ora dall’assunzione, mentre la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore dopo l’assunzione del farmaco. La durata dell’effetto dipende dalla dose. Tuttavia, con le dosi raccomandate, l’effetto antipertensivo ed emodinamico persiste per almeno 24 ore.

Gli studi emodinamici nei pazienti con ipertensione arteriosa essenziale hanno dimostrato che la riduzione della pressione arteriosa è accompagnata da una diminuzione della resistenza periferica arteriosa e da un aumento del flusso ematico minuto, mentre la frequenza cardiaca rimane pressoché invariata. Dopo l’assunzione di Berlipril®, il flusso ematico renale aumenta; la velocità di filtrazione glomerulare rimane invariata. Non sono state osservate manifestazioni di ritenzione di sodio e acqua. Tuttavia, nei pazienti la cui velocità di filtrazione glomerulare era bassa prima dell’inizio della terapia, questo parametro generalmente aumentava.

In studi clinici a breve termine condotti su pazienti con e senza diabete e con malattia renale, dopo l’assunzione di maleato di enalapril si è osservata una riduzione dell’albuminuria e una diminuzione dell’escrezione urinaria di IgG e di proteine totali.

Quando viene somministrato contemporaneamente ai diuretici tiazidici, l’effetto antipertensivo di Berlipril® è additivo. Berlipril® può ridurre o prevenire le manifestazioni di ipokaliemia indotta dalle tiazidi.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca in trattamento con digitale e diuretici, dopo somministrazione orale o endovenosa di maleato di enalapril si è osservata una riduzione della resistenza periferica e una diminuzione della pressione arteriosa. Il flusso ematico minuto aumentava, mentre la frequenza cardiaca (che nei pazienti con insufficienza cardiaca è generalmente elevata) diminuiva. Si riduceva anche la pressione nei capillari polmonari. La tolleranza allo sforzo fisico e il grado di insufficienza cardiaca, valutati secondo i criteri della New York Heart Association, miglioravano. Questi effetti si mantengono durante un trattamento prolungato.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata, l’enalapril rallenta la progressione della dilatazione/aumento del cuore e dell’insufficienza cardiaca, valutata dalla riduzione dei volumi telediastolico e telesistolico del ventricolo sinistro e dal miglioramento della frazione di eiezione.

Efficacia clinica e sicurezza.

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (SOLVD, studio di prevenzione), è stata studiata una popolazione di pazienti con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione < 35%). 4228 pazienti sono stati randomizzati nei gruppi di assunzione di placebo (n=2117) o di maleato di enalapril (n=2111). Nel gruppo placebo, 818 persone hanno sviluppato insufficienza cardiaca o sono decedute (38,6%), rispetto a 630 pazienti nel gruppo maleato di enalapril (29,8%) (riduzione del rischio: 29%; IC 95%: 21-36%; p < 0,001).

518 pazienti nel gruppo placebo (24,5%) e 434 nel gruppo maleato di enalapril (20,6%) sono deceduti o sono stati ospedalizzati per insufficienza cardiaca o complicanze della malattia esistente (riduzione del rischio: 20%; IC 95%: 9-30%; p < 0,001).

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (SOLVD, studio di trattamento), è stata studiata una popolazione di pazienti con sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia dovuta a disfunzione sistolica (frazione di eiezione < 35%). 2569 pazienti in trattamento convenzionale per insufficienza cardiaca sono stati randomizzati nei gruppi di assunzione di placebo (n=1284) o di maleato di enalapril (n=1285). Nel gruppo placebo sono stati registrati 510 decessi (39,7%) rispetto a 452 nel gruppo maleato di enalapril (35,2%) (riduzione del rischio: 16%; IC 95%: 5-26%; p=0,0036). Nel gruppo placebo sono stati registrati 461 decessi per malattie cardiovascolari rispetto a 399 nel gruppo maleato di enalapril (riduzione del rischio: 18%; IC 95%: 6-28%; p < 0,002), principalmente dovuta alla riduzione della mortalità per insufficienza cardiaca progressiva (251 casi nel gruppo placebo rispetto a 209 nel gruppo maleato di enalapril (riduzione del rischio: 22%; IC 95%: 6-35%). Un numero ridotto di pazienti è deceduto o è stato ospedalizzato per progressione dell’insufficienza cardiaca (736 pazienti nel gruppo placebo e 613 nel gruppo maleato di enalapril (riduzione del rischio: 26%; IC 95%: 18-34%; p < 0,0001). Nel complesso, nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro nello studio SOLVD, l’enalapril riduceva il rischio di infarto miocardico del 23% (IC 95%: 11-34%; p < 0,001) e il rischio di ospedalizzazione per angina instabile del 20% (IC 95%: 9-29%; p < 0,001).

In due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) è stato studiato l’uso di inibitori dell’ACE in combinazione con bloccanti dei recettori dell’angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o di diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d’organo. Nello studio VA NEPHRON-D hanno partecipato pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. In questi studi si è osservato un lieve effetto benefico sui risultati renali e/o cardiovascolari e sulla riduzione della mortalità, ma con un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Considerate le analoghe proprietà farmacodinamiche, questi risultati si applicano anche ad altri inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II.

Pertanto, i pazienti con nefropatia diabetica non devono assumere contemporaneamente inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II.

Lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato progettato per valutare i vantaggi dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell’ACE o bloccanti dei recettori dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica o malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa dell’aumentato rischio di eventi avversi. I decessi per malattia cardiovascolare o ictus si sono verificati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo, così come eventi avversi gravi oggetto di studio (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale).

Bambini.

L’esperienza nell’uso del farmaco nei bambini con ipertensione arteriosa di età > 6 anni è limitata. In studi clinici condotti su 110 bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e 16 anni, con peso corporeo ≥ 20 kg e velocità di filtrazione glomerulare > 30 ml/min/1,73 m², i pazienti con peso corporeo < 50 kg hanno ricevuto 0,625 mg; 2,5 mg o 20 mg di maleato di enalapril al giorno, mentre i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg hanno ricevuto 1,25 mg; 5 mg o 40 mg di maleato di enalapril al giorno. Con l’assunzione una volta al giorno, il maleato di enalapril riduceva la pressione arteriosa in modo dose-dipendente. L’effetto antipertensivo dose-dipendente è stato osservato in tutti i sottogruppi (per età, stadio di Tanner, sesso, razza). Tuttavia, con l’assunzione delle dosi minime studiate, 0,625 mg e 1,25 mg, corrispondenti in media a 0,02 mg/kg una volta al giorno, non è stata osservata un’efficacia antipertensiva adeguata. La dose massima studiata durante la ricerca è stata di 0,58 mg/kg (fino a 40 mg) una volta al giorno. Il profilo degli eventi avversi nei bambini è stato analogo a quello osservato nei pazienti adulti.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il maleato di enalapril viene rapidamente assorbito e la sua concentrazione massima nel plasma si osserva entro 1 ora. Dopo somministrazione orale della compressa di maleato di enalapril, l’assorbimento, determinato in base al recupero urinario, è di circa il 60%. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale non influenza l’assorbimento di Berlipril® per via orale. Dopo l’assorbimento, il maleato di enalapril, assunto per via orale, subisce un’idrolisi rapida e completa a enalaprilato, un potente inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina.

La concentrazione massima di enalaprilato nel plasma si raggiunge entro 4 ore dopo l’assunzione della dose orale di enalapril.

Il periodo di dimezzamento efficace (T½) di enalaprilato dopo somministrazione orale ripetuta è di 11 ore. In soggetti con normale funzione renale, la concentrazione stazionaria di enalaprilato nel siero si raggiunge dopo quattro giorni di trattamento.

Distribuzione. Nell’intervallo delle concentrazioni terapeuticamente rilevanti nell’uomo, il legame con le proteine plasmatiche non supera il 60%.

Biotrasformazione. Oltre alla trasformazione in enalaprilato, non esistono dati su un ulteriore significativo metabolismo del maleato di enalapril.

Eliminazione. L’enalaprilato viene principalmente eliminato dai reni. Il componente principale nelle urine è l’enalaprilato, la cui quantità corrisponde al 40% della dose assunta, e il maleato di enalapril invariato (circa il 20%).

Alterazione della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, l’esposizione sistemica al maleato di enalapril e all’enalaprilato è aumentata. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min), i valori dell’AUC (area sotto la curva) di enalaprilato durante l’assunzione cronica di 5 mg/giorno sono circa il doppio rispetto ai pazienti con normale funzione renale. Nell’insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), il valore dell’AUC aumenta di circa 8 volte. In questa fase di insufficienza renale, il periodo di dimezzamento efficace di enalaprilato dopo somministrazione ripetuta di maleato di enalapril si prolunga e il raggiungimento dello stato stazionario è più lento (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’enalaprilato può essere rimosso dal sangue mediante emodialisi. Il suo tasso di dialisi è di 62 ml/min.

Bambini.

Sono stati condotti studi di farmacocinetica con dosi ripetute in 40 bambini, maschi e femmine, con ipertensione arteriosa di età compresa tra 2 mesi e 16 anni, che assumevano enalapril maleato per via orale in dosi comprese tra 0,07 e 0,14 mg/kg al giorno. Non sono state osservate grandi differenze farmacocinetiche di enalaprilato tra bambini e adulti. I risultati indicano un aumento dell’AUC (dopo normalizzazione della dose per massa corporea) con l’età, tuttavia tale aumento dell’AUC non è stato osservato quando le dosi sono state normalizzate per superficie corporea. A regime stazionario, il periodo medio di dimezzamento efficace di enalaprilato è stato di 14 ore.

Allattamento al seno.

Da 4 a 6 ore dopo l’assunzione di una singola dose orale di 20 mg in cinque donne post-partum, la concentrazione media massima di enalapril nel latte materno è stata di 1,7 µg/l (intervallo 0,54–5,9 µg/l).

La concentrazione media massima di enalaprilato nel latte materno è stata di 1,7 µg/l (intervallo 1,2–2,3 µg/l); i picchi di concentrazione sono stati osservati in momenti diversi entro un periodo di 24 ore. In base ai valori di concentrazione massima nel latte materno, l’assunzione massima da parte del neonato allattato esclusivamente al seno è pari allo 0,16% della dose materna.

La concentrazione massima di enalapril nel latte materno di una donna che assumeva enalapril per via orale alla dose di 10 mg al giorno per 11 mesi è stata di 2 µg/l, 4 ore dopo l’assunzione della dose, e la concentrazione massima di enalaprilato è stata di 0,75 µg/l circa 9 ore dopo l’assunzione della dose. La quantità totale di enalapril e enalaprilato nel latte materno misurata nell’arco di un giorno è stata rispettivamente di 1,44 µg/l e 0,63 µg/l.

Non è stato possibile determinare la concentrazione di enalaprilato nel latte materno (< 0,2 µg/l) 4 ore dopo l’assunzione di una singola dose di enalapril da 5 mg in una madre e di 10 mg in due madri; le concentrazioni di enalapril non sono state determinate.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell’ipertensione arteriosa.
• Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.
• Prevenzione dell’insufficienza cardiaca sintomatica in pazienti con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione ≤ 35%).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all’enalapril maleato, a uno qualsiasi degli eccipienti o ad altri inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE).
• Anamnesi di angioedema sviluppatosi in seguito a terapia con inibitori dell’ACE.
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Gravidanza e progetto di gravidanza (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).
• Associazione contemporanea di Berlipril®10 con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito e compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione con sacubitril/valsartan: il trattamento con Berlipril® non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema.

L’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). L’assunzione concomitante di inibitori dell’ACE con racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio.

Nonostante il livello sierico di potassio di solito rimanga entro i limiti normali, in alcuni pazienti in trattamento con enalapril può verificarsi iperkaliemia.

I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un aumento significativo della concentrazione sierica di potassio. È necessario prestare cautela nell’associazione contemporanea di Berlipril® con altre sostanze che aumentano la concentrazione sierica di potassio, come trimetoprim e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride. Pertanto, l’associazione di Berlipril® con i medicinali sopra menzionati non è raccomandata. Se l’assunzione concomitante è indicata, deve essere effettuata con cautela e con un regolare monitoraggio della concentrazione sierica di potassio (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Ciclosporina.

L’associazione di inibitori dell’ACE con ciclosporina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione sierica di potassio.

Eparina.

L’associazione di inibitori dell’ACE con eparina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione sierica di potassio.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

I dati degli studi clinici indicano che, rispetto al trattamento con singoli agenti che agiscono sul sistema RAAS, il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante associazione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a un aumento della frequenza di eventi avversi, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Diuretici (derivati delle tiazidi o diuretici dell’ansa).

Un trattamento pregresso con diuretici ad alte dosi può, all’inizio della terapia con enalapril maleato, causare ipovolemia e quindi aumentare il rischio di ipotensione (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). L’effetto ipotensivo può essere ridotto interrompendo il diuretico, correggendo la carenza di liquidi o sali o iniziando la terapia con enalapril a basse dosi.

Fibrinolitici.

È stato riportato un aumento del rischio di angioedema nei pazienti che assumono inibitori dell’ACE, inclusi enalapril, contemporaneamente ad alteplasi (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Altri farmaci antipertensivi.

L’associazione di questi farmaci può potenziare l’effetto ipotensivo dell’enalapril. L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

Litio.

Sono stati riportati casi transitori di aumento della concentrazione sierica di litio ed effetti tossici con l’associazione di inibitori dell’ACE. L’associazione di diuretici tiazidici e inibitori dell’ACE può aumentare la concentrazione sierica di litio e quindi il rischio di intossicazione da litio. Pertanto, l’associazione di enalapril maleato con litio non è raccomandata; se questa combinazione è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione sierica di litio (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Antidepressivi triciclici/neurolettici/anestetici e agenti per narcosi.

L’associazione di inibitori dell’ACE con determinati anestetici, antidepressivi triciclici e neurolettici può causare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusi inibitori selettivi della COX-2.

L’uso continuativo di farmaci antiinfiammatori non steroidei può ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

L’associazione di FANS, inclusi inibitori selettivi della COX-2, con antagonisti del recettore dell’angiotensina II o inibitori dell’ACE, aumenta gli effetti sull’aumento della concentrazione sierica di potassio e può portare a un peggioramento della funzionalità renale. Tali effetti sono generalmente reversibili. In singoli casi può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzionalità renale ridotta (ad esempio, pazienti anziani o pazienti con ipovolemia, inclusa quella indotta da diuretici).

Pertanto, tale associazione deve essere prescritta con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale. È necessario garantire un adeguato apporto idrico al paziente sia all’inizio del trattamento concomitante che periodicamente dopo la sospensione di tali farmaci, nonché monitorare la funzionalità renale.

Preparati a base d’oro.

In singoli casi sono stati riportati fenomeni di tipo nitritoidi (sintomi che includono vampate, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti in trattamento con preparati iniettabili d’oro (tiomalato di sodio aurico) e contemporaneamente in terapia con inibitori dell’ACE, inclusi enalapril.

Simpaticomimetici.

I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Agenti antidiabetici.

I risultati degli studi epidemiologici indicano che l’associazione di inibitori dell’ACE con agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Tali casi sembrano verificarsi soprattutto nelle prime settimane di terapia combinata e in pazienti con ridotta funzionalità renale (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati»).

Metformina.

L’associazione di inibitori dell’ACE con metformina può aumentare il rischio di acidosi lattica (possibilmente a causa di compromissione della funzionalità renale). Pertanto, la metformina deve essere usata con cautela nei pazienti a rischio e deve essere effettuato un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Alcol.

L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE.

Acido acetilsalicilico, β-bloccanti.

L’enalapril può essere utilizzato in sicurezza in associazione con acido acetilsalicilico (alle dosi utilizzate in cardiologia) e β-bloccanti.

Caratteristiche d'uso.

Ipotensione sintomatica.

Negli pazienti con ipertensione arteriosa non complicata, l'ipotensione arteriosa si verifica raramente. Nei pazienti con ipovolemia, ad esempio a causa di diuretici, dieta povera di sale, emodialisi, diarrea o vomito, durante il trattamento con Berlipril® si verifica più frequentemente ipotensione arteriosa sintomatica (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati»). Anche nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale, può verificarsi ipotensione arteriosa. Ciò si verifica più spesso nei pazienti con insufficienza cardiaca grave, specialmente in presenza di dosi elevate di diuretici dell'ansa, iponatriemia o compromissione renale funzionale. In tali pazienti, il trattamento con Berlipril® deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica con attenta titolazione della dose di Berlipril® e/o del diuretico. Lo stesso approccio va adottato nei pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cerebrovascolare, nei quali un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può portare a infarto miocardico o ictus. In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata per via endovenosa una soluzione di cloruro di sodio. Un'ipotensione transitoria durante il trattamento con Berlipril® non rappresenta una controindicazione al proseguimento della terapia, che può essere ripresa dopo normalizzazione della pressione arteriosa, grazie alla compensazione del volume ematico circolante. In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o ridotta, sotto l'effetto di Berlipril®, può verificarsi un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa. Tale effetto è del tutto prevedibile e di solito non costituisce motivo per interrompere il trattamento. Se l'ipotensione arteriosa diventa sintomatica, potrebbe essere necessario ridurre la dose o interrompere il diuretico e/o Berlipril®.

Stenosi aortica o mitralica / cardiomiopatia ipertrofica.

Come tutti i vasodilatatori, gli inibitori dell'ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti con ostruzione dell'ostio di efflusso del ventricolo sinistro o ostruzione del tratto di efflusso; il loro uso deve essere evitato in caso di shock cardiogeno o ostruzione emodinamicamente significativa.

Alterazioni della funzione renale.

Nei pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di maleato di enalapril deve essere adattata in base al clearance della creatinina del paziente (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), e la dose di mantenimento deve essere adattata in base alla risposta del paziente al trattamento. In questi pazienti, il monitoraggio del potassio e della creatinina sierica è parte della normale sorveglianza clinica.

In particolare, sono stati riportati casi di insufficienza renale durante il trattamento con maleato di enalapril, soprattutto in pazienti con grave insufficienza cardiaca o con patologie renali preesistenti, compresa la stenosi delle arterie renali. Tale insufficienza renale associata al trattamento con enalapril maleato è reversibile se diagnosticata tempestivamente e trattata adeguatamente.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, senza pregressa evidente malattia renale, la combinazione di enalapril maleato con un diuretico può causare un aumento dei livelli ematici di urea e creatinina. In tali casi, potrebbe essere necessario ridurre la dose di enalapril maleato e/o interrompere il diuretico. In questa situazione, si deve considerare la possibilità di una stenosi delle arterie renali come causa di tali manifestazioni (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso: Ipertensione renovascolare»).

Ipertensione renovascolare.

Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria renale del rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell'ACE comporta un elevato rischio di riduzione della pressione arteriosa o di sviluppo di insufficienza renale. In tali casi, può verificarsi perdita della funzionalità renale, manifestata anche solo da lievi alterazioni dei livelli sierici di creatinina. Il trattamento di questi pazienti deve essere iniziato con dosi basse e sotto stretta supervisione medica, con attenta titolazione della dose e monitoraggio della funzione renale.

Trapianto renale.

Non esiste esperienza sull'uso di Berlipril® nei pazienti che hanno recentemente subito trapianto renale; pertanto, il trattamento di tali pazienti con questo medicinale non è raccomandato.

Alterazioni della funzione epatica.

Raramente, durante il trattamento con inibitori dell'ACE, è stato osservato un quadro clinico che inizia con ittero colestatico e può progredire fino a necrosi epatica fulminante (talvolta con esito fatale). Il meccanismo patogenetico di questo quadro non è chiaro. Nei pazienti che sviluppano ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell'ACE, il trattamento deve essere interrotto e deve essere avviata una terapia adeguata.

Neutropenia/agranulocitosi.

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti trattati con inibitori dell'ACE. Nei pazienti con normale funzionalità renale e senza fattori di rischio particolari, la neutropenia si verifica raramente. L'enalapril deve essere somministrato con estrema cautela ai pazienti con collagene vascolare in corso di terapia immunosoppressiva, trattamento con allopurinolo o procainamide, o in presenza di una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se già presente un'alterazione della funzione renale. In alcuni di questi pazienti si sono verificate infezioni gravi, talvolta refrattarie alla terapia antibiotica intensiva. Se enalapril maleato viene somministrato a tali pazienti, si raccomanda un controllo regolare del numero dei leucociti e i pazienti devono informare il medico di qualsiasi segno di infezione.

Ipersensibilità/angioedema.

Sono stati riportati casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, delle corde vocali e/o della laringe in pazienti trattati con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), inclusi Berlipril®. Tali manifestazioni possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, Berlipril® deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve essere attentamente monitorato fino a completa risoluzione dei sintomi prima della dimissione dall'ospedale. Anche in caso di edema della sola lingua senza compromissione respiratoria, i pazienti potrebbero richiedere un'osservazione prolungata, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe risultare insufficiente.

Sono stati inoltre riportati casi isolati di esiti fatali in seguito a edema della laringe e della lingua. In caso di edema della lingua, dell'epiglottide o della laringe, esiste un rischio aumentato di ostruzione delle vie aeree, specialmente nei pazienti sottoposti a interventi sulle vie respiratorie. In caso di coinvolgimento della lingua, delle corde vocali o della laringe con comparsa di rischio di ostruzione delle vie aeree, è necessario iniziare immediatamente un trattamento appropriato, ad esempio somministrazione sottocutanea di adrenalina al rapporto 1:1000 (0,3-0,5 ml), e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree.

Negli individui di razza nera, rispetto ad altre razze, è stata riportata una maggiore frequenza di angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE.

Nei pazienti con anamnesi di angioedema indotto da sostanze diverse dagli inibitori dell'ACE, potrebbe esistere un rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE (vedere anche la sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di Berlipril**®. Il trattamento con Berlipril®** non può essere iniziato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di sviluppo di angioedema (ad esempio, edema delle vie respiratorie o della lingua con o senza alterazioni respiratorie) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario prestare cautela all'inizio dell'assunzione di racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin nei pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE.

Un rischio aumentato di angioedema è stato osservato con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e alteplasi (terapia trombolitica).

Reazioni anafilattoidi durante la terapia di desensibilizzazione contro il veleno di imenotteri.

Raramente, durante la terapia di desensibilizzazione contro il veleno di imenotteri e l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente gli inibitori dell'ACE prima dell'inizio della terapia di desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL).

Durante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL-afèresi) con dextran solfato, sono state osservate raramente reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Se l'LDL-afèresi è indicata, gli inibitori dell'ACE devono essere temporaneamente sostituiti con altri agenti per il trattamento dell'ipertensione arteriosa e dell'insufficienza cardiaca.

Pazienti sottoposti a emodialisi.

Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in dialisi che utilizzano membrane ad alta permeabilità (ad esempio, «AN 69®») e che assumono contemporaneamente inibitori dell'ACE. In tali pazienti, si deve considerare l'uso di membrane dialitiche di altro tipo o di un agente antipertensivo di un'altra classe.

Pazienti con diabete mellito.

Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con farmaci antidiabetici orali o insulina, a cui viene aggiunto un inibitore dell'ACE, è necessario monitorare attentamente i livelli glicemici, specialmente durante il primo mese di trattamento combinato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tosse.

È stata riportata tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE. La tosse è generalmente non produttiva e persistente e si interrompe dopo la sospensione del farmaco. La tosse indotta da inibitori dell'ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia.

Durante interventi chirurgici maggiori o anestesia con agenti che causano ipotensione arteriosa, l'enalapril maleato blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione arteriosa spiegabile con questi meccanismi di interazione, essa può essere corretta aumentando il volume di liquidi.

Potassio sierico.

Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. L'effetto è generalmente lieve nei pazienti con normale funzionalità renale. Tuttavia, nei pazienti con alterazioni della funzione renale e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o co-trimossazolo (noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), eparina, ciclosporina e specialmente antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina, può svilupparsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio, il trimetoprim, il co-trimossazolo e gli integratori di potassio devono essere usati con cautela nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE (per i bloccanti dei recettori dell'angiotensina, vedere «Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)» in questa sezione).

È necessario monitorare i livelli di potassio sierico e la funzione renale (vedere «Alterazioni della funzione renale» in questa sezione e la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Altri fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono l'età (> 70 anni), diabete mellito, ipoaldosteronismo, condizioni transitorie come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali.

Litio.

In generale, i farmaci a base di litio non sono raccomandati in combinazione con enalapril (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandato effettuare un blocco doppio del RAAS con terapia combinata di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se un blocco doppio del RAAS è considerato assolutamente necessario, il trattamento deve essere effettuato sotto stretta supervisione medica con monitoraggio periodico della funzione renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Nei pazienti con nefropatia diabetica, non deve essere effettuata la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

Lattosio.

Berlipril® contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio. Il contenuto di lattosio in 1 compressa di Berlipril® è inferiore a 200 mg per compressa.

Uso nei bambini.

I dati sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso di enalapril maleato nei bambini di età superiore a 6 anni con ipertensione arteriosa sono limitati, e l'esperienza con altri indicazioni è assente. I dati farmacocinetici sull'uso del medicinale nei bambini a partire da 2 mesi di età sono limitati (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e posologia»). Berlipril® è indicato solo per i bambini con ipertensione arteriosa, ma non è raccomandato per altre indicazioni.

A causa della mancanza di informazioni appropriate, non è raccomandato l'uso di enalapril nei bambini con valore di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m² (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Gravidanza.

Non si deve iniziare il trattamento con inibitori dell'ACE durante la gravidanza.

Nelle donne in età fertile che pianificano una gravidanza e che necessitano di un trattamento a lungo termine con inibitori dell'ACE, è indicato un trattamento alternativo con farmaci antipertensivi il cui profilo di sicurezza in gravidanza è noto (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Differenze etniche.

Come altri inibitori dell'ACE, l'enalapril riduce la pressione arteriosa meno efficacemente nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti non neri, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione nera ipertesa.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Gravidanza.

L'uso di questo medicinale è controindicato nelle donne in gravidanza e in quelle che pianificano una gravidanza.

Se la gravidanza viene confermata durante il trattamento con questo medicinale, l'uso deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo.

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità dovuto all'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono convincenti, tuttavia un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Nelle donne in età fertile che pianificano una gravidanza e che necessitano di un trattamento a lungo termine con inibitori dell'ACE, è indicato un trattamento alternativo con farmaci antipertensivi la cui sicurezza in gravidanza è nota.

Il trattamento con inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza causa fetotossicità (alterazione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

Nella madre esiste il rischio di sviluppare oligoidramnios, che può causare riduzione della funzione renale fetale, contratture muscolari degli arti, deformità delle ossa craniche e del viso e sviluppo di ipoplasia polmonare.

Se l'assunzione di inibitori dell'ACE avviene durante il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia renale e cranica del feto.

I neonati nati da madri trattate con inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per ipotensione arteriosa (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Allattamento

Dati farmacocinetici limitati confermano la presenza di inibitori dell'ACE nel latte materno in concentrazioni trascurabili (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Sebbene tali concentrazioni siano considerate clinicamente irrilevanti, l'uso di Berlipril® durante l'allattamento non è raccomandato per madri che allattano neonati prematuri o neonati nei primi settimane di vita, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e della mancanza di esperienza in questo campo. Se il neonato è più grande, il trattamento con Berlipril® in donne che allattano può essere considerato solo se necessario per la madre, e il neonato deve essere monitorato per eventuali effetti indesiderati.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sugli effetti di Berlipril® sulla fertilità umana.

I risultati degli studi di tossicità riproduttiva indicano che l'enalapril non ha effetti sulla fertilità e sulle caratteristiche riproduttive nei ratti.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari

Nel guidare veicoli a motore e nell'usare macchinari, si deve considerare la possibilità di sviluppare capogiri o debolezza.

Modalità e dosaggio di somministrazione

La dose del farmaco deve essere scelta individualmente in base alle condizioni del paziente (vedi sezione «Avvertenze particolari») e all'effetto del farmaco sulla pressione arteriosa.

L'assunzione di cibo non influenza il processo di assorbimento di Berlipril®.

Ipertensione arteriosa.

La dose iniziale di Berlipril® varia da 5 mg a 20 mg, in base al grado di gravità dell'ipertensione e alle condizioni del paziente (vedi oltre). Il farmaco Berlipril® deve essere assunto una volta al giorno.

Nell'ipertensione arteriosa di grado lieve, la dose iniziale raccomandata è di 5-10 mg.

Nei pazienti con marcata attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio ipertensione renovascolare, alterazione dell'equilibrio idrosalino e/o volumetrico, scompenso cardiaco decompensato o ipertensione arteriosa grave), dopo l'assunzione della dose iniziale può verificarsi una riduzione significativa della pressione arteriosa. In tali pazienti il trattamento deve essere iniziato con una dose di 5 mg o inferiore e sotto stretta supervisione medica.

Nei pazienti precedentemente trattati con diuretici ad alte dosi, può svilupparsi deficit di liquidi e sussistere il rischio di ipotensione arteriosa all'inizio del trattamento con enalapril. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg o inferiore. Ove possibile, il trattamento con diuretici dovrebbe essere sospeso 2-3 giorni prima dell'inizio della terapia con Berlipril®. È necessario controllare la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero ematico.

La dose di mantenimento abituale è di 20 mg una volta al giorno. La dose massima di mantenimento è di 40 mg al giorno.

Scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro.

Nel trattamento dello scompenso cardiaco sintomatico (SC), Berlipril® deve essere somministrato in aggiunta ai diuretici e, se necessario, ai farmaci digitalici o ai beta-bloccanti. La dose iniziale di Berlipril® nei pazienti con scompenso cardiaco sintomatico o disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (DAVS) è di 2,5 mg. Per valutare l'effetto iniziale del farmaco sulla pressione arteriosa, la terapia deve essere iniziata sotto stretta supervisione medica. Se dopo l'inizio del trattamento con Berlipril® nello scompenso cardiaco non si verifica ipotensione sintomatica o questa si risolve, la dose del farmaco deve essere aumentata gradualmente fino alla dose di mantenimento abituale di 20 mg, da assumere in un'unica somministrazione oppure, in base alla tollerabilità del paziente, suddivisa in due dosi. Tale titolazione della dose dovrebbe essere effettuata nel corso di 2-4 settimane di terapia. La dose massima è di 40 mg di enalapril al giorno, da suddividere in due somministrazioni.

Titolazione raccomandata della dose del farmaco Berlipril® nei pazienti con scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro.

* È necessario prestare particolare cautela nei pazienti con compromissione della funzione renale e nei pazienti che assumono diuretici (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Prima e dopo l’inizio della terapia con Berlipril® è necessario effettuare un accurato monitoraggio della pressione arteriosa e della funzione renale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»), poiché sono stati segnalati casi di ipotensione e (più raramente) insufficienza renale come conseguenza. Prima di iniziare il trattamento con Berlipril®, se possibile, ridurre il dosaggio dei diuretici precedentemente assunti dal paziente. L’insorgenza di ipotensione all’inizio del trattamento con Berlipril® non rappresenta un segno premonitore della sua comparsa durante un trattamento prolungato e non esclude la prosecuzione della terapia. È inoltre necessario monitorare i livelli sierici di potassio e la funzione renale.

Dose in caso di insufficienza renale.

Generalmente, è necessario aumentare l’intervallo tra le somministrazioni e/o ridurre il dosaggio del medicinale.

*vedi sezione «Particolari avvertenze ed avvertenze». Pazienti sottoposti ad emodialisi.

L’enalaprilato è dializzabile. La dose nei giorni in cui non viene effettuata l’emodialisi deve essere aggiustata in base al grado di riduzione della pressione arteriosa.

Pazienti anziani.

La dose deve essere adattata in base allo stato renale del paziente (vedi sezione «Particolari avvertenze ed avvertenze»).

Bambini con ipertensione arteriosa di età > 6 anni.

I dati clinici sull’uso di Berlipril® nei pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa sono limitati (vedi sezioni «Particolari avvertenze ed avvertenze», «Proprietà farmacologiche»).

Se il paziente è in grado di deglutire le compresse, la dose deve essere adattata individualmente in base alle condizioni del paziente, al grado di riduzione della pressione arteriosa e al peso corporeo. Nei bambini con peso corporeo da 20 a < 50 kg, la dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg; nei pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. Berlipril® deve essere somministrato una volta al giorno. La dose deve essere adattata in base alle esigenze del paziente. Non deve essere superata la dose massima giornaliera di 20 mg nei pazienti con peso corporeo da 20 a < 50 kg e di 40 mg nei pazienti con peso corporeo superiore a 50 kg (vedi sezione «Particolari avvertenze ed avvertenze»).

Berlipril® non è raccomandato nei bambini con una clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m² a causa della mancanza di informazioni adeguate.

Modalità di somministrazione: per uso orale.

Bambini.

Berlipril® è controindicato nei bambini di età inferiore a 6 anni. I dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso dell’enalapril maleato nei bambini di età superiore a 6 anni affetti da ipertensione arteriosa sono limitati, e l’esperienza d’uso per altre indicazioni è assente. I dati farmacocinetici sull’uso del medicinale nei bambini di età superiore a 2 mesi sono limitati. Berlipril® è indicato solo per i bambini con ipertensione arteriosa, ma non è raccomandato per altre indicazioni.

A causa della mancanza di informazioni adeguate, non è raccomandato l’uso di Berlipril® nei bambini con una clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m².

Sovradosaggio.

Le informazioni riguardanti il sovradosaggio nell’uomo sono limitate. I segni più probabili di sovradosaggio finora ritenuti sono una marcata ipotensione arteriosa, che inizia circa 6 ore dopo l’assunzione del medicinale e corrisponde all’inibizione del sistema renina-angiotensina, e lo stato di stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere shock circolatorio, squilibri elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Dopo l’assunzione di 300 mg e 440 mg di enalapril maleato, sono state riscontrate nel plasma concentrazioni di enalaprilato rispettivamente 100 e 200 volte superiori rispetto ai livelli osservati con dosi terapeutiche del medicinale.

Per il trattamento del sovradosaggio si raccomanda l’infusione endovenosa di soluzione di sodio cloruro. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina.

È inoltre possibile l’infusione di angiotensina II e/o la somministrazione endovenosa di catecolammine. Se il medicinale è stato assunto da poco tempo, si devono adottare misure per rimuovere l’enalapril maleato (ad esempio, provocare il vomito, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e solfato di sodio). L’enalaprilato viene eliminato dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedi sezione «Particolari avvertenze ed avvertenze»: Pazienti sottoposti ad emodialisi). In caso di bradicardia resistente, è indicato l’uso di un pacemaker cardiaco. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, i livelli ematici degli elettroliti e della creatinina.

Effetti indesiderati.

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati insorti in seguito all'uso di enalapril, si utilizza la seguente classificazione: molto comune: ≥ 1/10; comune: ≥ 1/100 e < 1/10; non comune: ≥ 1/1000 e < 1/100; raro: ≥ 1/10000 e < 1/1000; molto raro: < 1/10000; non nota: non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili.

Sistema emolinfopoietico: non comune – anemia (aplastica ed emolitica, inclusa); raro – neutropenia, riduzione dell'emoglobina e dell'ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, soppressione del midollo osseo, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.

Sistema endocrino: non nota – sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH).

Metabolismo e nutrizione: non comune – ipoglicemia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); non nota – acidosi lattica (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sistema nervoso e disturbi psichici: comune – cefalea, depressione; non comune – confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesie, capogiri; raro – disturbi del sonno, sogni anomali.

Organi della vista: molto comune – offuscamento della vista.

Sistema cardiocircolatorio: molto comune – vertigini; comune – ipotensione arteriosa (inclusa ipotensione ortostatica), sincope, dolore toracico, aritmie, angina pectoris, tachicardia; non comune – ipotensione ortostatica, palpitazioni, infarto del miocardio o eventi cardiovascolari (la frequenza di insorgenza è paragonabile a quella osservata nei gruppi placebo e nei gruppi di controllo attivo negli studi clinici), probabilmente a causa della riduzione secondaria della pressione arteriosa in pazienti con elevati fattori di rischio (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); raro – sindrome di Raynaud.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto comune – tosse; comune – dispnea; non comune – rinite, dolore alla gola e raucedine, broncospasmo/asma; raro – infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila.

Apparato digerente: molto comune – nausea; comune – diarrea, dolore addominale, alterazione del gusto; non comune – ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, secchezza orale, ulcera peptica; raro – stomatite/ulcere aftose, glossite; molto raro – angioedema intestinale.

Fegato e sistema biliare: raro – insufficienza epatica, epatite epatocellulare o colestasica (incluso necrosi epatica), colestasi (inclusa ittero).

Pelle e tessuti sottocutanei: comune – eruzioni cutanee, reazioni di ipersensibilità/angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, delle corde vocali e/o della laringe (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); non comune – sudorazione, prurito, orticaria, alopecia; raro – eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritrodermia.

Sono stati segnalati casi di un complesso di sintomi che possono includere alcuni o tutti i seguenti: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, test positivo per anticorpi antinucleari (ANA), aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi. Possono manifestarsi eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione o altri segni dermatologici.

Apparato urinario e reni: non comune – insufficienza renale, alterazione della funzionalità renale, proteinuria; raro – oliguria.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: non comune – impotenza; raro – ginecomastia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: molto comune – astenia; comune – affaticamento; non comune – crampi muscolari, vampate, acufene, sensazione di malessere, febbre.

Esami di laboratorio: comune – iperkaliemia, aumento della creatinina sierica; non comune – aumento dell'urea nel siero, iponatriemia; raro – aumento degli enzimi epatici, aumento dei livelli di bilirubina nel siero.

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati insorti dopo l'autorizzazione del medicinale è di estrema importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato.

Durata della validità. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione!

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. Blister da 10 compresse; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Berlin-Chemie AG.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlino, Germania.

Richiedente.

Berlin-Chemie AG.

Sede del richiedente e indirizzo del luogo di attività.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlino, Germania.