Berlipryl 10

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Berlipryl 10

Skład:

substancja czynna: enalapril;

1 tabletka zawiera enalaprylu maleinianu 10 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, magnezowy węglan lekki, skrobioglikolan sodu (typ A), żelatyna, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, tlenek żelaza (E 172): brązowy.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: lekko dwuwypukłe tabletki z ściętymi krawędziami i rowkiem do podziału z jednej strony, jasnobrązowe.

Tabletki można podzielić na równe połowy.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, pojedyncze składniki. Kod ATC C09A A02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Berlipryl® (enalapril maleinian) to sól kwasu maleinowego enalaprilu, pochodnej dwóch aminokwasów: L-alaniny i L-proliny.

Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) to peptydyldipeptydaza, która katalizuje przekształcanie angiotensyny I w substancję presorową – angiotensynę II. Po wchłonięciu enalapril maleinian ulega hydrolizie do enalaprilatu, który hamuje działanie ACE. W wyniku tego hamowania stężenie angiotensyny II we krwi obniża się, co z kolei prowadzi do wzrostu aktywności reniny we krwi (na skutek blokady mechanizmu ujemnej sprzężenia zwrotnego uwalniania reniny) oraz do zmniejszenia wydzielania aldosteronu.

ACE jest tożsamy z kinazą II. W związku z tym Berlipryl® może również blokować rozpad bradykininy, silnego peptydu wazodepresyjnego. Jednak rola tego efektu w działaniu terapeutycznym leku pozostaje niejasna.

Mechanizm działania.

Mechanizm działania przeciwciśnieniowego leku Berlipryl® jest przede wszystkim związany z hamowaniem układu renina-angiotensyna-aldosteron. Enalapril może obniżać ciśnienie tętnicze nawet u pacjentów z hipertensją o niskiej aktywności reniny.

Właściwości farmakodynamiczne.

Stosowanie Berliprylu® u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez istotnego zwiększenia częstości skurczów serca.

Rzadko występuje przewlekła hipotensja ortostatyczna. U niektórych pacjentów optymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiąga się dopiero po kilku tygodniach terapii. Nagłe przerwanie leczenia Berliprylem® nie wiąże się z gwałtownym wzrostem ciśnienia tętniczego.

Skuteczne hamowanie aktywności ACE występuje zazwyczaj 2–4 godziny po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki enalaprilu maleinianu. Działanie przeciwciśnieniowe pojawia się zwykle już po 1 godzinie od podania dawki, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest po 4–6 godzinach od przyjęcia leku. Czas trwania działania zależy od dawki. Jednak przy zalecanych dawkach działanie przeciwciśnieniowe i hemodynamiczne utrzymuje się co najmniej przez 24 godziny.

Badania hemodynamiki u chorych z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym wykazały, że obniżenie ciśnienia tętniczego wiązało się ze zmniejszeniem obwodowego oporu tętniczego i zwiększeniem minutowej objętości krwi, natomiast częstość skurczów serca prawie się nie zmieniała. Po podaniu Berliprylu® przepływ krwi w nerkach wzrastał; wartość filtracji kłębuszkowej pozostawała niezmieniona. Nie obserwowano objawów zatrzymania sodu i wody. Jednak u pacjentów, u których przed rozpoczęciem terapii szybkość filtracji kłębuszkowej była niska, ten parametr zazwyczaj wzrastał.

W krótkoterminowych badaniach klinicznych u pacjentów z cukrzycą i bez niej, z chorobą nerek, po przyjęciu enalaprilu maleinianu obserwowano zmniejszenie albuminurii oraz zmniejszenie wydalania z moczem IgG i całkowitego białka.

W przypadku jednoczesnego stosowania diuretyków tiazydowych działanie przeciwciśnieniowe Berliprylu® ma charakter addytywny. Berlipryl® może zmniejszyć lub zapobiegać objawom hipokaliemii indukowanej przez tiazydy.

U pacjentów z niewydolnością serca, którzy przyjmują glikozydy nasierdziowe i środki moczopędne, po doustnym lub dożylnym podaniu enalaprilu maleinianu obserwowano zmniejszenie oporu obwodowego i obniżenie ciśnienia tętniczego. Objętość minutowa krwi wzrastała, natomiast częstość skurczów serca (która u pacjentów z niewydolnością serca zazwyczaj jest podwyższona) zmniejszała się. Podobnie zmniejszało się ciśnienie w naczyniach włosowatych płucnych. Poprawiała się tolerancja obciążenia fizycznego i stopień niewydolności serca, określony według kryteriów New York Heart Association. Przy długotrwałym leczeniu te efekty utrzymują się.

U pacjentów z niewydolnością serca o lekkim i umiarkowanym nasileniu enalapril spowalniał postęp rozszerzenia się serca i niewydolności serca, co określono na podstawie zmniejszenia końcowej objętości rozkurczowej i skurczowej w lewej komorze oraz poprawy frakcji wyrzutowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu (SOLVD, badanie profilaktyczne) badano populację pacjentów z bezobjawową dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa < 35 %). 4228 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo (n=2117) lub enalaprilu maleinianu (n=2111). W grupie placebo 818 osób rozwinęło niewydolność serca lub zmarło (38,6 %), w porównaniu z 630 pacjentami w grupie enalaprilu maleinianu (29,8 %) (zmniejszenie ryzyka: 29 %; 95 % CI: 21–36 %; p < 0,001).

518 pacjentów w grupie placebo (24,5 %) oraz 434 w grupie enalaprilu maleinianu (20,6 %) zmarło lub zostało hospitalizowanych z powodu rozwoju niewydolności serca lub powikłań istniejącej choroby (zmniejszenie ryzyka 20 %; 95 % CI: 9–30 %; p < 0,001).

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu (SOLVD, badanie terapeutyczne) badano populację pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca zastoinowej spowodowanej dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa < 35 %). 2569 pacjentów, którzy otrzymywali tradycyjne leczenie niewydolności serca, zostało losowo przydzielonych do grupy placebo (n=1284) lub enalaprilu maleinianu (n=1285). W grupie placebo odnotowano 510 zgonów (39,7 %) w porównaniu z 452 przypadkami w grupie enalaprilu (35,2 %) (zmniejszenie ryzyka: 16 %; 95 % CI: 5–26 %; p=0,0036). W grupie placebo odnotowano 461 zgonów z powodu chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu z 399 przypadkami w grupie enalaprilu (zmniejszenie ryzyka: 18 %, 95 % CI: 6–28 %, p < 0,002), głównie na skutek zmniejszenia śmiertelności z powodu postępującej niewydolności serca (251 przypadków w grupie placebo w porównaniu z 209 w grupie enalaprilu (zmniejszenie ryzyka: 22 %, 95 % CI: 6–35 %). Kilku pacjentów zmarło lub zostało hospitalizowanych z powodu postępującej niewydolności serca (736 pacjentów w grupie placebo i 613 w grupie enalaprilu (zmniejszenie ryzyka: 26 %; 95 % CI: 18–34 %; p < 0,0001). Ogólnie rzecz biorąc, u pacjentów z dysfunkcją lewej komory w badaniu SOLVD enalapril zmniejszał ryzyko zawału mięśnia sercowego o 23 % (95 % CI: 11–34 %; p < 0,001), a także ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej o 20 % (95 % CI: 9–29 %; p < 0,001).

W dwóch dużych, randomizowanych badaniach kontrolowanych (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) badano stosowanie inhibitora ACE w połączeniu z blokerem receptorów angiotensyny II.

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z wywiadem choroby sercowo-naczyniowej lub mózgowo-naczyniowej, lub z cukrzycą typu 2 z objawami uszkodzenia narządów docelowych. W badaniu VA NEPHRON-D udział brały osoby z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. W trakcie tych badań stwierdzono niewielki korzystny efekt w odniesieniu do wyników zaburzeń nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych oraz zmniejszenie śmiertelności, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią. Biorąc pod uwagę podobne właściwości farmakodynamiczne, te wyniki dotyczą również innych inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Dlatego pacjentom z nefropatią cukrzycową nie należy jednoczesnego stosować inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu określenia korzyści wynikających z dodania aliskiren do standardowej terapii inhibitorami ACE lub blokerami receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek lub chorobą sercowo-naczyniową, lub obiema. Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niepożądanych zjawisk. Zgon z powodu choroby sercowo-naczyniowej lub udaru mózgu występował częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo, a także poważne niepożądane zjawiska objęte badaniem (hiperkaliemia, hipotensja i dysfunkcja nerek).

Dzieci.

Doświadczenie w stosowaniu leku u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku > 6 lat jest ograniczone. W badaniach klinicznych z udziałem 110 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat, o masie ciała ≥ 20 kg i szybkości filtracji kłębuszkowej > 30 ml/min/1,73 m², pacjenci o masie ciała < 50 kg otrzymywali 0,625 mg; 2,5 mg lub 20 mg enalaprilu maleinianu dziennie, a pacjenci o masie ciała ≥ 50 kg otrzymywali 1,25 mg; 5 mg lub 40 mg enalaprilu maleinianu dziennie. Przyjmowanie enalaprilu maleinianu raz na dobę prowadziło do obniżenia ciśnienia tętniczego zależnego od dawki. Zależny od dawki efekt przeciwciśnieniowy obserwowano we wszystkich podgrupach (w wieku, stadium Tannera, płci, rasie). Jednak przy stosowaniu najniższych badanych dawek 0,625 mg i 1,25 mg, odpowiadających średnio 0,02 mg/kg raz na dobę, nie stwierdzono odpowiedniej skuteczności przeciwciśnieniowej. Maksymalna dawka leku badana w trakcie badania wynosiła 0,58 mg/kg (do 40 mg) raz dziennie. Profil niepożądanych zjawisk u dzieci był podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu enalapril maleinian jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie we krwi osiągane jest po 1 godzinie. Po doustnym podaniu tabletek enalaprilu maleinianu wchłanianie, określone na podstawie stopnia ponownego wydalania w moczu, wynosi około 60 %. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na wchłanianie Berliprylu® przy doustnym stosowaniu. Po wchłonięciu enalapril maleinian, podany doustnie, ulega szybkiej i kompleksowej hydrolizie do enalaprilatu, silnego inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę.

Stężenie enalaprilatu we krwi osiąga szczyt po 4 godzinach od przyjęcia doustnej dawki tabletki enalaprilu.

Efektywny okres półtrwania (T½) enalaprilatu po wielokrotnym doustnym podawaniu wynosi 11 godzin. U osób z prawidłową funkcją nerek stężenie stacjonarne enalaprilatu w surowicy krwi osiągane jest po czterech dniach leczenia.

Rozkład. W zakresie terapeutycznie istotnych stężeń u człowieka wiązanie z białkami osocza krwi nie przekracza 60 %.

Biotransformacja. O ile nie liczyć przekształcenia w enalaprilat, brak danych dotyczących dalszego istotnego metabolizmu enalaprilu maleinianu.

Wydalanie. Enalaprilat wydalany jest głównie przez nerki. Głównym składnikiem w moczu jest enalaprilat, którego ilość wynosi 40 % od przyjętej dawki, oraz niezmieniony enalapril maleinian (około 20 %).

Upośledzenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek ekspozycja na enalapril maleinian i enalaprilat jest zwiększona. U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 40–60 ml/min) wartość AUC (pole pod krzywą) enalaprilatu podczas stałego stosowania 5 mg/dobę była około 2 razy wyższa niż u chorych z prawidłową funkcją nerek. Przy ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) wartość AUC wzrastała około 8-krotnie. Na tym etapie niewydolności nerek efektywny okres półtrwania enalaprilatu po wielokrotnym podawaniu enalaprilu maleinianu wydłuża się, a osiągnięcie stanu stacjonarnego jest opóźnione (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Enalaprilat można usunąć z krwi za pomocą hemodializy. Stopień jego dializy wynosi 62 ml/min.

Dzieci.

Przeprowadzono badania farmakokinetyki z zastosowaniem wielokrotnych dawek u 40 dzieci, chłopców i dziewcząt, z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 miesięcy do 16 lat, które przyjmowały enalapril maleinian doustnie w dawkach od 0,07 do 0,14 mg/kg na dobę. W farmakokinetyce enalaprilatu nie stwierdzono dużych różnic między dziećmi a dorosłymi. Wyniki wskazują na wzrost AUC (po znormalizowaniu dawek w przeliczeniu na masę ciała) wraz z wiekiem, jednak taki wzrost AUC nie był obserwowany, gdy dawki były znormalizowane w przeliczeniu na powierzchnię ciała. W stanie stacjonarnym średni efektywny okres półtrwania akumulacji enalaprilatu wynosił 14 godzin.

Karmienie piersią.

4–6 godzin po przyjęciu pojedynczej doustnej dawki 20 mg u pięciu kobiet po porodzie średnie maksymalne stężenie enalaprilu w mleku matki wynosiło 1,7 μg/l (zakres 0,54–5,9 μg/l).

Średnie maksymalne stężenie enalaprilatu w mleku matki wynosiło 1,7 μg/l (zakres 1,2–2,3 μg/l); szczyty stężeń obserwowano w różnym czasie w ciągu 24-godzinnego okresu. Na podstawie wartości maksymalnego stężenia w mleku matki maksymalne spożycie przez niemowlę wyłącznie karmione piersią wynosi 0,16 % dawki matki.

Maksymalne stężenie enalaprilu w mleku matki kobiety, która doustnie przyjmowała enalapril w dawce 10 mg na dobę przez 11 miesięcy, wynosiło 2 μg/l, 4 godziny po przyjęciu dawki, a maksymalne stężenie enalaprilatu – 0,75 μg/l – około 9 godzin po przyjęciu dawki. Całkowita ilość enalaprilu i enalaprilatu w mleku matki, mierzona w ciągu doby, wynosiła odpowiednio 1,44 μg/l i 0,63 μg/l.

Nie można było określić stężenia enalaprilatu w mleku matki (< 0,2 μg/l) 4 godziny po przyjęciu pojedynczej dawki enalaprilu 5 mg u jednej matki oraz dawki 10 mg u dwóch matek; stężenia enalaprilu nie określono.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Leczenie nadciśnienia tętniczego.
• Leczenie niewydolności serca z objawami.
• Zapobieganie wystąpieniu objawowej niewydolności serca u pacjentów z bezobjawową dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa ≤ 35%).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na enalapryl malean lub którykolwiek z substancji pomocniczych, lub inne inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (IEK).
• Wywiad o obrzęku naczynioruchowym, który rozwinął się wskutek stosowania leków z grupy inhibitorów ECA.
• Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny.
• Ciąża i planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Jednoczesne stosowanie Berliprylu®10 z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą oraz zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Właściwości farmakodynamiczne”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem/valsartanem: leczenie Berliprylem® nie powinno być rozpoczynane wcześniej niż 36 godzin po ostatnim przyjęciu sakubitrylu/valsartanu (patrz również sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ECA z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednoczesne przyjmowanie inhibitorów ECA z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz wildaglptypinem może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Diuretyki zatrzymujące potas lub suplementy potasu, lub substytuty soli zawierające potas.

Chociaż poziom potasu w surowicy zwykle pozostaje w normie, u niektórych pacjentów leczonych enalaprylem może wystąpić hiperkaliemia.

Diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu Berliprylu® z innymi substancjami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy krwi, takimi jak trimetoprim i ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak diuretyk zatrzymujący potas – amilorid. W związku z tym kombinacja Berliprylu® z wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecana. Jeśli jednoczesne stosowanie jest wskazane, należy je prowadzić z ostrożnością i regularnie monitorować poziom potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyklosporyna.

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ECA i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie poziomu potasu w surowicy krwi.

Heparyna.

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ECA i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie poziomu potasu w surowicy krwi.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Dane badań klinicznych wskazują, że w porównaniu ze stosowaniem leków jednoskładnikowych oddziałujących na RAAS, podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ECA, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się ze zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych, takich jak np. hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek) (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Działania niepożądane”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Środki moczopędne (tiazydowe lub pętlowe).

Wcześniejsze leczenie mocznikami w wysokich dawkach może na początku terapii enalaprylem maleanem prowadzić do hipowolemii i tym samym zwiększać ryzyko rozwoju hipotensji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Efekt hipotensyjny można zmniejszyć, odstawiając moczopędne, uzupełniając niedobór płynów lub soli, lub rozpoczynając terapię enalaprylem od niskich dawek.

Leki tromboliczne.

Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego u pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory ECA, w tym enalapryl, i stosujących alteplazę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne leki przeciwnadciśnieniowe.

Jednoczesne stosowanie tych środków może nasilać działanie hipotensyjne enalaprylu. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia może również prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Lit.

Zgłaszano przemijające podwyższenie stężenia litu w surowicy krwi oraz jego efekty toksyczne przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami ECA. Przy jednoczesnym stosowaniu diuretyków tiazydowych i inhibitorów ECA może wzrosnąć stężenie litu w surowicy krwi i tym samym – ryzyko zatrucia litem. Jednoczesne stosowanie enalaprylu maleanu i litu nie jest zalecane; jeśli ta kombinacja jest jednak konieczna, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia litu w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe/lekarskie przeciwpsychotyczne/środki do znieczulenia i narkozy.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ECA z niektórymi znieczulającymi, trójpierścieniowymi lekami przeciwdrgawkowymi i lekami przeciwpsychotycznymi może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niesterydowe leki przeciwzapalne, w tym selektywne inhibitory COX-2.

Stałe stosowanie niesterydowych leków przeciwzapalnych może osłabiać działanie przeciwciśnieniowe inhibitorów ECA.

Przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów COX-2 oraz antagonistów receptorów angiotensyny II lub inhibitorów ECA, efekty związane ze wzrostem stężenia potasu w surowicy krwi nasilają się i mogą prowadzić do pogorszenia funkcji nerek. Zjawiska te są zazwyczaj odwracalne. W pojedynczych przypadkach może wystąpić ostra niewydolność nerek, szczególnie u pacjentów z obniżoną funkcją nerek (np. osoby starsze lub pacjenci z niedoborem płynów w organizmie, w tym wskutek stosowania leków moczopędnych).

Należy z ostrożnością przepisywać taką kombinację leków pacjentom z zaburzoną funkcją nerek. Pacjent powinien otrzymywać odpowiednie nawodnienie organizmu oraz kontrolę funkcji nerek zarówno na początku leczenia, jak i okresowo po zakończeniu stosowania tych leków.

Preparaty złota.

W pojedynczych przypadkach odnotowano wystąpienie reakcji nitropodobnych (objawy obejmujące rumień twarzy, nudności, wymioty i hipotensję) u chorych leczonych zastrzykami preparatów złota (sodowy aurotiomalan) i jednocześnie stosujących terapię inhibitorami ECA, w tym enalaprylem.

Środki sympatomimetyczne.

Środki sympatomimetyczne mogą osłabiać działanie przeciwciśnieniowe inhibitorów ECA.

Leki przeciwcukrzycowe.

Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ECA i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne środki hipoglikemiczne) możliwe jest nasilenie działania hipoglikemicznego z ryzykiem hipoglikemii. Wydaje się, że takie przypadki występują szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego, a także u pacjentów z obniżoną funkcją nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Działania niepożądane”).

Metformina.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ECA z metforminą może zwiększyć ryzyko rozwoju kwasicy mlekowej (prawdopodobnie z powodu zaburzeń funkcji nerek). Dlatego metforminę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z grupy ryzyka i należy dokładnie monitorować funkcję nerek.

Alkohol.

Alkohol nasila działanie hipotensyjne inhibitorów ECA.

Kwas acetylosalicylowy, blokery β.

Enalapryl można bezpiecznie stosować jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach stosowanych w kardiologii) oraz blokerami β.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Objawowe obniżenie ciśnienia tętniczego.

U pacjentów z niepowiknaną nadciśnieniem tętniczym hipotensja tętnicza występuje rzadko. U pacjentów z niedoborem płynów w organizmie, np. w wyniku stosowania leków moczopędnych, spożywania diety ubogiej w sól, przeprowadzania hemodializy, biegunki lub wymiotów, u chorych z nadciśnieniem tętniczym leczonych lekiem Berlipryl® częściej może rozwijać się objawowa hipotensja tętnicza (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Działania niepożądane”). U pacjentów z niewydolnością serca, z towarzyszącą lub bez niewydolności nerek, może również występować hipotensja tętnicza. Zjawisko to występuje najczęściej u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, przy jednoczesnym stosowaniu dużych dawek pętlowych leków moczopędnych, obecności hiponatremii lub zaburzeń czynności nerek. U takich pacjentów leczenie lekiem Berlipryl® należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza, który kontroluje dobrać dawkę Berliprylu® i/lub leku moczopędnego. Tak samo należy postąpić u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub z patologią mózgowonaczyniową, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej, a w razie potrzeby podać donaczyniowo roztwór chlorku sodu. Przejściowe obniżenie ciśnienia tętniczego podczas stosowania Berliprylu® nie stanowi przeciwwskazania do dalszego leczenia, które można kontynuować po normalizacji ciśnienia tętniczego, po skorygowaniu objętości krwi krążącej. U niektórych pacjentów z niewydolnością serca i z normalnym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym pod wpływem Berliprylu® może występować dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego. Taki efekt jest całkowicie oczekiwany i zazwyczaj nie stanowi powodu do odstawienia leku. Jeśli hipotensja tętnicza staje się objawowa, może istnieć potrzeba zmniejszenia dawki i/lub odstawienia leku moczopędnego i/lub Berliprylu®.

Stenoza aortalna lub mitralna / kardiomiopatia przerostowa.

Jak wszystkie leki rozszerzające naczynia, inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zwężeniem odpływu z lewej komory serca lub z obstrukcją drogi odpływu; należy unikać ich stosowania w przypadku szoku kardiogennego oraz hemodynamicznie znaczącej obstrukcji.

Zaburzenia funkcji nerek.

U pacjentów z obniżoną funkcją nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min) dawkę początkową maleinianu enalaprylu należy dobrać w zależności od klirensu kreatyniny u pacjenta (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), a następnie dawkę utrzymującą należy dobrać w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. U takich pacjentów kontrola potasu i kreatyniny w surowicy krwi jest rutynową częścią standardowego nadzoru medycznego.

W szczególności zgłaszano przypadki rozwoju niewydolności nerek podczas stosowania maleinianu enalaprylu, głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z chorobami nerek będącymi przyczyną choroby, w tym ze zwężeniem tętnic nerkowych. Taką niewydolność nerek związaną z terapią maleinianem enalaprylu można odwrócić, o ile zostanie wczesnie zdiagnozowana i odpowiednio leczona.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którzy wcześniej nie mieli wyraźnych chorób nerek, kombinacja maleinianu enalaprylu z lekiem moczopędnym może prowadzić do wzrostu stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi. W takich przypadkach może istnieć potrzeba zmniejszenia dawki maleinianu enalaprylu i/lub odstawienia leku moczopędnego. W takiej sytuacji warto rozważyć możliwość zwężenia tętnic nerkowych jako przyczyny tych zjawisk (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania: Nadciśnienie nerkowe”).

Nadciśnienie nerkowe.

U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerki jedynego działającego narządu nerkowego istnieje wysokie ryzyko obniżenia ciśnienia tętniczego lub rozwoju niewydolności nerek podczas leczenia inhibitorami ACE. Może dojść do utraty funkcji nerek, co objawia się jedynie nieznacznymi zmianami stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Leczenie takich pacjentów należy rozpoczynać od niskich dawek i pod ścisłym nadzorem lekarza, z dokładnym dozowaniem dawki i kontrolą funkcji nerek.

Przeszczepienie nerki.

Brak doświadczenia w stosowaniu Berliprylu® u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki, dlatego leczenie takich pacjentów tym lekiem nie jest zalecane.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Podczas leczenia inhibitorami ACE rzadko obserwowano zespół rozpoczynający się od żółtaczki cholestatycznej i postępujący aż do martwicy wątroby błyskawicznej (czasem zakończonej śmiercią). Patogeneza tego zespołu nie jest znana. W przypadku pacjentów, u których podczas leczenia inhibitorami ACE wystąpi żółtaczka lub znaczny wzrost stężenia enzymów wątrobowych, należy przerwać terapię inhibitorami ACE i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Neutropenia/agranulocytoza.

Zgłaszano przypadki rozwoju neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii u pacjentów otrzymujących terapię inhibitorami ACE. U pacjentów z normalną czynnością nerek i bez szczególnych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Enalapryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z kolagenozą naczyniową, którzy otrzymują terapię immunosupresyjną, leczeni allopurynolem lub prokainamidem, lub przy kombinacji tych czynników ryzyka, szczególnie jeśli występuje już zaburzenie funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów wystąpiły ciężkie infekcje, które czasem nie odpowiadały na intensywną terapię antybiotykami. Jeśli maleinian enalaprylu stosuje się u takich pacjentów, zaleca się regularną kontrolę liczby leukocytów we krwi, a pacjenci powinni informować lekarza o wszelkich objawach infekcji.

Podwyższona wrażliwość/napływ naczyniowy.

Zarejestrowano doniesienia o rozwoju napływu naczyniowego twarzy, kończyn, warg, języka, więzadeł głosowych i/lub krtani u pacjentów otrzymujących leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę, w tym Berliprylu®. Zjawiska te mogą wystąpić w dowolnym momencie podczas leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast odstawić Berlipryl® i zapewnić pacjentowi ścisły nadzór, aby upewnić się o pełnym ustąpięciu objawów przed wypisaniem z szpitala. Nawet w przypadku napływu tylko języka bez zaburzeń oddychania pacjenci mogą wymagać dłuższego obserwowania, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może być niewystarczające.

Zarejestrowano również pojedyncze przypadki śmiertelne związane z rozwojem napływu krtani i języka. Przy napływie języka, przestrzeni nadgłośniowej lub krtani istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia obturacji dróg oddechowych, szczególnie u pacjentów, którzy przeszli operację dróg oddechowych. Przy zaangażowaniu języka, więzadeł głosowych lub krtani z zagrożeniem obturacji dróg oddechowych należy niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie, np. podskórne podanie roztworu adrenaliny w stosunku 1:1000 (0,3–0,5 ml), i/lub podjąć działania zapewniające przepuszczalność dróg oddechowych.

U pacjentów afroamerykańskich w porównaniu z innymi grupami rasowymi odnotowano większą częstość występowania napływów naczyniowych podczas terapii inhibitorami ACE.

U pacjentów z wywiadem napływu naczyniowego spowodowanego nie przez inhibitory ACE, możliwe jest zwiększone ryzyko jego rozwoju podczas stosowania inhibitorów ACE (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sarkubtrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko napływu naczyniowego. Leczenia sarkubtrylem/walsartanem nie należy rozpoczynać wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki Berliprylu**®. Terapii Berliprylem®** nie można rozpoczyna 36 godzin po ostatniej dawce sarkubtrylu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i wyldagliptynem może zwiększać ryzyko rozwoju napływu naczyniowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddechowymi lub bez nich) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy zachować ostrożność na wstępnym etapie stosowania raczekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i wyldagliptynu u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitory ACE.

Zwiększono ryzyko napływu naczyniowego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i alteplazy (terapia tromboliczna).

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii odczulającej przeciw jadowi owadów z rzędu Hymenoptera.

Rzadko podczas terapii odczulającej przeciw jadowi owadów z rzędu Hymenoptera i jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE obserwowano reakcje anafilaktyczne stanowiące zagrożenie dla życia. Te reakcje można uniknąć, tymczasowo odstawiając inhibitory ACE przed rozpoczęciem terapii odczulającej.

Reakcje anafilaktyczne podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL).

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (afereza LDL) z zastosowaniem dekstranu siarczanowego rzadko wystąpiły reakcje anafilaktyczne stanowiące zagrożenie dla życia. Jeśli afereza LDL jest wskazana, inhibitory ACE należy tymczasowo zastąpić innymi lekami stosowanymi w leczeniu nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca.

Pacjenci leczeni metodą hemodializy.

Zgłaszano reakcje anafilaktyczne u pacjentów poddawanych dializie z użyciem membran o wysokiej przepuszczalności (np. „AN 69®”) i jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE. U takich pacjentów należy rozważyć stosowanie membran dializacyjnych innego typu lub leku obniżającego ciśnienie z innej grupy.

Pacjenci z cukrzycą.

Pacjentom z cukrzycą, którzy otrzymują leczenie doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną, a którym dodatkowo przepisano inhibitory ACE, należy dokładnie monitorować poziom glukozy we krwi, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia kombinowanego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kaszel.

Zgłaszano występowanie kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE. Zazwyczaj kaszel ma nieproduktywny, trwały charakter i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel spowodowany leczeniem inhibitory ACE należy uwzględnić w różnicowaniu przyczyn kaszlu.

Zabiegi operacyjne/anestezja.

Podczas dużych zabiegów chirurgicznych lub podczas znieczulenia z użyciem środków powodujących hipotensję tętniczą, maleinian enalaprylu blokuje powstawanie angiotensyny II wtórnej do kompensacyjnego uwalniania reniny. Jeśli w takiej sytuacji wystąpi hipotensja tętnicza, którą można wyjaśnić tymi mechanizmami interakcji, można ją skorygować przez zwiększenie objętości płynów.

Potas w surowicy krwi.

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Efekt ten jest zazwyczaj niewielki u pacjentów z normalną czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i/lub u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym zamienniki soli), moczopędne zatrzymujące potas, trimetoprym lub ko-trimoksazol (znany również jako trimetoprym/sulfametoksazol), heparynę, cyklosporynę i szczególnie antyagonisty aldosteronu lub blokery receptorów angiotensyny może wystąpić hiperkaliemia. Moczopędne zatrzymujące potas, trimetoprym, ko-trimoksazol i suplementy potasu należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE (w przypadku blokerów receptorów angiotensyny patrz „Podwójna blokada układu RAA” w tej sekcji).

Należy kontrolować poziom potasu w surowicy krwi i funkcję nerek (patrz „Zaburzenia funkcji nerek” w tej sekcji oraz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dodatkowymi czynnikami ryzyka rozwoju hiperkaliemii są wiek (> 70 lat), cukrzyca, hipoadosteronizm, stany przejściowe, takie jak odwodnienie, ostre dekompensacja serca, kwasica metaboliczna. Hiperkaliemia może powodować poważne, czasem śmiertelne zaburzenia rytmu serca.

Lit.

Ogólnie leki zawierające lit nie zaleca się łączyć z enalaprylem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA).

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko hipotensji, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się podwójnej blokady układu RAA za pomocą terapii skojarzonej z inhibitorami ACE, blokerami receptorów angiotensyny II lub aliskirenem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Farmakodynamika”).

Jeśli podwójna blokada jest uznana za absolutnie konieczna, leczenie należy prowadzić pod ścisłym nadzorem lekarza i regularnie monitorować funkcję nerek, poziom elektrolitów i ciśnienie tętnicze.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Laktoza.

Berlipryl® zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi chorobami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Zawartość laktozy w 1 tabletce leku Berlipryl® wynosi mniej niż 200 mg laktozy w tablecie.

Stosowanie u dzieci.

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania maleinianu enalaprylu u dzieci w wieku od 6 lat z nadciśnieniem tętniczym są ograniczone, a doświadczenie w stosowaniu przy innych wskazaniach jest nieistniejące. Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania leku u dzieci od 2 miesięcy życia są ograniczone (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Farmakokinetyka”, „Sposób stosowania i dawki”). Berlipryl® jest wskazany tylko dla dzieci z nadciśnieniem tętniczym, ale nie jest zalecany do stosowania przy innych wskazaniach.

Ze względu na brak odpowiedniej informacji nie zaleca się stosowania enalaprylu u dzieci z wartością filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min/1,73 m² (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ciąża.

Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE w okresie ciąży.

W przypadku potrzeby długotrwałej terapii inhibitorami ACE u kobiet planujących zajście w ciążę, wskazane jest leczenie alternatywne lekami przeciwnadciśnieniowymi, których profil bezpieczeństwa w okresie ciąży jest ustalony (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Jeśli stwierdzono ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i zastąpić innym lekiem dozwolonym w okresie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Różnice etniczne.

Tak jak inne inhibitory ACE, enalapryl mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów czarnoskórych niż u pacjentów nieczarnoskórych, prawdopodobnie z powodu wysokiego odsetka pacjentów czarnoskórych z nadciśnieniem tętniczym i niskim poziomem reniny.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Stosowanie leku u kobiet w ciąży i u kobiet planujących zajście w ciążę jest przeciwwskazane.

Jeśli potwierdzono ciążę podczas terapii tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i rozpocząć leczenie lekami alternatywnymi, jeśli jest to konieczne.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogennego wynikającego ze stosowania inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie były przekonujące, jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. W przypadku potrzeby długotrwałej terapii inhibitorami ACE u kobiet planujących zajście w ciążę, wskazane jest leczenie alternatywne lekami przeciwnadciśnieniowymi, których bezpieczeństwo w okresie ciąży jest ustalone.

Terapia inhibitorami ACE w II i III trymestrze ciąży powoduje toksyczność płodową (zaburzenia funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja, hiperkaliemia).

U matki istnieje ryzyko rozwoju oligohydramniosu, który może prowadzić do obniżenia funkcji nerek płodu i kontraktur mięśni kończyn, deformacji kości czaszki i twarzy, rozwoju hipoplazji płuc.

Jeśli stosowanie inhibitorów ACE miało miejsce w drugim trymestrze ciąży, zaleca się wykonanie badania USG nerek i czaszki.

Dzieci, których matki stosowały inhibitory ACE w okresie ciąży, należy dokładnie obserwować pod kątem hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Okres karmienia piersią.

Ograniczone dane farmakokinetyczne potwierdzają obecność inhibitorów ACE w mleku matki w niewielkim stężeniu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Choć takie stężenia uważane są za klinicznie nieistotne, stosowanie Berliprylu® nie jest zalecane w okresie karmienia piersią niemowląt urodzonych przed terminem i niemowląt w pierwszych kilku tygodniach po urodzeniu, ze względu na hipotetyczne ryzyko działań niepożądanych na układ sercowo-naczyniowy i nerki oraz ze względu na niewystarczające doświadczenie w tej kwestii. Jeśli noworodek jest starszy, w takich przypadkach leczenie Berliprylem® u kobiet karmiących piersią można rozważyć tylko wtedy, gdy leczenie jest konieczne dla matki, a nad dzieckiem będzie prowadzona obserwacja pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

Plodność.

Badania dotyczące wpływu Berliprylu® na płodność człowieka nie były prowadzone.

Wyniki badań toksyczności rozrodczej wskazują, że enalapryl nie wpływa na płodność i cechy rozrodcze u szczurów.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Przy prowadzeniu pojazdów i pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy lub osłabienia.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkę leku należy dobrać indywidualnie w zależności od stanu pacjenta (patrz sekcja „Szczególne wskazania”) oraz od działania leku na ciśnienie tętnicze.

Spożycie posiłku nie wpływa na proces wchłaniania Berliprylu®.

Hipertensja tętnicza.

Początkowa dawka Berliprylu® wynosi od 5 mg do 20 mg, w zależności od stopnia zaawansowania nadciśnienia tętniczego i stanu pacjenta (patrz dalej). Lek Berlipryl® należy przyjmować 1 raz dziennie.

W przypadku łagodnego nadciśnienia tętniczego zalecana dawka początkowa wynosi 5–10 mg.

U pacjentów z wyraźnie aktywowanym układem renina-angiotensyna-aldosteron (np. przy nadciśnieniu wazorenalnym, zaburzeniach równowagi soli i/lub płynów, niedokrwistości serca lub ciężkim nadciśnieniu tętniczym) po podaniu dawki początkowej może wystąpić znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego. U takich pacjentów leczenie należy rozpocząć od dawki 5 mg lub niższej pod ścisłym nadzorem lekarza.

U pacjentów wcześniej leczonych diuretykami w wysokich dawkach może wystąpić niedobór płynów i istnieje ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej na początku terapii enalaprylem. Takim pacjentom zaleca się dawkę początkową 5 mg lub niższą. Jeśli to możliwe, leczenie diuretykami należy przerwać 2–3 dni przed rozpoczęciem terapii Berliprylem®. Należy kontrolować funkcję nerek oraz poziom potasu w osoczu.

Zwykła dawka utrzymująca to 20 mg jednorazowo dziennie. Maksymalna dawka utrzymująca wynosi 40 mg dziennie.

Niewydolność serca/bezobjawowa dysfunkcja lewej komory.

W leczeniu niewydolności serca (NS) Berlipryl® należy stosować dodatkowo do diuretyków, a w razie potrzeby również do leków nasierdziowych lub blokerów beta-adrenergicznych. Dawka początkowa Berliprylu® dla pacjentów z objawową niewydolnością serca lub bezobjawową dysfunkcją lewej komory (BDLK) wynosi 2,5 mg. Aby ocenić wstępną reakcję organizmu na działanie leku w zakresie ciśnienia tętniczego, leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarza. Jeśli po rozpoczęciu terapii Berliprylem® przy niewydolności serca nie występuje hipotensja objawowa lub ustępuje, dawkę leku należy stopniowo zwiększać do ogólnie przyjętej dawki utrzymującej 20 mg, którą przyjmuje się jednorazowo lub – w zależności od tolerancji przez pacjenta – podzielić na 2 dawki. Takie doładowanie dawki zaleca się przeprowadzić w ciągu 2–4 tygodni terapii. Maksymalna dawka wynosi 40 mg enalaprylu dziennie, którą należy podzielić na dwie dawki.

Zalecane doładowanie dawki leku Berlipryl® u pacjentów z niewydolnością serca/bezobjawową dysfunkcją lewej komory.

* Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek oraz pacjentów przyjmujących leki moczopędne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Przed rozpoczęciem i po włączeniu terapii lekiem Berlipryl® należy dokładnie kontrolować ciśnienie tętnicze i funkcję nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”), ponieważ odnotowano przypadki hipotensji oraz (rzadziej) niewydolności nerek jako jej następstwa. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Berlipryl®, jeśli to możliwe, należy zmniejszyć dawkę stosowanych moczopędnych. Pojawienie się hipotensji na początku leczenia Berliprylem® nie jest objawem jej rozwoju podczas długotrwałej terapii i nie wyklucza dalszego stosowania leku. Należy również kontrolować poziom potasu w surowicy i funkcję nerek.

Dawkowanie w niewydolności nerek.

Zazwyczaj należy wydłużyć odstępy między dawkami leku i/lub zmniejszyć jego dawkę.

*patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”. Pacjenci leczeni metodą hemodializy.

Enalaprylat podlega dializie. Dawkę w dniach, w których nie przeprowadza się dializy, należy dostosować w zależności od stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Dawkę należy dobrać odpowiednio do stanu nerek pacjenta (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku > 6 lat.

Dane kliniczne dotyczące stosowania Berliprylu® u dzieci z nadciśnieniem tętniczym są ograniczone (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Właściwości farmakologiczne”).

Jeśli dziecko jest w stanie połknąć tabletkę, dawkę należy dobrać indywidualnie, uwzględniając stan pacjenta, stopień obniżenia ciśnienia tętniczego oraz masę ciała. Dzieciom o masie ciała od 20 do < 50 kg zaleca się dawkę początkową 2,5 mg, a pacjentom o masie ciała ≥ 50 kg – 5 mg. Berlipryl® należy przyjmować 1 raz na dobę. Dawkę należy dostosować do potrzeb pacjenta. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 20 mg u pacjentów o masie ciała od 20 kg do < 50 kg oraz 40 mg u pacjentów o masie ciała powyżej 50 kg (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Berlipryl® nie jest zalecany dzieciom z wartością filtration glomerularnej (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m² z powodu braku odpowiednich danych.

Sposób stosowania: do użytku wewnętrznego.

Dzieci.

Berlipryl® jest przeciwwskazany u dzieci poniżej 6. roku życia. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania enalaprylu maleinianu u dzieci powyżej 6. roku życia z nadciśnieniem tętniczym są ograniczone, a doświadczenie w stosowaniu w innych wskazaniach jest nieistniejące. Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania leku u dzieci powyżej 2. miesiąca życia są ograniczone. Berlipryl® jest wskazany wyłącznie u dzieci z nadciśnieniem tętniczym, ale nie jest zalecany w innych wskazaniach.

Z powodu braku odpowiednich danych nie zaleca się stosowania Berliprylu® dzieciom z wartością filtration glomerularnej (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m².

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedawkowania dotychczas uważane są nasilone nadciśnienie tętnicze, które zaczyna się około 6 godzin po przyjęciu leku i pokrywa z blokadą układu renina-angiotensyna, oraz stupor. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować szok cyrkulacyjny, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, nadwentylację, tachykardię, przyspieszone bicie serca, bradykardię, zawroty głowy, niepokój i kaszel. Po przyjęciu 300 mg i 440 mg enalaprylu maleinianu w surowicy krwi stwierdzono stężenia enalaprylatu odpowiednio 100 i 200 razy wyższe niż przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych.

W leczeniu przedawkowania zaleca się wlewanie dożylne roztworu chlorku sodu. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej.

Możliwe jest również wlewanie angiotensyny II i/lub wstrzyknięcie dożylne katecholamin. Jeśli lek został przyjęty niedawno, należy podjąć działania mające na celu usunięcie enalaprylu maleinianu (np. wywołanie wymiotów, przepłukanie żołądka, podanie sorbentów oraz siarczanu sodu). Enalaprylat jest usuwany z krążenia ogólnego podczas hemodializy (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”: Pacjenci leczeni metodą hemodializy). W przypadku opornej bradykardii wskazany jest elektrokardiostymulator. Konieczna jest ciągła kontrola parametrów życiowych, poziomu elektrolitów oraz stężenia kreatyniny w surowicy krwi.

Efekty uboczne.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych pojawiających się w wyniku stosowania enalaprylu, stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często: ≥ 1/10, często: ≥ 1/100 − < 1/10; rzadko: ≥ 1/1000 − < 1/100; bardzo rzadko: ≥ 1/10000 − < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10000 oraz nieznana: brak możliwości oceny na podstawie dostępnych danych.

Ze strony krwi i układu chłonnego: rzadko – anemia (aplastyczna i hemolityczna, w tym); bardzo rzadko – neutropenia, obniżenie hemoglobiny i hematokrytu, trombocytopenia, agranulocytoza, zahamowanie szpiku kostnego, pancytopenia, limfadenopatia, choroby autoimmunologiczne.

Ze strony układu endokrynnego: nieznana – zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH).

Ze strony przemiany materii i odżywiania: rzadko – hipoglikemia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); nieznana – kwasica mleczanowa (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ze strony układu nerwowego i zaburzenia psychiczne: często – ból głowy, depresja; rzadko – dezorientacja, senność, bezsenność, nerwowość, parestezje, zawroty głowy; bardzo rzadko: zaburzenia snu, nietypowe sny.

Ze strony narządów wzroku: bardzo często – zamazanie widzenia.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: bardzo często – zawroty głowy; często – hipotensja tętnicza (w tym hipotensja ortostatyczna), omdlenia, ból w klatce piersiowej, zaburzenia rytmu, dusznica bolesna, tachykardia; rzadko: hipotensja ortostatyczna, przyspieszone bicie serca, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (częstość występowania porównywalna z wartościami w grupie placebo oraz w grupach kontroli aktywnej w badaniach klinicznych), prawdopodobnie w wyniku wtórnego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokimi czynnikami ryzyka (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); bardzo rzadko: zespół Raynauda.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej: bardzo często – kaszel; często – duszność; rzadko – rynorrhea, ból w gardle i chrypka, skurcz oskrzeli/astma; bardzo rzadko – infiltraty płucne, katar, alergiczny alweolit/eozynofilowa zapalenie płuc.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – nudności; często – biegunka, ból brzucha, zmiana wrażliwości smakowej; rzadko: niedrożność jelit, zapalenie trzustki, wymioty, dyspepsja, zaparcia, anoreksja, podrażnienie żołądka, suchość w ustach, wrzód peptyczny; bardzo rzadko – stomatyt/ulegające samoistnemu gojeniu owrzodzenia, glosyt; rzadko – obrzęk jelitowy.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: bardzo rzadko – niewydolność wątroby, hepatocelularny lub cholesteryczny zapalenie wątroby (w tym martwica wątroby), cholestaza (w tym żółtaczka).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: często – wysypka, reakcje nadwrażliwości/obrzęk twarzy, kończyn, warg, języka, strun głosowych i/lub krtani (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); rzadko – pocenie się, swędzenie, pokrzywka, łysienie; bardzo rzadko – rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, odspajający zapalenie skóry, toksyczny epidermalny nekroliz, pęcherzyca, erytrodermia.

Zarejestrowano doniesienia o zespole objawów, który może towarzyszyć jednemu lub wszystkim poniższym zjawiskom: gorączka, zapalenie osierdzia, zapalenie naczyń, mięśniowe bóle/miozyt, bóle stawów/arthryt, dodatni test na antyciała antyjądrowe (ANA), zwiększenie szybkości osiadania erytrocytów (ESR), eozynofilia i leukocytoza. Może występować wysypka, fotosensybilizacja lub inne objawy skórne.

Ze strony nerek i dróg moczowych: rzadko – niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek, białkomocz; bardzo rzadko – oliguria.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – impotencja; bardzo rzadko – ginekomastia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo często – osłabienie; często – zwiększona zmęczalność; rzadko – skurcze mięśni, zawroty głowy, szum w uszach, uczucie dyskomfortu, gorączka.

Dane badań laboratoryjnych: często – hiperkaliemia, wzrost stężenia kreatyniny w surowicy; rzadko – wzrost stężenia mocznika w surowicy, hiponatremia; bardzo rzadko – wzrost stężenia enzymów wątrobowych, wzrost stężenia bilirubiny w surowicy.

Doniesienia o podejrzeniach działań niepożądanych pojawiających się po zastosowaniu leku w okresie po rejestracji są niezwykle ważne. Umożliwiają one kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka związanego z lekiem. Osoby pracujące w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzenia działań niepożądanych.

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować leku po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu!

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Blister zawierający 10 tabletek; 3 blistry w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Berlin-Chemie AG.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Niemcy.

Właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

Berlin-Chemie AG.

Adres właściciela pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i miejsce prowadzenia działalności.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Niemcy.