Berlipril® 10

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BERLIPRIL® 10

Composición:

Principio activo: enalapril;

1 tableta contiene maleato de enalapril 10 mg;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, carbonato de magnesio ligero, carboximetilalmidón sódico (tipo A), gelatina, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, óxido de hierro (E 172): marrón.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas ligeramente biconvexas con bordes biselados y ranura de división en un lado, de color marrón claro.

Las tabletas pueden dividirse en mitades iguales.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, de componente único. Código ATC C09A A02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Berlipril® (maleato de enalapril) es la sal de ácido maleico del enalapril, derivado de dos aminoácidos, L-alanina y L-prolina.

La enzima convertidora de angiotensina (ECA) es una peptidildipeptidasa que cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, sustancia vasoconstrictora. Tras la absorción, el maleato de enalapril se hidroliza formando enalaprilato, que inhibe la ECA. Como consecuencia de esta inhibición, la concentración de angiotensina II en plasma disminuye, lo que a su vez provoca un aumento de la actividad de la renina en plasma (debido al bloqueo del mecanismo de retroalimentación negativa de la liberación de renina) y una reducción en la secreción de aldosterona.

La ECA es idéntica a la cinasa II. Por lo tanto, Berlipril® también puede bloquear la degradación de la bradiquinina, un potente péptido vasodepresor. Sin embargo, el papel que desempeña este efecto en la acción terapéutica del fármaco sigue sin estar claro.

Mecanismo de acción.

El mecanismo de la acción antihipertensiva de Berlipril® está principalmente relacionado con la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. El enalapril puede reducir la presión arterial incluso en pacientes con hipertensión de baja renina.

Efectos farmacodinámicos.

La administración de Berlipril® en pacientes con hipertensión arterial provoca una reducción de la presión arterial tanto en posición horizontal como vertical, sin un aumento significativo de la frecuencia cardíaca.

Rara vez se produce hipotensión ortostática sintomática. En algunos pacientes, la reducción óptima de la presión arterial se alcanza solo tras varias semanas de tratamiento. La interrupción brusca del tratamiento con Berlipril® no se asocia con un aumento repentino de la presión arterial.

La inhibición efectiva de la actividad de la ECA generalmente se alcanza entre 2 y 4 horas tras la administración oral de una dosis individual de maleato de enalapril. El efecto antihipertensivo suele observarse ya tras 1 hora de la administración, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre 4 y 6 horas tras la toma del fármaco. La duración del efecto depende de la dosis. Sin embargo, con las dosis recomendadas, el efecto antihipertensivo y hemodinámico dura al menos 24 horas.

Los estudios de hemodinámica en pacientes con hipertensión arterial esencial demostraron que la reducción de la presión arterial se asoció con una disminución de la resistencia periférica arterial y un aumento del gasto cardíaco, mientras que la frecuencia cardíaca apenas se modificó. Tras la administración de Berlipril®, el flujo sanguíneo renal aumentó; la tasa de filtración glomerular permaneció sin cambios. No se observaron signos de retención de sodio ni de agua. Sin embargo, en pacientes cuya tasa de filtración glomerular era baja antes del inicio del tratamiento, este parámetro generalmente aumentó.

En estudios clínicos a corto plazo en pacientes con y sin diabetes que padecían enfermedad renal, tras la administración de maleato de enalapril se observó una reducción de la albúminuria, así como una disminución en la excreción urinaria de IgG y de proteína total.

Cuando se administra conjuntamente con diuréticos del grupo de las tiazidas, el efecto antihipertensivo de Berlipril® es aditivo. Berlipril® puede reducir o prevenir las manifestaciones de hipokalemia inducida por tiazidas.

En pacientes con insuficiencia cardíaca que reciben digitálicos y diuréticos, tras la administración oral o intravenosa de maleato de enalapril se observó una disminución de la resistencia periférica y una reducción de la presión arterial. El gasto cardíaco aumentó, mientras que la frecuencia cardíaca (generalmente elevada en pacientes con insuficiencia cardíaca) disminuyó. Asimismo, disminuyó la presión en los capilares pulmonares. La tolerancia al esfuerzo físico y el grado de insuficiencia cardíaca, determinado según los criterios de la Asociación Cardiológica de Nueva York, mejoraron. Estos efectos se mantienen durante el tratamiento prolongado.

En pacientes con insuficiencia cardíaca de leve a moderada, el enalapril ralentizó la progresión de la dilatación/aumento del corazón y de la insuficiencia cardíaca, determinado por la reducción de los volúmenes diastólico y sistólico finales del ventrículo izquierdo y por la mejora de la fracción de eyección.

Eficacia clínica y seguridad.

En un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (SOLVD, estudio de prevención), se evaluó una población de pacientes con disfunción asintomática del ventrículo izquierdo (fracción de eyección < 35 %). Un total de 4228 pacientes fueron aleatorizados a recibir placebo (n=2117) o maleato de enalapril (n=2111). En el grupo placebo, 818 personas desarrollaron insuficiencia cardíaca o fallecieron (38,6 %), frente a 630 pacientes en el grupo de maleato de enalapril (29,8 %) (reducción del riesgo: 29 %; IC del 95 %: 21-36 %; p < 0,001).

518 pacientes en el grupo placebo (24,5 %) y 434 en el grupo de maleato de enalapril (20,6 %) fallecieron o fueron hospitalizados por insuficiencia cardíaca o complicaciones de la enfermedad existente (reducción del riesgo: 20 %; IC del 95 %: 9-30 %; p < 0,001).

En un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (SOLVD, estudio de tratamiento), se evaluó una población de pacientes con manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca congestiva por disfunción sistólica (fracción de eyección < 35 %). 2569 pacientes que recibían tratamiento convencional para insuficiencia cardíaca fueron aleatorizados y divididos en grupos que recibieron placebo (n=1284) o maleato de enalapril (n=1285). En el grupo placebo se registraron 510 muertes (39,7 %) frente a 452 en el grupo de maleato de enalapril (35,2 %) (reducción del riesgo: 16 %; IC del 95 %: 5-26 %; p=0,0036). En el grupo placebo se registraron 461 muertes por enfermedad cardiovascular frente a 399 en el grupo de maleato de enalapril (reducción del riesgo: 18 %; IC del 95 %: 6-28 %; p < 0,002), principalmente debido a una reducción en la mortalidad por insuficiencia cardíaca progresiva (251 casos en el grupo placebo frente a 209 en el grupo de maleato de enalapril (reducción del riesgo: 22 %; IC del 95 %: 6-35 %). Varios pacientes fallecieron o fueron hospitalizados por progresión de la insuficiencia cardíaca (736 pacientes en el grupo placebo y 613 en el grupo de maleato de enalapril (reducción del riesgo: 26 %; IC del 95 %: 18-34 %; p < 0,0001). En general, en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo en el estudio SOLVD, el enalapril redujo el riesgo de infarto de miocardio en un 23 % (IC del 95 %: 11-34 %; p < 0,001) y el riesgo de hospitalización por angina inestable en un 20 % (IC del 95 %: 9-29 %; p < 0,001).

En dos estudios aleatorizados y controlados de gran envergadura (ONTARGET (Ensayo Global de Puntos Finales en Curso con Telmisartán Solo y en Combinación con Ramipril) y VA NEPHRON-D (Estudio de Nefropatía Diabética de la Administración de Veteranos)), se evaluó el uso de un inhibidor de la ECA en combinación con un bloqueador de los receptores de angiotensina II.

El estudio ONTARGET se realizó en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes tipo 2 con signos de daño en órganos diana. El estudio VA NEPHRON-D incluyó pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética. En estos estudios se observó un efecto beneficioso leve en los resultados renales y/o cardiovasculares y en la reducción de la mortalidad, aunque se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, daño renal agudo y/o hipotensión en comparación con la monoterapia. Debido a las propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también se aplican a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II.

Por esta razón, no se debe administrar conjuntamente inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

El estudio ALTITUDE (Estudio de Aliskiren en Diabetes Tipo 2 con Puntos Finales Cardiovasculares y Renales) fue diseñado para evaluar las ventajas de añadir aliskiren al tratamiento estándar con inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica o enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio fue interrumpido prematuramente debido al mayor riesgo de eventos adversos. Los casos fatales por enfermedad cardiovascular o accidente cerebrovascular ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo, así como eventos adversos graves objeto de estudio (hiperkalemia, hipotensión y disfunción renal).

Niños.

Existe una experiencia limitada con el uso del fármaco en niños con hipertensión arterial de más de 6 años de edad. En estudios clínicos con 110 niños con hipertensión arterial de 6 a 16 años de edad, con peso corporal ≥ 20 kg y tasa de filtración glomerular > 30 ml/min/1,73 m², los pacientes con peso corporal < 50 kg recibieron 0,625 mg; 2,5 mg o 20 mg de maleato de enalapril diariamente, y los pacientes con peso corporal ≥ 50 kg recibieron 1,25 mg; 5 mg o 40 mg de maleato de enalapril diariamente. Con la administración una vez al día, el maleato de enalapril redujo la presión arterial de forma dependiente de la dosis. El efecto antihipertensivo dependiente de la dosis se observó en todos los subgrupos (edad, estadio de Tanner, sexo, raza). Sin embargo, con las dosis más bajas estudiadas de 0,625 mg y 1,25 mg, equivalentes en promedio a 0,02 mg/kg una vez al día, no se observó eficacia antihipertensiva adecuada. La dosis máxima estudiada durante la investigación fue de 0,58 mg/kg (hasta 40 mg) una vez al día. El perfil de eventos adversos en niños fue similar al observado en adultos.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral, el maleato de enalapril se absorbe rápidamente y su concentración máxima en plasma se observa a la 1 hora. Tras la administración oral de tabletas de maleato de enalapril, la absorción, determinada por el grado de recuperación en orina, es aproximadamente del 60 %. La presencia de alimento en el tracto gastrointestinal no afecta la absorción de Berlipril® tras la administración oral. Tras la absorción, el maleato de enalapril administrado por vía oral sufre una hidrólisis rápida y completa a enalaprilato, un potente inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. La concentración máxima de enalaprilato en plasma se alcanza a las 4 horas tras la administración oral de la dosis de enalapril.

El periodo efectivo de semivida (T½) del enalaprilato tras la administración oral repetida es de 11 horas. En personas con función renal normal, la concentración estable de enalaprilato en suero se alcanza tras cuatro días de tratamiento.

Distribución. En el rango de concentraciones terapéuticamente relevantes en humanos, la unión a proteínas plasmáticas no supera el 60 %.

Biotransformación. Además de la conversión a enalaprilato, no existen datos sobre un metabolismo posterior significativo del maleato de enalapril.

Eliminación. El enalaprilato se elimina principalmente por los riñones. El componente principal en orina es el enalaprilato, que representa el 40 % de la dosis administrada, y el maleato de enalapril sin cambios (aproximadamente el 20 %).

Alteración de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal, la exposición al maleato de enalapril y al enalaprilato está aumentada. En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (clearance de creatinina de 40-60 ml/min), el valor del AUC (área bajo la curva) de enalaprilato durante la administración continua de 5 mg/día fue aproximadamente dos veces mayor que en pacientes con función renal normal. En insuficiencia renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 ml/min), este valor del AUC aumentó aproximadamente ocho veces. En esta etapa de insuficiencia renal, el periodo efectivo de semivida del enalaprilato tras la administración repetida de maleato de enalapril se prolonga y el alcanzar el estado estacionario se ralentiza (ver sección «Posología y forma de administración»).

El enalaprilato puede eliminarse de la sangre mediante hemodiálisis. El grado de su diálisis es de 62 ml/min.

Niños.

Se realizaron estudios de farmacocinética con dosis repetidas en 40 niños, varones y niñas, con hipertensión arterial de 2 meses a 16 años de edad, que recibieron maleato de enalapril por vía oral en dosis de 0,07 a 0,14 mg/kg/día. No se observaron grandes diferencias en la farmacocinética del enalaprilato entre niños y adultos. Los resultados indican un aumento del AUC (ajustado por dosis según peso corporal) con la edad, aunque este aumento del AUC no se observó cuando las dosis se ajustaron según la superficie corporal. En estado estacionario, el periodo medio efectivo de semiacumulación del enalaprilato fue de 14 horas.

Lactancia.

Entre 4 y 6 horas tras la administración oral única de 20 mg en cinco mujeres posparto, la concentración máxima media de enalapril en la leche materna fue de 1,7 μg/l (rango: 0,54–5,9 μg/l).

La concentración máxima media de enalaprilato en la leche materna fue de 1,7 μg/l (rango: 1,2–2,3 μg/l); los picos de concentración se observaron en momentos diferentes durante un período de hasta 24 horas. A partir de los valores de concentración máxima en la leche materna, la ingesta máxima estimada por el lactante alimentado exclusivamente con leche materna es del 0,16 % de la dosis materna.

La concentración máxima de enalapril en la leche materna de una mujer que tomó enalapril oralmente a una dosis de 10 mg/día durante 11 meses fue de 2 μg/l a las 4 horas tras la dosis, y la concentración máxima de enalaprilato fue de 0,75 μg/l aproximadamente 9 horas tras la dosis. La cantidad total de enalapril y enalaprilato en la leche materna medida durante 24 horas fue de 1,44 μg/l y 0,63 μg/l, respectivamente.

No fue posible determinar la concentración de enalaprilato en la leche materna (< 0,2 μg/l) a las 4 horas tras la administración de una dosis única de enalapril de 5 mg en una madre y de 10 mg en dos madres; las concentraciones de enalapril no fueron determinadas.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento de la hipertensión arterial.
• Tratamiento de la insuficiencia cardíaca sintomática.
• Prevención de la insuficiencia cardíaca sintomática en pacientes con disfunción asintomática del ventrículo izquierdo (fracción de eyección ≤ 35 %).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al maleato de enalapril, a cualquiera de los excipientes o a otros inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA).
• Antecedentes de angioedema desarrollado durante el tratamiento con IECA.
• Angioedema hereditario o idiopático.
• Embarazo y planificación del embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Administración concomitante de Berlipril®10 con medicamentos que contienen aliskirén en pacientes con diabetes mellitus y alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con sacubitrilo/valsartán: el tratamiento con Berlipril® no debe iniciarse antes de 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver también secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema.

La administración concomitante de IECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que incrementa el riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La administración concomitante de IECA con racadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina puede aumentar el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio.

Aunque el nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, algunos pacientes tratados con enalapril pueden desarrollar hiperpotasemia.

Los diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), los suplementos de potasio o los sustitutos de la sal que contienen potasio pueden provocar un aumento significativo de los niveles séricos de potasio. Debe tenerse precaución al administrar Berlipril® concomitantemente con otras sustancias que aumentan la concentración sérica de potasio, como trimetoprim o co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que se sabe que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio tipo amilorida. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de Berlipril® con los medicamentos mencionados anteriormente. Si la administración concomitante está indicada, debe emplearse con precaución y con control regular de los niveles séricos de potasio (ver sección «Precauciones de uso»).

Ciclosporina.

La administración concomitante de IECA y ciclosporina puede provocar hiperpotasemia. Se recomienda el control del nivel de potasio en suero.

Heparina.

La administración concomitante de IECA y heparina puede provocar hiperpotasemia. Se recomienda el control del nivel de potasio en suero.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Los datos de estudios clínicos indican que, en comparación con el uso de agentes de un solo componente que actúan sobre el SRAA, el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona mediante la administración concomitante de IECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos, tales como hipotensión, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) (ver secciones «Contraindicaciones», «Reacciones adversas», «Precauciones de uso»).

Diuréticos (tiazídicos o diuréticos de asa).

El tratamiento previo con diuréticos en dosis altas puede provocar hipovolemia al inicio del tratamiento con maleato de enalapril, aumentando así el riesgo de hipotensión (ver sección «Precauciones de uso»). El efecto hipotensor puede reducirse si se suspende el diurético, se corrige la deficiencia de líquidos o electrolitos, o si se inicia el tratamiento con enalapril con dosis bajas.

Fármacos trombolíticos.

Se han notificado casos de mayor riesgo de angioedema en pacientes que reciben inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril, mientras están siendo tratados con alteplasa (ver sección «Precauciones de uso»).

Otros medicamentos antihipertensivos.

La administración concomitante de estos fármacos puede potenciar el efecto hipotensor del enalapril. La administración concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores también puede provocar una mayor reducción de la presión arterial.

Litio.

Se han notificado casos transitorios de aumento de la concentración sérica de litio y efectos tóxicos con la administración concomitante de IECA. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos e IECA puede aumentar la concentración sérica de litio y, por tanto, el riesgo de intoxicación por litio. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de maleato de enalapril y litio; si esta combinación es necesaria, se recomienda un control riguroso de los niveles séricos de litio (ver sección «Precauciones de uso»).

Antidepresivos tricíclicos/neurolépticos/anestésicos y agentes anestésicos.

La administración concomitante de IECA con ciertos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos puede provocar una mayor reducción de la presión arterial (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2.

La administración continua de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) puede reducir el efecto antihipertensivo de los IECA.

La administración concomitante de AINE, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, y antagonistas de los receptores de la angiotensina II o IECA puede potenciar los efectos sobre el aumento del nivel sérico de potasio y puede provocar un deterioro de la función renal. Estos efectos son generalmente reversibles. En casos aislados puede producirse insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con función renal reducida (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o con hipovolemia, incluyendo la inducida por diuréticos).

Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar esta combinación a pacientes con alteración de la función renal. Es necesario asegurar una adecuada hidratación del paciente, tanto al inicio del tratamiento como periódicamente tras finalizar el uso de estos fármacos, así como controlar la función renal.

Preparaciones de oro.

En casos aislados se han notificado reacciones nitritoides (síntomas que incluyen rubor, náuseas, vómitos e hipotensión arterial) en pacientes que recibían tratamiento con preparaciones inyectables de oro (maleato de sodio aurotiomalato) y que simultáneamente estaban tomando IECA, incluyendo enalapril.

Agentes simpaticomiméticos.

Los agentes simpaticomiméticos pueden reducir el efecto antihipertensivo de los IECA.

Medicamentos antidiabéticos.

Los resultados de estudios epidemiológicos indican que la administración concomitante de IECA y medicamentos antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales) puede potenciar el efecto hipoglucemiante, con riesgo de hipoglucemia. Estos casos parecen ocurrir especialmente durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con alteración de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas»).

Metformina.

La administración concomitante de IECA con metformina puede aumentar el riesgo de acidosis láctica (posiblemente debido a alteración de la función renal). Por lo tanto, debe administrarse metformina con precaución en pacientes con factores de riesgo y debe realizarse un control riguroso de la función renal.

Alcohol.

El alcohol potencia el efecto hipotensor de los IECA.

Ácido acetilsalicílico, betabloqueantes.

El enalapril puede administrarse de forma segura concomitantemente con ácido acetilsalicílico (en dosis utilizadas en cardiología) y betabloqueantes.

Características de uso.

Hipotensión arterial sintomática.

En pacientes con hipertensión arterial no complicada, la hipotensión arterial es rara. En pacientes con hipertensión arterial que presentan déficit de volumen, por ejemplo, debido al uso de diuréticos, consumo de alimentos con bajo contenido de sal, hemodiálisis, diarrea o vómitos, el tratamiento con Berlipril® puede provocar con mayor frecuencia hipotensión arterial sintomática (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Reacciones adversas»). También puede observarse hipotensión arterial en pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal. Esto ocurre más frecuentemente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave que reciben dosis altas de diuréticos de asa, con hiponatremia o con alteración funcional renal. En tales pacientes, el tratamiento con Berlipril® debe iniciarse bajo supervisión médica, con control cuidadoso del ajuste de la dosis de Berlipril® y/o del diurético. Lo mismo se aplica a pacientes con enfermedad isquémica del corazón o patología cerebrovascular, en quienes una reducción excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. En caso de desarrollarse hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal y, si es necesario, administrarse una infusión intravenosa de solución de cloruro de sodio. La hipotensión arterial transitoria durante el tratamiento con Berlipril® no constituye una contraindicación para continuar el tratamiento, que puede reanudarse tras la normalización de la presión arterial mediante la compensación del volumen sanguíneo circulante. En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca y presión arterial normal o baja, el tratamiento con Berlipril® puede provocar una disminución adicional de la presión arterial. Este efecto es completamente esperado y generalmente no justifica la interrupción del medicamento. Si la hipotensión arterial se vuelve sintomática, puede ser necesario reducir la dosis o suspender el diurético y/o el Berlipril®.

Estenosis aórtica o mitral / cardiomiopatía hipertrófica.

Al igual que con todos los vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben administrarse con precaución a pacientes con obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo u obstrucción del tracto de salida. Debe evitarse su uso en caso de shock cardiogénico u obstrucción hemodinámicamente significativa.

Alteración de la función renal.

En pacientes con disminución de la función renal (clearance de creatinina < 80 ml/min), la dosis inicial de maleato de enalapril debe ajustarse según el clearance de creatinina del paciente (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»), y la dosis de mantenimiento debe ajustarse según la respuesta del paciente al tratamiento. En estos pacientes, el control de los niveles séricos de potasio y creatinina es rutinario como parte del seguimiento médico habitual.

En particular, se han notificado casos de insuficiencia renal durante el tratamiento con maleato de enalapril, principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o con enfermedades renales como causa subyacente, incluida la estenosis de las arterias renales. Esta insuficiencia renal asociada al tratamiento con maleato de enalapril es reversible si se diagnostica y trata oportunamente.

En algunos pacientes con hipertensión arterial sin enfermedad renal previa evidente, la combinación de maleato de enalapril con un diurético puede provocar un aumento de los niveles séricos de urea y creatinina. En tales casos, puede ser necesario reducir la dosis de maleato de enalapril y/o suspender el diurético. En esta situación, debe considerarse la posibilidad de estenosis de las arterias renales como causa de estos fenómenos (ver sección «Características de uso: Hipertensión renovascular»).

Hipertensión renovascular.

En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria renal de un único riñón funcional, el tratamiento con inhibidores de la ECA conlleva un alto riesgo de disminución de la presión arterial o desarrollo de insuficiencia renal. Puede producirse pérdida de función renal, que puede manifestarse únicamente mediante cambios leves en los niveles séricos de creatinina. El tratamiento de estos pacientes debe iniciarse con dosis bajas y bajo estricta supervisión médica, con titulación cuidadosa de la dosis y control de la función renal.

Trasplante renal.

No existe experiencia con el uso de Berlipril® en pacientes que recientemente han sido sometidos a trasplante renal; por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con este medicamento en tales pacientes.

Alteración de la función hepática.

Rara vez, durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, se ha observado un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa hasta necrosis hepática fulminante (a veces con resultado letal). La patogénesis de este síndrome es desconocida. En pacientes que desarrollan ictericia o un aumento marcado de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, debe suspenderse inmediatamente la terapia con inhibidores de la ECA y administrarse el tratamiento adecuado.

Neutropenia/agranulocitosis.

Se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que recibieron tratamiento con inhibidores de la ECA. En pacientes con función renal normal y sin factores de riesgo especiales, la neutropenia es rara. El enalapril debe administrarse con extrema precaución a pacientes con colagenosis vascular que reciben terapia inmunosupresora, tratamiento con allopurinol o procainamida, o con combinación de estos factores de riesgo, especialmente si ya existe alteración de la función renal. En algunos de estos pacientes se han presentado infecciones graves, a veces resistentes a la terapia antibiótica intensiva. Si el maleato de enalapril se utiliza en tales pacientes, se recomienda el control periódico del recuento de leucocitos en sangre, y los pacientes deben informar al médico sobre cualquier signo de infección.

Hipersensibilidad/angioedema.

Se han notificado casos de angioedema del rostro, extremidades, labios, lengua, cuerdas vocales y/o laringe en pacientes que recibieron tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), incluido Berlipril®. Estos fenómenos pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, Berlipril® debe suspenderse inmediatamente y debe establecerse un seguimiento cuidadoso hasta confirmar la resolución completa de los síntomas antes del alta hospitalaria. Incluso cuando solo se presenta hinchazón de la lengua sin alteración respiratoria, los pacientes pueden requerir observación prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede ser insuficiente.

También se han notificado casos aislados de resultados fatales debido a edema de laringe y lengua. En caso de edema de lengua, epiglotis o laringe, existe un riesgo elevado de obstrucción de las vías respiratorias, especialmente en pacientes que han sido sometidos a cirugía de las vías respiratorias. Si se afecta la lengua, cuerdas vocales o laringe con riesgo de obstrucción de las vías respiratorias, debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado, por ejemplo, administración subcutánea de solución de adrenalina en relación 1:1000 (0,3-0,5 ml), y/o tomar medidas para asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias.

En individuos de raza negra se ha notificado una mayor frecuencia de angioedema durante el tratamiento con inhibidores de la ECA en comparación con otras razas.

En pacientes con antecedentes de angioedema no provocado por inhibidores de la ECA, puede existir un riesgo aumentado de desarrollar angioedema al usar inhibidores de la ECA (ver también sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al riesgo aumentado de angioedema. No debe iniciarse el tratamiento con sacubitrilo/valsartán antes de 36 horas tras la última dosis de Berlipril**®. El tratamiento con Berlipril®** no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina puede aumentar el riesgo de angioedema (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua con o sin alteración respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina en pacientes que ya reciben inhibidores de la ECA.

Se ha detectado un riesgo aumentado de angioedema con la administración concomitante de inhibidores de la ECA y alteplasa (terapia trombolítica).

Reacciones anafilactoides durante la terapia de desensibilización contra el veneno de himenópteros.

Rara vez, durante la terapia de desensibilización contra el veneno de himenópteros y con administración concomitante de inhibidores de la ECA, se han observado reacciones anafilactoides que ponen en peligro la vida. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente los inhibidores de la ECA antes de iniciar la terapia de desensibilización.

Reacciones anafilactoides durante aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL).

Rara vez, durante la administración concomitante de inhibidores de la ECA durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (aféresis LDL) con dextrano sulfato, se han presentado reacciones anafilactoides que ponen en peligro la vida. Si se indica aféresis LDL, los inhibidores de la ECA deben sustituirse temporalmente por otros medicamentos para el tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca.

Pacientes sometidos a hemodiálisis.

Se han notificado reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a diálisis con membranas de alto flujo (por ejemplo, «AN 69®») y que reciben inhibidores de la ECA. En tales pacientes, debe considerarse el uso de membranas de diálisis de otro tipo o de un agente antihipertensivo de otro grupo.

Pacientes con diabetes mellitus.

En pacientes con diabetes mellitus que reciben tratamiento con antidiabéticos orales o insulina y a quienes se añaden inhibidores de la ECA, debe controlarse cuidadosamente el nivel de glucosa en sangre, especialmente durante el primer mes de tratamiento combinado (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tos.

Se ha notificado la aparición de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. La tos suele ser no productiva y persistente, y cesa tras la suspensión del medicamento. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Intervenciones quirúrgicas/anestesia.

Durante cirugías mayores o anestesia con agentes que provocan hipotensión arterial, el maleato de enalapril bloquea la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. Si se produce hipotensión arterial explicada por estos mecanismos de interacción, puede corregirse mediante la expansión del volumen de líquidos.

Potasio sérico.

Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperpotasemia, ya que inhiben la liberación de aldosterona. El efecto es generalmente leve en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en pacientes con alteración de la función renal y/o en pacientes que toman suplementos de potasio (incluidos sustitutos de sal), diuréticos ahorradores de potasio, trimetoprim o co-trimoxazol (también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol), heparina, ciclosporina y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de la angiotensina, puede desarrollarse hiperpotasemia. Los diuréticos ahorradores de potasio, el trimetoprim, el co-trimoxazol y los suplementos de potasio deben usarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de la ECA (para bloqueadores de los receptores de la angiotensina, ver «Bloqueo dual del SRAA» en esta sección).

Debe controlarse el nivel de potasio en suero y la función renal (ver «Alteración de la función renal» en esta sección y sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Factores adicionales de riesgo de hiperpotasemia incluyen edad (> 70 años), diabetes mellitus, hipoaldosteronismo, estados transitorios como deshidratación, descompensación cardíaca aguda y acidosis metabólica. La hiperpotasemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales.

Litio.

En general, no se recomienda combinar medicamentos de litio con enalapril (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Existen evidencias de que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda realizar un bloqueo dual del SRAA mediante terapia combinada con inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskiren (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»).

Si se considera absolutamente necesario un bloqueo dual, el tratamiento debe realizarse bajo estricta supervisión médica, con monitoreo periódico de la función renal, niveles de electrolitos y presión arterial.

En pacientes con nefropatía diabética no debe administrarse simultáneamente un inhibidor de la ECA y un bloqueador de los receptores de la angiotensina II.

Lactosa.

Berlipril® contiene lactosa y, por lo tanto, no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa. El contenido de lactosa en 1 tableta de Berlipril® es inferior a 200 mg por tableta.

Uso en niños.

Los datos sobre la eficacia y seguridad del maleato de enalapril en niños de 6 años o más con hipertensión arterial son limitados, y no existe experiencia con otras indicaciones. Los datos farmacocinéticos sobre el uso del medicamento en niños desde los 2 meses de edad son limitados (ver secciones «Farmacodinamia», «Farmacocinética», «Instrucciones de uso y dosis»). Berlipril® está indicado solo para niños con hipertensión arterial, pero no se recomienda su uso para otras indicaciones.

Debido a la falta de información adecuada, no se recomienda el uso de enalapril en niños con tasa de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m² (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Embarazo.

No debe iniciarse el tratamiento con inhibidores de la ECA durante el embarazo.

En mujeres que planean quedar embarazadas y requieren tratamiento antihipertensivo a largo plazo, debe considerarse un tratamiento alternativo con antihipertensivos cuyo perfil de seguridad durante el embarazo esté establecido (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo (ver secciones «Contraindicaciones», «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Diferencias étnicas.

Al igual que otros inhibidores de la ECA, el enalapril reduce la presión arterial con menor eficacia en pacientes de raza negra que en pacientes no negros, posiblemente debido a la alta prevalencia de niveles bajos de renina en la población negra con hipertensión.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Está contraindicado el uso del medicamento en mujeres embarazadas y en mujeres que planean quedar embarazadas.

Si se confirma un embarazo durante el tratamiento con este medicamento, debe suspenderse inmediatamente y comenzar un tratamiento alternativo si es necesario.

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad por el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes, aunque no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. En mujeres que planean quedar embarazadas y requieren tratamiento antihipertensivo a largo plazo, debe considerarse un tratamiento alternativo con antihipertensivos cuya seguridad durante el embarazo esté establecida.

El tratamiento con inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo provoca toxicidad fetal (alteración de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación de los huesos craneales) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia).

En la madre existe riesgo de oligohidramnios, que puede provocar disminución de la función renal fetal, contractura muscular de las extremidades, deformidades óseas craneales y faciales, y desarrollo de hipoplasia pulmonar.

Si se ha administrado un inhibidor de la ECA durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda una ecografía para evaluar los riñones y el cráneo fetal.

A los recién nacidos cuyas madres usaron inhibidores de la ECA durante el embarazo debe observárseles cuidadosamente por hipotensión arterial (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Periodo de lactancia.

Datos farmacocinéticos limitados confirman la presencia de inhibidores de la ECA en la leche materna en concentraciones insignificantes (ver sección «Farmacocinética»). Aunque estas concentraciones se consideran clínicamente insignificantes, no se recomienda el uso de Berlipril® durante la lactancia de recién nacidos prematuros y lactantes durante las primeras semanas posteriores al nacimiento, debido al riesgo hipotético de efectos cardiovasculares y renales, así como a la experiencia insuficiente en este aspecto. Si el recién nacido es mayor, el tratamiento de mujeres lactantes con Berlipril® puede considerarse solo si es necesario para la madre, y siempre que el niño sea monitoreado por posibles efectos adversos.

Fertilidad.

No se han realizado estudios sobre los efectos de Berlipril® en la fertilidad humana.

Los resultados de estudios de toxicidad reproductiva indican que el enalapril no afecta la fertilidad ni las características reproductivas en ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Al conducir vehículos o manipular maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareo o debilidad.

Vía de administración y dosis.

La dosis del medicamento debe ajustarse individualmente según el estado del paciente (ver sección «Precauciones de uso») y el efecto del fármaco sobre la presión arterial.

La ingestión de alimentos no influye en el proceso de absorción de Berlipril®.

Hipertensión arterial.

La dosis inicial de Berlipril® oscila entre 5 mg y 20 mg, dependiendo del grado de gravedad de la hipertensión y del estado del paciente (ver más adelante). El medicamento Berlipril® debe tomarse una vez al día.

En la hipertensión arterial de grado leve, la dosis inicial recomendada es de 5-10 mg.

En pacientes con una activación marcada del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, en la hipertensión renovascular, alteraciones del equilibrio hidrosalino, descompensación de la función cardíaca o hipertensión arterial grave), tras la administración de la dosis inicial puede producirse una disminución significativa de la presión arterial. En tales pacientes, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 5 mg o una dosis inferior y bajo estricta supervisión médica.

En pacientes previamente tratados con diuréticos en dosis altas, puede desarrollarse un déficit de líquidos y aumentar el riesgo de hipotensión arterial al comenzar el tratamiento con enalapril. Para estos pacientes se recomienda una dosis inicial de 5 mg o inferior. Siempre que sea posible, el tratamiento con diuréticos debe suspenderse 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con Berlipril®. Debe evaluarse la función renal y el nivel sérico de potasio.

La dosis de mantenimiento habitual es de 20 mg una vez al día. La dosis máxima de mantenimiento es de 40 mg al día.

Insuficiencia cardíaca/disfunción asintomática del ventrículo izquierdo.

En el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) sintomática, Berlipril® debe administrarse como terapia adicional a los diuréticos y, si es necesario, a los fármacos digitálicos o betabloqueantes. La dosis inicial de Berlipril® en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática o disfunción asintomática del ventrículo izquierdo (DAVI) es de 2,5 mg. Debido a la necesidad de evaluar el efecto inicial del fármaco sobre la presión arterial, el tratamiento debe iniciarse bajo estricta supervisión médica. Si tras el inicio del tratamiento con Berlipril® en la insuficiencia cardíaca no aparece hipotensión sintomática o esta es transitoria, la dosis del medicamento debe aumentarse progresivamente hasta alcanzar la dosis de mantenimiento habitual de 20 mg, que puede administrarse en una sola toma o, según la tolerancia del paciente, dividirse en dos tomas. Este ajuste posológico debe realizarse durante las primeras 2-4 semanas de tratamiento. La dosis máxima es de 40 mg de enalapril al día, que debe dividirse en dos tomas.

Titulación recomendada de la dosis del medicamento Berlipril® en pacientes con insuficiencia cardíaca/disfunción asintomática del ventrículo izquierdo.

Semana	Dosificación, mg/día
Semana 1	Días 1-3: 2,5 mg/día* una vez al día Días 4-7: 5 mg/día en dos dosis
Semana 2	10 mg/día una vez al día o en dos dosis
Semanas 3 y 4	20 mg/día una vez al día o en dos dosis

* Se debe tener especial precaución en pacientes con alteración de la función renal y en pacientes que toman medicamentos diuréticos (ver sección «Instrucciones de uso»).

Antes y después del inicio del tratamiento con Berlipril®, se debe realizar un control cuidadoso de la presión arterial y de la función renal (ver sección «Instrucciones de uso»), ya que se han registrado casos de hipotensión y (más raramente) insuficiencia renal como consecuencia. Antes de comenzar el tratamiento con Berlipril®, siempre que sea posible, se deberá reducir la dosis de diuréticos que el paciente esté tomando. La aparición de hipotensión al inicio del tratamiento con Berlipril® no es un indicio de su desarrollo durante un tratamiento prolongado, y no excluye la continuación del uso del medicamento. Asimismo, se debe realizar un control del nivel de potasio en suero y de la función renal.

Dosis en caso de insuficiencia renal.

Generalmente, se deberá aumentar el intervalo entre las dosis y/o reducir la dosis del medicamento.

Depuración de creatinina (DC), ml/min	Dosis inicial, mg/día
30 < DC < 80 ml/min	5-10 mg
10 < DC ≤ 30 ml/min	2,5 mg
DC ≤ 10 ml/min	2,5 mg en los días de diálisis*

*ver sección «Instrucciones especiales de uso». Pacientes sometidos a hemodiálisis.

El enalaprílato se somete a diálisis. La dosis en los días en que no se realiza diálisis debe ajustarse según el grado de reducción de la presión arterial.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis debe ajustarse según el estado renal del paciente (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Niños con hipertensión arterial mayores de 6 años.

Los datos clínicos sobre la utilización de Berlipril® en pacientes pediátricos con hipertensión arterial son limitados (ver secciones «Instrucciones especiales de uso», «Propiedades farmacológicas»).

Si el paciente es capaz de tragar tabletas, la dosis debe individualizarse según su estado clínico, el grado de reducción de la presión arterial y el peso corporal. Para niños con un peso corporal entre 20 y < 50 kg, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg, y para pacientes con un peso corporal ≥ 50 kg, es de 5 mg. Berlipril® debe administrarse una vez al día. La dosis debe ajustarse según las necesidades del paciente. No se debe exceder la dosis máxima diaria de 20 mg en pacientes con un peso corporal entre 20 y < 50 kg, ni de 40 mg en pacientes con un peso corporal superior a 50 kg (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Berlipril® no se recomienda en niños con un índice de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m² debido a la falta de información al respecto.

Vía de administración: para uso oral.

Niños.

Berlipril® está contraindicado en niños menores de 6 años. Los datos sobre la eficacia y seguridad del maleato de enalapril en niños mayores de 6 años con hipertensión arterial son limitados, y no existe experiencia en su uso para otras indicaciones. Los datos farmacocinéticos sobre la administración del medicamento en niños mayores de 2 meses son limitados. Berlipril® está indicado únicamente para niños con hipertensión arterial, pero no se recomienda su uso para otras indicaciones.

Debido a la falta de información al respecto, no se recomienda el uso de Berlipril® en niños con un índice de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m².

Sobredosis.

La información disponible sobre sobredosis en humanos es limitada. Las manifestaciones más probables de sobredosis descritas hasta ahora son una marcada hipotensión arterial, que comienza aproximadamente 6 horas después de la ingestión del medicamento y coincide con el bloqueo del sistema renina-angiotensina, y estupor. Los síntomas relacionados con la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir shock circulatorio, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos. Tras la administración de 300 mg y 440 mg de maleato de enalapril, se detectaron concentraciones de enalaprílato en suero sanguíneo 100 y 200 veces superiores, respectivamente, a las observadas con dosis terapéuticas del medicamento.

Para el tratamiento de la sobredosis, se recomienda la infusión intravenosa de solución de cloruro de sodio. En caso de hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal.

También puede considerarse la infusión de angiotensina II y/o la administración intravenosa de catecolaminas. Si la ingestión del medicamento ha sido reciente, deben tomarse medidas para eliminar el maleato de enalapril (por ejemplo, provocar el vómito, lavado gástrico, administración de adsorbentes y sulfato de sodio). El enalaprílato se elimina de la circulación sistémica mediante hemodiálisis (ver sección «Instrucciones especiales de uso»: Pacientes sometidos a hemodiálisis). En caso de bradicardia resistente, está indicado el uso de un marcapasos cardíaco. Es necesario controlar continuamente los signos vitales, así como los niveles séricos de electrolitos y creatinina.

Reacciones adversas.

Para la evaluación de la frecuencia de aparición de eventos adversos desarrollados tras la administración de enalapril, se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes: ≥ 1/10; frecuentes: ≥ 1/100 y < 1/10; poco frecuentes: ≥ 1/1000 y < 1/100; raros: ≥ 1/10000 y < 1/1000; muy raros: < 1/10000; y frecuencia desconocida: no se puede estimar a partir de los datos disponibles.

Del sistema sanguíneo y linfático: poco frecuentes: anemia (incluyendo aplásica y hemolítica); raros: neutropenia, disminución de hemoglobina y hematocrito, trombocitopenia, agranulocitosis, supresión de la médula ósea, pancitopenia, linfadenopatía, enfermedades autoinmunes.

Del sistema endocrino: frecuencia desconocida: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Del metabolismo y nutrición: poco frecuentes: hipoglucemia (ver sección «Precauciones de uso»); frecuencia desconocida: acidosis láctica (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Del sistema nervioso y trastornos psiquiátricos: frecuentes: cefalea, depresión; poco frecuentes: confusión, somnolencia, insomnio, nerviosismo, paréste­sias, mareo; raros: trastornos del sueño, sueños anormales.

De los órganos de la vista: muy frecuentes: visión borrosa.

Del sistema cardiovascular: muy frecuentes: mareo; frecuentes: hipotensión arterial (incluyendo hipotensión ortostática), síncope, dolor torácico, arritmias, angina de pecho, taquicardia; poco frecuentes: hipotensión ortostática, palpitaciones, infarto de miocardio o accidentes cardiovasculares (la frecuencia de aparición es comparable a la del grupo placebo, así como a la de los grupos de control activo en estudios clínicos), probablemente como consecuencia de la disminución secundaria de la presión arterial en pacientes con factores de riesgo elevados (ver sección «Precauciones de uso»); raros: síndrome de Raynaud.

Del aparato respiratorio, órganos del tórax y mediastino: muy frecuentes: tos; frecuentes: disnea; poco frecuentes: rinorrea, dolor de garganta y ronquera, broncoespasmo/asma; raros: infiltrados pulmonares, rinitis, alveolitis alérgica/neumonía eosinofílica.

Del tubo digestivo: muy frecuentes: náuseas; frecuentes: diarrea, dolor abdominal, alteración del gusto; poco frecuentes: obstrucción intestinal, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia, irritación gástrica, sequedad bucal, úlcera péptica; raros: estomatitis/úlceras aftosas, glossitis; muy raros: angioedema intestinal.

Del hígado y sistema biliar: raros: insuficiencia hepática, hepatitis hepatocelular o colestásica (incluyendo necrosis hepática), colestasis (incluyendo ictericia).

De la piel y tejidos subcutáneos: frecuentes: erupción cutánea, reacciones de hipersensibilidad/angioedema del rostro, extremidades, labios, lengua, cuerdas vocales y/o laringe (ver sección «Precauciones de uso»); poco frecuentes: sudoración, picor, urticaria, alopecia; raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, penfigo, eritrodermia.

Se han notificado casos de un conjunto de síntomas que pueden incluir algunos o todos los siguientes: fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, prueba positiva de anticuerpos antinucleares (ANA), aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG), eosinofilia y leucocitosis. Pueden presentarse erupciones cutáneas, fotosensibilización u otros signos dermatológicos.

De los riñones y vías urinarias: poco frecuentes: insuficiencia renal, alteración de la función renal, proteinuria; raros: oliguria.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: poco frecuentes: impotencia; raros: ginecomastia.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración: muy frecuentes: astenia; frecuentes: fatiga; poco frecuentes: calambres musculares, sofocos, acúfeno, sensación de malestar, fiebre.

Hallazgos de laboratorio: frecuentes: hiperkalemia, aumento de los niveles séricos de creatinina; poco frecuentes: aumento de la urea sérica, hiponatremia; raros: aumento de las enzimas hepáticas, aumento de los niveles séricos de bilirrubina.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de vital importancia. Esto permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez. 3 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar por debajo de 25 °C. Mantener en lugar seguro, fuera del alcance de los niños.

Envase. Blíster con 10 comprimidos; 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Berlin-Chemie AG.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, Alemania.

Titular del registro.

Berlin-Chemie AG.

Dirección del titular del registro y lugar de actividad.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, Alemania.