Белара

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БЕЛАРА® (BELARA®)

Состав:

действующие вещества: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: ацетата хлормадинона 2 мг, этинилэстрадиола 0,03 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К-30, магния стеарат;

оболочка: гипромеллоза, лактозы моногидрат, диоксид титана (Е 171), тальк, полиэтиленгликоль (макрогол 6000), пропиленгликоль, оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: светло-розовые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Гормональные контрацептивы для системного применения. Прогестины и эстрогены, фиксированные комбинации. Код АТХ G03A А15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Непрерывное применение препарата Белара® в течение 21 дня подавляет секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом и, как следствие, подавляет овуляцию. Наблюдается пролиферация эндометрия и его секреторная трансформация. Также изменяется консистенция цервикальной слизи. Это затрудняет прохождение сперматозоидов через цервикальный канал и приводит к нарушению их подвижности. Кроме того, происходят изменения в эндометрии, делающие его непригодным для имплантации.

Минимальная доза хлормадинона ацетата, обеспечивающая полное подавление овуляции, составляет 1,7 мг. Доза, необходимая для трансформации эндометрия, составляет 25 мг на цикл.

Хлормадинон ацетат является прогестогеном с антиандрогенными свойствами. Механизм его действия основан на способности вытеснять андрогены с определённых рецепторов.

Клиническая эффективность

В ходе клинических исследований, в которых таблетки, содержащие этинилэстрадиола 0,03 мг и хлормадинона ацетата 2 мг, применялись 1655 женщинами в течение 2 лет с учётом более чем 22000 циклов, было зарегистрировано 12 беременностей. У 7 женщин в период оплодотворения яйцеклетки имели место ошибки в приёме препарата, сопутствующие заболевания, сопровождавшиеся тошнотой или рвотой, либо одновременный приём лекарственных средств, снижающих контрацептивный эффект гормональных препаратов.

Таблица 1

Фармакокинетика.

Хлормадинона ацетат (ХМА)

Всасывание

После приема внутрь ХМА быстро и практически полностью всасывается. Системная биодоступность ХМА высока, поскольку он не подвергается первичному метаболизму в печени. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа.

Распределение

Более 95 % ХМА связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. ХМА не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны, или с глобулином, связывающим кортизол. ХМА преимущественно накапливается в жировой ткани.

Биотрансформация

Различные процессы восстановления, окисления и конъюгации с глюкуронидами и сульфатами приводят к образованию многочисленных метаболитов. Основными метаболитами в плазме крови являются 3α- и 3β-гидрокси-ХМА с периодом полувыведения, существенно не отличающимся от неметаболизированного ХМА. 3-гидрокси-метаболиты обладают антиандрогенной активностью, сходной с активностью самого ХМА. В моче метаболиты содержатся в основном в форме конъюгатов. После ферментативного расщепления основным метаболитом становится 2α-гидрокси-ХМА, также образуются 3-гидроксиметаболиты и дигидроксиметаболиты.

Выведение

Средний период полувыведения ХМА из плазмы крови составляет приблизительно 34 часа после однократной дозы и около 36–39 часов после многократного применения. После перорального применения ХМА и его метаболиты выводятся в приблизительно равных количествах как почками, так и через кишечник.

Этинилэстрадиол (ЭЭ)

Всасывание

ЭЭ быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 1,5 часа. Вследствие пресистемного связывания и метаболизма в печени абсолютная биодоступность составляет лишь около 40 % и подвержена сильной индивидуальной вариабельности (20–65 %).

Распределение

Имеющиеся опубликованные данные о концентрации ЭЭ в плазме крови сильно варьируют. Около 98 % этинилэстрадиола связывается с белками плазмы крови, практически исключительно с альбумином.

Биотрансформация

Как и природные эстрогены, ЭЭ подвергается биотрансформации путем гидроксилирования ароматического кольца (медиатором является система цитохрома Р450). Основным метаболитом является 2-гидрокси-ЭЭ, который трансформируется в другие метаболиты и конъюгаты. Этинилэстрадиол подвергается пресистемному связыванию как в слизистой оболочке тонкого кишечника, так и в печени. В моче в основном обнаруживаются глюкурониды, а в желчи и плазме крови — сульфаты.

Выведение

Средний период полувыведения ЭЭ из плазмы крови составляет приблизительно 12–14 часов. ЭЭ выводится почками и через кишечник в соотношении 2:3. Сульфат ЭЭ, выведенный с желчью, после гидролиза кишечными бактериями подвергается печеночно-кишечной рециркуляции.

Данные доклинических исследований безопасности

Эстрогены обладают низкой острой токсичностью. В связи с выраженными различиями между видами экспериментальных животных, а также различиями между животными и человеком, результаты исследований эстрогенов на животных имеют ограниченную прогностическую ценность для человека. Этинилэстрадиол является синтетическим эстрогеном, который часто используется в пероральных контрацептивах. Лабораторные исследования на животных показали, что даже при относительно низких дозах это вещество оказывает эмбриолетальное действие; у плодов мужского пола наблюдались аномалии развития органов мочеполовой системы и признаки феминизации. Эти эффекты рассматриваются как видоспецифические.

Установлено, что хлормадинона ацетат оказывает эмбриолетальное действие при введении кроликам, крысам и мышам. Кроме того, тератогенное действие наблюдалось при введении эмбриотоксических доз кроликам и при наименьших изученных дозах (1 мг/кг/сут) — мышам. Значимость полученных данных в отношении применения препарата у человека не установлена.

В ходе общепринятых доклинических исследований безопасности, изучавших хроническую токсичность, генотоксичность и онкогенный потенциал препарата, не было выявлено особых рисков для человека, за исключением тех, что уже описаны в других разделах инструкции по медицинскому применению препарата.

Клинические характеристики.

Показания. Гормональная контрацепция.

Перед назначением препарата Белара® следует оценить наличие у женщины индивидуальных факторов риска, особенно тех, которые касаются риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также сравнить риск ВТЭ при приеме препарата Белара® с риском при приеме других комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Противопоказания. КГК нельзя применять при наличии нижеперечисленных заболеваний. При возникновении одного из таких состояний на фоне приема препарата Белара® следует немедленно прекратить прием препарата.

• Потеря контроля над сахарным диабетом.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия или значительное повышение артериального давления (значения, постоянно превышающие 140/90 мм рт. ст.).
• Наличие или риск возникновения венозной тромбоэмболии:
  • текущая венозная тромбоэмболия (на антикоагулянтах) или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии);
  • известная наследственная или приобретенная склонность к развитию ВТЭ, такие как резистентность к активированному протеину С (включая лейденовскую мутацию V фактора), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
  • крупные хирургические вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);
  • высокий риск венозной тромбоэмболии в связи с наличием множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).
• Наличие или риск возникновения артериальной тромбоэмболии (АТЭ):
  • текущая артериальная тромбоэмболия или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или продромальные состояния (стенокардия);
  • цереброваскулярные заболевания — текущий или в анамнезе инсульт или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака (ТИА));
  • известная наследственная или приобретенная склонность к развитию АТЭ, в частности гипергомоцистеинемия, антитела к фосфолипидам (антитела к антикардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
  • мигрень в анамнезе с очаговой неврологической симптоматикой;
  • высокий риск артериальной тромбоэмболии в связи с наличием множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или наличием факторов риска, таких как сахарный диабет, сопровождающийся сосудистыми осложнениями; тяжелая артериальная гипертензия, тяжелая дислипопротеинемия.
• Гепатит, желтуха, нарушение функции печени до нормализации показателей функции печени.
• Генерализованный зуд, холестаз, в частности при предыдущей беременности или терапии эстрогенами.
• Синдром Дубина–Джонса, синдром Ротора, нарушение выделения желчи.
• Менингиома или менингиома в анамнезе.
• Опухоли печени в анамнезе или в настоящее время.
• Сильная боль в эпигастрии, увеличение печени или симптомы внутрибрюшного кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»).
• Порфирия, возникшая впервые или рецидивирующая (все три формы, особенно приобретенная порфирия).
• Злокачественные гормонозависимые опухоли в анамнезе или в настоящее время, например, опухоли молочных желез или матки.
• Тяжелые нарушения обмена липидов.
• Панкреатит в анамнезе или текущий, сопровождающийся тяжелой гипертриглицеридемией.
• Симптомы мигрени, возникшие впервые, а также более частые и чрезвычайно сильные головные боли.
• Острые сенсорные расстройства, например, нарушения зрения или слуха.
• Двигательные нарушения (в частности, парезы).
• Учащение эпилептических припадков.
• Тяжелая депрессия.
• Отосклероз, прогрессировавший во время предыдущих беременностей.
• Аменорея неустановленной этиологии.
• Гиперплазия эндометрия.
• Вагинальное кровотечение неустановленной этиологии.
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому другому компоненту препарата.
• Противопоказанием является наличие одного серьезного или нескольких факторов риска развития тромбоза вен или артерий (см. раздел «Особенности применения»).

Препарат Белара® противопоказан для одновременного применения с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, лекарственными средствами, содержащими гликапревир/пибрентасвир или софосбувир/велтасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Примечание: следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Во время клинических исследований у пациентов, получавших лекарственные средства для лечения вирусного гепатита С (HCV), содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с рибавирином или без него, было выявлено повышение трансаминаз (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Это происходило с существенно большей частотой у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, включая комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, у пациентов, получавших лечение гликапревиром/пибрентасвиром или софосбувиром/велтасвиром/воксилапревиром, наблюдалось повышение АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Поэтому пациенткам, принимающим препарат Белара®, необходимо перейти на альтернативный метод контрацепции (например, на контрацепцию, содержащую только прогестаген, или негормональные методы) до начала терапии этими комбинированными лекарственными средствами. Применение препарата Белара® можно возобновить через 2 недели после завершения терапии по этим комбинированным схемам.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на препарат Белара®

Возможна взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, приведет к прорывным кровотечениям и/или потере эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция ферментов возможна уже через несколько дней приема. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция ферментов может сохраняться до 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщины, принимающие лекарственные средства, индуцирующие ферменты, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к комбинированным пероральным контрацептивам. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения такой терапии.

Если терапия препаратом — индуктором ферментов начинается в период применения последних таблеток КОК из текущей упаковки, то прием таблеток из следующей упаковки КОК следует начать сразу после окончания таблеток в предыдущей упаковке, не делая перерыва в приеме таблеток.

Долгосрочное лечение

Женщинам при длительной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется барьерный или другой соответствующий негормональный метод контрацепции.

Нижеперечисленные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным научным данным.

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК за счет индукции ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, барбексаклон, фенилэтоин, примидон, модафинил, рифампицин, рифабутин и препарат для лечения ВИЧ — ритонавир, невирапин и эфавиренз, а также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Лекарственные средства/действующие вещества, которые могут уменьшить концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови:

• все лекарственные средства, усиливающие моторику желудочно-кишечного тракта (например, метоклопрамид) или нарушающие абсорбцию (например, активированный уголь).

Действующие вещества с нестабильным влиянием на клиренс КОК

При одновременном применении с КОК многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в том числе комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита С, могут увеличивать или уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС. При наличии любых сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы.

Лекарственные средства/действующие вещества, которые могут повышать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови:

• действующие вещества, подавляющие сульфатирование этинилэстрадиола в стенке кишечника, например, аскорбиновая кислота или парацетамол;
• аторвастатин (увеличивает AUC этинилэстрадиола на 20 %);
• действующие вещества, подавляющие активность печеночных ферментов, такие как противогрибковые средства, производные имидазола (например, флуконазол), индинавир или тролеандомицин.

Влияние препарата Белара® на другие лекарственные средства:

• подавление активности ферментов печени и, соответственно, повышение концентрации в сыворотке крови таких действующих веществ, как диазепам (и других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется путем гидроксилирования), циклоспорин, теофиллин и преднизолон;
  • индукция глюкуронидации в печени и, соответственно, снижение концентрации в сыворотке крови таких веществ, как ламотриджин, клофibrate, парацетамол, морфин и лоразепам.

Может измениться потребность в инсулине и пероральных противодиабетических средствах, поскольку препарат влияет на толерантность к глюкозе (см. раздел «Особенности применения»).

Это также может касаться лекарственных препаратов, которые применялись недавно.

Следует изучить инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства, назначенного врачом, с целью выявления возможного взаимодействия с препаратом Белара®.

Лабораторные исследования

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты отдельных лабораторных анализов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек; а также уровень транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин и фракции липидов/липопротеинов, а также параметры углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно происходят в пределах нормальных значений лабораторных показателей.

Особенности применения.

Особые предупреждения.

Курение увеличивает риск развития серьёзных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении комбинированных гормональных контрацептивов (КГК). Этот риск возрастает с увеличением возраста, зависит от количества выкуриваемых сигарет и особенно высок у женщин в возрасте от 35 лет. Женщинам в возрасте от 35 лет, которые курят, следует рассмотреть возможность назначения других методов контрацепции.

Применение КГК ассоциируется с повышенным риском развития серьёзных заболеваний, таких как инфаркт миокарда, тромбоэмболия, инсульт или новообразования печени. Другие факторы риска, такие как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение и сахарный диабет, значительно увеличивают риск осложнений и летальности.

При наличии одного из заболеваний или факторов риска, указанных ниже, применение препарата Белара® следует обсудить с женщиной.

Если эти заболевания или факторы риска впервые возникают или прогрессируют во время применения препарата, женщине рекомендуется обратиться к врачу, чтобы определить, следует ли прекратить применение препарата Белара®.

Тромбоэмболия или другие сосудистые заболевания

Результаты эпидемиологических исследований показывают, что существует связь между приёмом гормональных контрацептивов и увеличением риска венозных или артериальных тромбоэмболических заболеваний, например инфаркта миокарда, апоплексии, тромбоза глубоких вен и эмболии лёгочной артерии. Эти заболевания развиваются редко.

Крайне редко поступали сообщения о тромбозах других кровеносных сосудов, например печёночных, мезентериальных, почечных вен, вен сетчатки и артерий у женщин, принимавших КГК.

Риск возникновения венозной тромбоэмболии.

Применение комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) увеличивает риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациенток, принимающих их, по сравнению с теми, кто не использует данные лекарственные средства. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с низким уровнем риска ВТЭ. Другие КГК, содержащие хлормадинон/этинилэстрадиол, такие как Белара, могут вызывать в 1,25 раза более высокий риск по сравнению с левоноргестрелом. Решение о применении любого препарата, кроме известных как имеющих низкий риск ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной, чтобы гарантировать, что она понимает риск возникновения ВТЭ при применении препарата Белара®, а также какие её факторы риска влияют на этот риск, и что риск развития ВТЭ наиболее высок у женщин в течение первого года применения. Кроме того, существуют данные, согласно которым риск повышается при возобновлении приёма КГК после перерыва продолжительностью 4 недели и более.

У женщин, которые не использовали КГК и не были беременны, примерно у двух из тысячи развивалась ВТЭ в течение года. Однако у любой конкретной женщины риск может быть значительно выше в зависимости от её основных факторов риска (см. ниже).

Эпидемиологические исследования у женщин, использовавших низкодозированные КГК (<50 мкг этинилэстрадиола), показали, что у 6–12 из 10 000 женщин развивалась ВТЭ в течение одного года.

Рассчитано, что у 6–9 из 10 000 женщин, использующих КГК, содержащие хлормадинон, разовьётся ВТЭ в течение одного года; это можно сравнить с примерно 6 женщинами, принимавшими КГК, содержащие левоноргестрел.

Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин за один год

Количество случаев ВТЭ в год при применении низкодозированных КГК ниже, чем количество случаев у женщин в период беременности или послеродовой период.

ВТЭ может привести к летальному исходу в 1–2 % случаев.

Факторы риска развития ВТЭ.

Риск венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих КГК, может увеличиваться при наличии дополнительных факторов риска, особенно если присутствует несколько факторов риска, указанных в таблице 2.

Препарат Белара® противопоказан, если у женщины имеется несколько факторов риска, относящих её к группе высокого риска развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). При наличии у женщины более одного фактора риска развития ВТЭ может сложиться ситуация, при которой риск возрастает в большей степени, чем при простом суммировании индивидуальных факторов: в таком случае следует учитывать общий риск развития ВТЭ.

Если при оценке соотношение польза/риск считается неблагоприятным, КГК назначать не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Факторы развития ВТЭ. Таблица 2

Единого мнения относительно наличия взаимосвязи между поверхностным тромбофлебитом и варикозным расширением вен или этиологией венозной тромбоэмболии не существует.

Следует также учитывать, что риск тромбоэмболических осложнений повышается в период беременности и особенно в первые 6 недель после родов (см. раздел «Применение во время беременности или грудного вскармливания»).

Симптомы ВТЕ (тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии)

При появлении симптомов женщина должна немедленно обратиться за медицинской помощью, а также сообщить врачу, что она принимает КГК.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут включать:

• односторонний отёк ноги и/или стопы или вдоль вены на ноге;
• боль или болезненную чувствительность, которая может ощущаться только в положении стоя или при ходьбе;
• повышенное ощущение тепла в поражённой ноге; покраснение или побледнение кожи на ноге.

Симптомы тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) могут включать:

• внезапное появление одышки неясной этиологии или учащённого дыхания;
• внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;
• резкую боль в груди;
• сильную головную боль или головокружение;
• быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифичными и могут быть неправильно истолкованы как более распространённые или менее тяжёлые симптомы (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов могут включать внезапную боль, отёк и незначительное посинение конечностей.

Если окклюзия происходит в сосудах глаза, симптомы могут варьироваться от безболезненной нечёткости зрения, которая может прогрессировать, до потери зрения. Иногда потеря зрения может возникать внезапно.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ).

Эпидемиологические исследования показали, что при применении КГК повышается риск развития артериальной тромбоэмболии или нарушения мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальная тромбоэмболия может быть летальной.

Факторы риска развития АТЕ

Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда) или острого нарушения мозгового кровообращения (инсульт) увеличивается у женщин, принимающих КГК, при наличии факторов риска, описанных в таблице 3. Препарат Белара® противопоказан, если у женщины имеется один серьёзный или несколько факторов риска АТЕ, которые относят её к группе высокого риска развития артериального тромбоза (см. раздел «Протипоказания»). Вероятно, если у женщины имеется более одного фактора риска, это приводит к повышению вероятности увеличения общего риска возникновения АТЕ по сравнению с тем, когда эти факторы действуют по отдельности. Если соотношение пользы и риска считается неблагоприятным, КОК не следует назначать (см. раздел «Протипоказания»).

Факторы риска развития АТЕ. Таблица 3.

Симптомы АТЕ

При появлении симптомов женщина должна немедленно обратиться за экстренной медицинской помощью, а также сообщить врачу, что она принимает КОК.

Симптомы острого нарушения мозгового кровообращения могут включать:

• внезапную слабость или онемение лица, руки или ноги, особенно с одной стороны тела;
• внезапные трудности при ходьбе, головокружение, потерю равновесия или координации;
• внезапную спутанность сознания, трудности с речью или её пониманием;
• внезапные нарушения зрения одного или обоих глаз;
• неожиданно сильную или продолжительную головную боль без установленной причины;
• потерю сознания или обморок, с судорогами или без них.

Временные симптомы могут указывать на транзиторную ишемическую атаку (ТИА).

Симптомы инфаркта миокарда (ИМ) могут включать:

• боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сжатия или распирания в груди, руке или за грудиной;
• дискомфорт с иррадиацией в спину, челюсть, горло, руку, живот;
• ощущение переполнения, расстройство желудка или запор;
• потливость, тошноту, рвоту и головокружение;
• сильную слабость, беспокойство или одышку;
• учащенное или нерегулярное сердцебиение.

Пациенткам, принимающим КОК, следует сообщить, что при возникновении возможных симптомов тромбоза им необходимо обратиться к врачу. При подозрении на тромбоз или его подтверждении приём препарата Белара® следует прекратить.

Опухоли

Некоторые эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что длительный приём оральных контрацептивов является фактором риска развития рака шейки матки у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека (ВПЧ). Однако этот вопрос остаётся спорным, поскольку неясно, в какой степени на полученные результаты влияют другие факторы (например, различия в количестве половых партнёров или использование барьерных методов контрацепции) (см. также раздел «Медицинское обследование»).

Метаанализ 54 эпидемиологических исследований показал, что относительный риск развития рака молочной железы несколько выше у женщин, принимающих КОК (RR = 1,24). Этот повышенный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приёма КОК. Однако эти исследования не подтвердили наличия причинно-следственной связи между заболеванием и приёмом препарата. Наблюдаемый повышенный риск может объясняться тем, что у женщин, принимающих КОК, рак молочной железы диагностируется на более ранней стадии, чем у тех, кто их не принимает, а также биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов.

При длительном применении оральных контрацептивов редко наблюдались доброкачественные, очень редко — злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях могут привести к угрожающим жизни кровотечениям в брюшную полость. При появлении выраженной острой боли в верхней части живота, не проходящей самостоятельно, при увеличении печени или появлении признаков внутрибрюшного кровотечения следует учитывать вероятность развития опухоли печени, а приём препарата Белара® необходимо прекратить.

Менингиома.

Сообщалось о развитии менингиом (единичных и множественных) при применении ацетата хлормадинона, особенно в высоких дозах и в течение длительного времени (несколько лет). Следует наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов менингиом в соответствии с клинической практикой. Если у пациента диагностирована менингиома, любое лечение, содержащее ацетат хлормадинона, следует прекратить в качестве профилактической меры.

Имеются некоторые доказательства того, что риск развития менингиомы может снизиться после прекращения лечения ацетатом хлормадинона.

Другие заболевания

Депрессивное настроение и депрессия являются известными нежелательными эффектами применения гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть тяжёлой и является известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщинам следует рекомендовать обращаться к врачу при изменении настроения и появлении депрессивных симптомов, в том числе вскоре после начала лечения.

У многих женщин, принимающих оральные контрацептивы, отмечается незначительное повышение артериального давления. Клинически значимое повышение артериального давления наблюдается редко. На сегодняшний день связь между применением оральных контрацептивов и артериальной гипертензией не подтверждена. Если на фоне приёма препарата Белара® наблюдается клинически значимое повышение артериального давления, следует прекратить приём препарата и провести лечение артериальной гипертензии. Как только показатели артериального давления нормализуются после проведения гипотензивной терапии, приём препарата Белара® может быть продолжен.

Экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка.

У женщин с анамнезом герпеса беременных возможно рецидивирование этого заболевания на фоне приёма КОК.

У женщин, в анамнезе которых (личном или семейном) имеются указания на гипертриглицеридемию на фоне приёма КОК, повышается риск развития панкреатита. При острых или хронических нарушениях функции печени может потребоваться прекращение приёма КОК до нормализации функциональных показателей печени. При рецидиве холестатической желтухи, впервые диагностированной во время беременности или приёма половых гормонов, необходимо прекратить приём КОК.

Приём КОК может влиять на периферическую инсулинорезистентность или толерантность к глюкозе. Поэтому необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациенток с сахарным диабетом, принимающих оральные контрацептивы.

В редких случаях возможна появление хлоазмы, особенно у женщин с анамнезом хлоазмы беременных. Женщинам, склонным к хлоазме, следует избегать пребывания на солнце, а также воздействия ультрафиолетового излучения во время приёма оральных контрацептивов.

Меры предосторожности

Приём препаратов, содержащих эстроген или эстроген/прогестин, может негативно влиять на некоторые заболевания/состояния. Случаи, при которых требуется тщательное медицинское наблюдение:

• эпилепсия;
• рассеянный склероз;
• тетания;
• мигрень (см. раздел «Противопоказания»);
• астма;
• сердечная или почечная недостаточность;
• малая хорея;
• сахарный диабет (см. раздел «Противопоказания»);
• заболевания печени (см. раздел «Противопоказания»);
• дислипопротеинемия (см. раздел «Противопоказания»);
• аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку;
• ожирение;
• артериальная гипертензия (см. раздел «Противопоказания»);
• эндометриоз;
• варикозное расширение вен;
• тромбофлебит (см. раздел «Противопоказания»);
• нарушения свёртывания крови (см. раздел «Противопоказания»);
• мастопатия;
• миома матки;
• герпес беременных;
• депрессия;
• хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит, см. раздел «Побочные реакции»).

Медицинское обследование

Перед началом или возобновлением применения препарата Белара® необходимо собрать полный личный и семейный анамнез пациентки, провести клинический осмотр и исключить беременность. Следует измерить артериальное давление и провести физикальное обследование с учётом противопоказаний (см. раздел «Противопоказания») и предупреждений, описанных в данном разделе.

Женщину необходимо проинформировать о риске развития венозных и артериальных тромбозов, в том числе при применении препарата Белара® по сравнению с другими КОК, симптомах ВТЭ и АТЕ, известных факторах риска и том, что следует делать при подозрении на тромбоз.

Женщина должна внимательно прочитать инструкцию по применению лекарственного средства и следовать указанным рекомендациям. Частота и вид обследований должны основываться на разработанных практических рекомендациях с их адаптацией для каждой конкретной женщины.

Следует проинформировать женщину о том, что приём оральных контрацептивов не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИДа), а также от других заболеваний, передающихся половым путём.

Снижение эффективности

Пропуск приёма таблетки (см. раздел «Нерегулярный приём таблеток»), рвота или расстройства кишечника, включая диарею, длительный приём некоторых сопутствующих лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или в очень редких случаях — нарушения обмена веществ могут снизить контрацептивную эффективность препарата.

Влияние на контроль менструального цикла

Прорывные кровотечения и незначительные кровянистые выделения

Применение всех оральных контрацептивов может приводить к нерегулярным вагинальным кровотечениям (прорывным кровотечениям и незначительным кровянистым выделениям), особенно в течение первых циклов приёма препарата. Поэтому медицинскую оценку нерегулярных циклов следует проводить только после периода адаптации, продолжающегося около трёх циклов. Если на фоне приёма препарата Белара® постоянно наблюдаются или впервые появляются прорывные кровотечения, хотя ранее цикл был регулярным, следует провести обследование с целью исключения беременности или заболеваний. После исключения беременности или заболеваний можно продолжить приём препарата Белара® или перейти на применение другого препарата.

Межменструальные кровотечения могут быть признаком снижения контрацептивной эффективности (см. разделы «Нерегулярный приём таблеток», «Рекомендации при рвоте или диарее», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Отсутствие кровотечения отмены

Как правило, через 21 день приёма препарата возникает кровотечение отмены. Иногда, особенно в течение первых месяцев приёма препарата, кровотечение отмены может отсутствовать. Однако это не обязательно говорит о снижении контрацептивного эффекта. Если кровотечение отсутствует после одного цикла приёма, в течение которого пациентка не пропускала приём таблеток, семидневный перерыв в приёме таблеток не продлевался, у пациентки не было рвоты или диареи, то оплодотворение яйцеклетки маловероятно, и приём препарата Белара® можно продолжить. Если до первого отсутствия кровотечения отмены приём препарата Белара® происходил с нарушением инструкции или отсутствие кровотечения отмены наблюдается в течение двух циклов, следует исключить беременность до того, как продолжить приём препарата.

Вместе с препаратом Белара® не следует принимать лекарственные средства растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство содержит 69,5 мг лактозы моногидрата. Пациенткам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать данный препарат.

Если у вас диагностирована непереносимость сахаров, проконсультируйтесь с врачом перед приёмом этого лекарственного средства.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Препарат противопоказан к применению в период беременности. Перед началом приёма препарата следует исключить беременность. Если беременность наступила во время применения препарата Белара®, необходимо немедленно прекратить приём препарата. В ходе обширных эпидемиологических исследований не было получено доказательств того, что приём эстрогенов в сочетании с другими прогестагенами в дозах, сопоставимых с содержащимися в препарате Белара®, при непреднамеренном применении противозачаточных таблеток на ранних сроках беременности приводил к тератогенным или фетотоксическим эффектам. Хотя исследования на животных выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию (см. раздел «Данные доклинических исследований безопасности»), данные, собранные у 330 беременных женщин, не выявили какой-либо эмбриотоксической активности ацетата хлормадинона в отношении плода.

Повышенный риск ВТЭ в послеродовом периоде следует учитывать при возобновлении применения препарата Белара® (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Лактация.

Эстрогены могут влиять на лактацию, а именно приводить к снижению количества и изменению состава грудного молока. Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко и влиять на ребёнка, поэтому применять препарат Белара® в период лактации не следует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Нет данных, свидетельствующих о том, что комбинированные оральные контрацептивы негативно влияют на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка таблеток, покрытых пленочной оболочкой

1 таблетку, покрытую пленочной оболочкой, следует принимать ежедневно в одно и то же время (предпочтительно вечером) в течение 21 дня подряд, после чего необходимо сделать семидневный перерыв в приеме таблеток. Через 2–4 дня после приема последней таблетки, покрытой пленочной оболочкой, появится кровотечение отмены, сходное с менструальным. После окончания семидневного перерыва следует начать прием препарата Белара® из следующей упаковки независимо от того, прекратилось кровотечение или нет.

Таблетку, помеченную на блистере соответствующим днем недели, следует извлечь из блистерной упаковки и проглотить целиком, при необходимости запив небольшим количеством воды. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать ежедневно в последовательности, указанной на упаковке стрелкой.

Начало приема таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Если ранее гормональные контрацептивы не применялись (в течение последнего менструального цикла)

Первую таблетку, покрытую пленочной оболочкой, следует принимать в первый день естественного цикла женщины, то есть в первый день следующей менструации. Если первая таблетка принята в первый день менструации, контрацептивное действие препарата начинается с первого дня приема и сохраняется в течение семидневного перерыва в приеме таблеток.

Первую таблетку, покрытую пленочной оболочкой, также можно принять на 2–5-й день менструации независимо от того, прекратилось кровотечение или нет. В этом случае в течение первых семи дней приема необходимо использовать дополнительные барьерные методы контрацепции.

Если менструация началась более пяти дней назад, женщине следует рекомендовать дождаться начала следующей менструации, чтобы начать прием препарата Белара®.

Переход с другого гормонального контрацептива на прием препарата Белара®

Переход с другого комбинированного перорального контрацептива

Женщине следует начать прием препарата Белара® на следующий день после семидневного перерыва в приеме таблеток или приема таблеток-плацебо из упаковки ранее применяемого комбинированного перорального контрацептива.

Переход с препаратов, содержащих только прогестаген («мини-пили»)

Первую таблетку препарата Белара® необходимо принять на следующий день после приема последней таблетки, содержащей только прогестаген. В течение первых семи дней необходимо использовать дополнительные барьерные методы контрацепции.

Переход с гормональных контрацептивных инъекций или контрацептивного импланта

Прием препарата Белара® можно начать в день удаления импланта или в день первоначально запланированной инъекции. В течение первых семи дней необходимо использовать дополнительные барьерные методы контрацепции.

После спонтанного или медицинского аборта в I триместре

Прием препарата Белара® можно начать сразу после спонтанного или медицинского аборта в I триместре. В этом случае нет необходимости в применении дополнительных мер контрацепции.

После родов, спонтанного или медицинского аборта во II триместре

Женщины, которые не кормят грудью, могут начать прием препарата на 21–28 день после родов. В этом случае нет необходимости в применении дополнительных барьерных методов контрацепции.

Если прием препарата был начат более чем через 28 дней после родов, следует использовать дополнительные барьерные методы контрацепции в течение первых семи дней.

Если у женщины уже был половой акт, необходимо исключить наличие беременности или дождаться начала следующего менструального цикла перед началом приема препарата.

Грудное вскармливание (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»)

Женщинам, кормящим грудью, не рекомендуется принимать препарат Белара®.

После прекращения приема препарата Белара®

После прекращения приема препарата Белара® текущий цикл может удлиниться примерно на 1 неделю.

Нерегулярный прием таблеток

Если пациентка забыла принять таблетку, но приняла ее в течение следующих 12 часов, дополнительных мер контрацепции не требуется. Пациентка должна продолжить прием препарата в обычном режиме.

Если пациентка забыла принять таблетку, но приняла ее более чем через 12 часов, контрацептивная защита может быть снижена. В случае пропуска таблетки следует действовать, руководствуясь следующими двумя основными правилами:

1. Прием таблеток нельзя прерывать более чем на 7 дней.
2. Семидневный перерыв в приеме таблеток необходим для достижения достаточного подавления оси гипоталамус-гипофиз-яичник.

Последнюю (пропущенную) таблетку следует принять немедленно, даже если это означает, что необходимо принять 2 таблетки одновременно. Остальные таблетки следует принимать как обычно. В течение следующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции, например презервативы. Если пропуск таблеток произошел в течение 1-й недели цикла, а в течение 7 дней до пропущенных таблеток был половой акт (включая семидневный перерыв в приеме таблеток), следует учитывать вероятность наступления беременности. Чем больше пропущено таблеток и чем ближе по времени они находились к обычному перерыву в приеме таблеток, тем выше вероятность беременности.

Если в этой упаковке осталось менее 7 таблеток, сразу после окончания приема таблеток из используемой пачки следует начать прием таблеток из новой упаковки препарата Белара®, то есть перерыва между двумя упаковками быть не должно. Вероятно, обычное кровотечение отмены не наступит, пока не закончатся таблетки из второй упаковки; однако во время приема таблеток из новой упаковки возможны прорывные кровотечения или мажущие выделения. Если кровотечение отмены не появится после окончания приема таблеток из второй упаковки, следует провести тест на беременность.

Рекомендации при рвоте или диарее

Если рвота или сильная диарея возникли в течение 4 часов после приема таблетки, всасывание препарата может быть неполным, следовательно, надежность контрацепции не может быть гарантирована. В этом случае следует действовать в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделе «Нерегулярный прием таблеток» (см. выше). Следует продолжить прием препарата Белара®.

Как отсрочить кровотечение отмены

Чтобы отсрочить кровотечение, женщина должна продолжить прием таблеток из следующей упаковки препарата Белара®, не делая перерыва. Прием таблеток можно продолжать по желанию до окончания таблеток из второй упаковки. Во время приема таблеток из второй упаковки возможны незначительные кровянистые выделения или прорывные кровотечения. После обычного семидневного перерыва в приеме таблеток следует возобновить регулярный прием препарата Белара®. Чтобы перенести начало кровотечения на другой день недели, отличный от дня начала кровотечения по действующей схеме, женщине можно рекомендовать сократить следующий семидневный перерыв на желаемое количество дней. Чем короче перерыв в приеме таблеток, тем выше риск отсутствия кровотечения отмены и возникновения прорывных кровотечений или незначительных кровянистых выделений во время приема таблеток из следующей упаковки (так же, как и при отсрочке кровотечения).

Пациенты пожилого возраста. Белара® не показана для применения после менопаузы.

Дети. Белара® показана только после менархе. Безопасность и эффективность применения хлормадинона ацетата и этинилэстрадиола у подростков в возрасте до 16 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Препарат не применять детям.

Передозировка.

Информация о серьезном токсическом действии препарата при передозировке отсутствует. Возможны такие симптомы: тошнота, рвота и особенно у молодых девушек — незначительные кровянистые выделения из влагалища. Специфического антидота нет; проводить симптоматическую терапию. В редких случаях может потребоваться контроль показателей водно-электролитного баланса и функции печени.

Побочные реакции.

В ходе клинических исследований препарата Белара® было установлено, что наиболее частыми побочными эффектами препарата (> 20 %) были прорывные кровотечения, незначительные кровянистые выделения, головная боль и боли в области молочных желез. Вероятность нерегулярных кровотечений снижается при длительном приеме препарата Белара®.

В рамках клинического исследования, проведенного с участием 1629 женщин, сообщалось о нижеперечисленных нежелательных реакциях, возникших после применения препарата Белара®.

Частота нежелательных побочных реакций определяется следующим образом:

очень часто: ≥1/10; часто: ≥1/100–<1/10; нечасто: ≥1/1000–<1/100; единичные: ≥1/10000–<1/1000; редкие: <1/10000; частота неизвестна: частоту невозможно оценить по имеющимся данным.

Инфекции и инвазии:

нечасто: вагинальный кандидоз;

единичные: вульвовагинит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

нечасто: фиброаденома молочной железы.

Со стороны иммунной системы:

нечасто: повышенная чувствительность к препарату, включая кожные аллергические реакции;

частота неизвестна: обострение симптомов наследственного и приобретённого ангионевротического отёка.

Со стороны обмена веществ и питания:

нечасто: изменения уровня липидов в крови, включая гипертриглицеридемию;

единичные: повышение аппетита.

Психические нарушения:

часто: подавленное настроение, тревожность, раздражительность;

нечасто: снижение либидо.

Со стороны нервной системы:

часто: головокружение, мигрень (и/или обострение мигрени).

Со стороны органов зрения:

часто: нарушения зрения;

единичные: конъюнктивит, непереносимость контактных линз.

Со стороны органов слуха и лабиринта:

единичные: внезапная потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны сосудов:

единичные: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, циркуляторный коллапс, варикозное расширение вен, тромбоз вен, венозная тромбоэмболия (ВТЕ) или артериальная тромбоэмболия (АТЕ)*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: тошнота;

часто: рвота;

нечасто: боль в животе, вздутие живота, диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто: акне;

нечасто: нарушения пигментации, хлоазма, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, выпадение волос;

единичные: уртикарные высыпания, экзема, эритема, зуд, обострение псориаза, гипертрихоз;

редкие: узловая эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто: ощущение тяжести;

нечасто: боль в спине, мышечные нарушения.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

очень часто: выделения из влагалища, дисменорея, аменорея;

часто: боль в нижней части живота;

нечасто: галакторея;

единичные: увеличение молочных желез, меноррагия, предменструальный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто: утомляемость, отеки, увеличение массы тела.

Лабораторные данные:

часто: повышение артериального давления.

*См. раздел «Описание отдельных побочных реакций».

Побочные реакции, которые были связаны с применением этинилэстрадиола и хлормадинона в пострегистрационный период: астения и аллергические реакции, не связанные с нарушениями со стороны иммунной системы.

Описание отдельных побочных реакций

При применении комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиола 0,03 мг и ацетат хлормадинона 2 мг, также сообщали о следующих побочных эффектах:

• Известно, что применение комбинированных гормональных контрацептивов связано с повышенным риском венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку, тромбоз вен, эмболию лёгочной артерии. Этот риск более подробно описан в разделе «Особенности применения».
• По данным некоторых исследований, длительное применение КОК повышает риск развития заболеваний желчевыводящих путей.
• В редких случаях после приёма пероральных контрацептивов регистрировали случаи возникновения доброкачественных опухолей печени, ещё реже — злокачественных опухолей; в отдельных случаях эти опухоли становились причиной внутрибрюшного кровотечения, угрожающего жизни (см. раздел «Особенности применения»).
• Обострение хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, язвенный колит; см. раздел «Особенности применения»).

Информация о других серьёзных побочных эффектах, таких как рак матки или рак молочной железы, приведена в разделе «Особенности применения».

Взаимодействия

Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного действия могут возникнуть в результате взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с пероральными контрацептивами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения. Это позволяет осуществлять контроль за соотношением польза/риск применения лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С.

Препарат хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка. 21 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, в блистере; по 1 или 3 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19–21, Венгрия.