Belara®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO BELARA® (BELARA®)

Composizione:

principi attivi: 1 compressa rivestita con film contiene: acetato di clormadinone 2 mg, etinilestradiolo 0,03 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, povidone K-30, stearato di magnesio;

rivestimento: ipromellosa, lattosio monoidrato, biossido di titanio (E 171), talco, polietilenglicole (macrogol 6000), propilenglicole, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: compresse rossastre chiare, rotonde, biconvesse, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Contraccettivi ormonali per uso sistemico. Progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse. Codice ATC G03A A15.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'assunzione continuativa del medicinale Belara® per 21 giorni inibisce la secrezione dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) e dell'ormone luteinizzante (LH) da parte dell'ipofisi e, di conseguenza, inibisce l'ovulazione. Si osserva una proliferazione dell'endometrio e la sua trasformazione secretoria. Viene inoltre modificata la consistenza del muco cervicale, il che rende più difficile il passaggio degli spermatozoi attraverso il canale cervicale e altera la loro mobilità. Inoltre, si verificano cambiamenti nell'endometrio che lo rendono inadatto all'implantazione.

La dose minima di clormadinone acetato necessaria per garantire un'inibizione completa dell'ovulazione è di 1,7 mg. La dose richiesta per la trasformazione dell'endometrio è di 25 mg per ciclo.

Il clormadinone acetato è un progestinico dotato di proprietà antiandrogeniche. Il meccanismo della sua azione si basa sulla capacità di sostituire gli androgeni sui recettori specifici.

Efficacia clinica

Negli studi clinici, in cui sono state utilizzate compresse contenenti etinilestradiolo 0,03 mg e clormadinone acetato 2 mg, su un campione di 1655 donne per un periodo di 2 anni e per oltre 22000 cicli, sono state registrate 12 gravidanze. In 7 di queste donne, durante il periodo di fecondazione dell'ovocita, si erano verificati errori nell'assunzione del medicinale, erano presenti malattie concomitanti associate a nausea o vomito, oppure era in corso l'assunzione contemporanea di medicinali che riducono l'effetto contraccettivo degli ormonali.

Tabella 1

Mode d'uso	Numero di gravidanze	Indice Pearl	Intervallo di confidenza al 95%
Uso comune	12	0,698	[0,389; 1,183]
Uso corretto	5	0,291	[0,115; 0,650]

Farmacocinetica.

Acetato di clormadinone (AC)

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'AC viene rapidamente e quasi completamente assorbito. La biodisponibilità sistemica dell'AC è elevata, poiché non subisce un metabolismo epatico di primo passaggio. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1-2 ore.

Distribuzione

Oltre il 95% dell'AC è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. L'AC non si lega al globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) né alla globulina legante il cortisolo. L'AC si accumula principalmente nel tessuto adiposo.

Bi trasformazione

Diversi processi di riduzione, ossidazione e coniugazione con glucuronidi e solfati portano alla formazione di numerosi metaboliti. I metaboliti principali nel plasma sono il 3α- e il 3β-idrossi-AC, con un'emivita simile a quella dell'AC non metabolizzato. I metaboliti 3-idrossi presentano un'attività antiandrogenica simile a quella dell'AC stesso. Nelle urine i metaboliti sono presenti principalmente sotto forma di coniugati. Dopo scissione enzimatica, il principale metabolita è il 2α-idrossi-AC; si formano inoltre metaboliti 3-idrossi e diidrossi.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione dell'AC dal plasma è di circa 34 ore dopo una singola dose e di circa 36-39 ore dopo somministrazione ripetuta. Dopo somministrazione orale, l'AC e i suoi metaboliti vengono eliminati in quantità approssimativamente uguali attraverso i reni e l'intestino.

Ethinilestradiolo (EE)

Assorbimento

L'EE viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale, raggiungendo la concentrazione massima nel plasma entro 1,5 ore. A causa del legame e del metabolismo presistemico nel fegato, la biodisponibilità assoluta è solo di circa il 40% e mostra una marcata variabilità individuale (20-65%).

Distribuzione

I dati pubblicati disponibili sulla concentrazione plasmatica di EE mostrano ampie variazioni. Circa il 98% dell'etinilestradiolo è legato alle proteine plasmatiche, praticamente esclusivamente all'albumina.

Bi trasformazione

Come gli estrogeni naturali, l'EE subisce biotrasformazione mediante idrossilazione dell'anello aromatico (mediata dal sistema del citocromo P450). Il metabolita principale è il 2-idrossi-EE, che viene ulteriormente trasformato in altri metaboliti e coniugati. L'etinilestradiolo subisce un legame presistemico sia nella mucosa intestinale che nel fegato. Nelle urine si trovano principalmente glucuronidi, mentre nella bile e nel plasma si riscontrano soprattutto solfati.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione dell'EE dal plasma è di circa 12-14 ore. L'EE viene eliminato per via renale e intestinale in un rapporto di 2:3. Il solfato di EE, escreto con la bile, dopo idrolisi da parte dei batteri intestinali, subisce ricircolo enterico-epatico.

Dati preclinici di sicurezza

Gli estrogeni hanno una tossicità acuta bassa. A causa delle notevoli differenze tra le specie animali utilizzate negli esperimenti e delle differenze esistenti tra animali e uomo, i risultati degli studi sugli estrogeni negli animali hanno un valore prognostico limitato per l'uomo. L'etinilestradiolo è un estrogeno sintetico ampiamente utilizzato nei contraccettivi orali. Studi di laboratorio sugli animali hanno mostrato che, anche a dosi relativamente basse, questa sostanza esercita un'azione embriolecale; nei feti di sesso maschile sono state osservate anomalie nello sviluppo degli organi del sistema urinario e segni di femminilizzazione. Tali effetti sono considerati specie-specifici.

È stato dimostrato che l'acetato di clormadinone esercita un'azione embriolecale quando somministrato a conigli, ratti e topi. Inoltre, un'azione teratogena è stata osservata somministrando dosi embriotossiche ai conigli e la dose più bassa testata (1 mg/kg/giorno) ai topi. L'importanza di questi dati per l'uso del medicinale nell'uomo non è stata stabilita.

Nel corso degli studi preclinici standardizzati di sicurezza, volti a valutare la tossicità cronica, la genotossicità e il potenziale oncogeno del medicinale, non sono stati identificati rischi particolari per l'uomo, eccetto quelli già descritti in altre sezioni del foglio illustrativo del medicinale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. Contraccezione ormonale.

Prima di prescrivere il medicinale Belara®, è necessario valutare la presenza di fattori di rischio individuali nella donna, in particolare quelli relativi al rischio di tromboembolia venosa (TEV), nonché confrontare il rischio di TEV connesso all’assunzione di Belara® con quello associato all’assunzione di altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Controindicazioni. I COC non devono essere utilizzati in presenza delle seguenti malattie. In caso di insorgenza di una di queste condizioni durante il trattamento con Belara®, l’assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta.

• Perdita del controllo del diabete mellito.
• Ipertensione arteriosa non controllata o marcato aumento della pressione arteriosa (valori costantemente superiori a 140/90 mmHg).
• Presenza o rischio di tromboembolia venosa:
  • tromboembolia venosa in atto (in trattamento con anticoagulanti) o anamnesi positiva (ad esempio trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare);
  • nota predisposizione ereditaria o acquisita allo sviluppo di TEV, come resistenza alla proteina C attivata (inclusa la mutazione del fattore V di Leiden), deficit dell’antitrombina III, deficit della proteina C, deficit della proteina S;
  • interventi chirurgici maggiori con immobilizzazione prolungata (vedi sezione «Avvertenze speciali»);
  • elevato rischio di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di multipli fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
• Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA):
  • tromboembolia arteriosa in atto o anamnesi positiva (ad esempio infarto miocardico) o condizioni prodromiche (angina pectoris);
  • malattie cerebrovascolari – ictus in atto o anamnesi positiva o condizioni prodromiche (attacco ischemico transitorio (AIT));
  • nota predisposizione ereditaria o acquisita allo sviluppo di TEA, in particolare iperomocisteinemia, anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, lupus anticoagulant);
  • emicrania anamnestica con sintomatologia neurologica focale;
  • elevato rischio di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di multipli fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali») o di fattori di rischio come diabete mellito con complicanze vascolari; grave ipertensione arteriosa, grave dislipoproteinemia.
• Epatite, ittero, alterazioni della funzionalità epatica fino alla normalizzazione dei parametri epatici.
• Prurito generalizzato, colestasi, in particolare durante precedenti gravidanze o terapie con estrogeni.
• Sindrome di Dubin-Johnson, sindrome di Rotor, alterazioni dell’escrezione biliare.
• Meningioma o anamnesi di meningioma.
• Tumori epatici in anamnesi o attuali.
• Forte dolore epigastrico, aumento delle dimensioni del fegato o sintomi di emorragia intraperitoneale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
• Porfiria insorta per la prima volta o recidivante (tutte e tre le forme, in particolare porfiria acquisita).
• Tumori ormono-dipendenti maligni in anamnesi o attuali, ad esempio tumori delle mammelle o dell’utero.
• Gravi alterazioni del metabolismo lipidico.
• Pancreatite in anamnesi o attuale, associata a grave ipertrigliceridemia.
• Sintomi di emicrania insorti per la prima volta, nonché cefalea più frequente e straordinariamente intensa.
• Disturbi sensoriali acuti, ad esempio alterazioni della vista o dell’udito.
• Disturbi motori (in particolare paresi).
• Peggioramento delle crisi epilettiche.
• Depressione grave.
• Otosclerosi progredita durante precedenti gravidanze.
• Amenorrea di etiologia sconosciuta.
• Iperplasia endometriale.
• Emorragia vaginale di etiologia sconosciuta.
• Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
• È controindicato in caso di presenza di un singolo fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per lo sviluppo di trombosi venosa o arteriosa (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Il medicinale Belara® è controindicato per l’uso concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, medicinali contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Nota: è necessario consultare le informazioni relative al medicinale utilizzato concomitantemente per individuare potenziali interazioni.

Interazioni farmacodinamiche

Durante studi clinici condotti su pazienti trattati con medicinali per l’epatite C (HCV) contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, è stato osservato un aumento delle transaminasi (ALT) superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN). Tale evento si è verificato con maggiore frequenza nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, inclusi i contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, nei pazienti trattati con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, è stato osservato un aumento delle ALT nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pertanto, alle pazienti che assumono Belara® deve essere consigliato di passare a un metodo contraccettivo alternativo (ad esempio contraccezione a base di solo progestinico o metodi non ormonali) prima dell’inizio della terapia con questi medicinali combinati. L’uso di Belara® può essere ripreso 2 settimane dopo la fine del trattamento con queste combinazioni.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altri medicinali su Belara®

Possibili interazioni con medicinali che inducono enzimi microsomiali, con conseguente aumento della clearance degli ormoni sessuali, che potrebbe portare a sanguinamenti da rottura e/o perdita dell’efficacia contraccettiva.

Terapia

L’induzione enzimatica può manifestarsi già dopo alcuni giorni di assunzione. L’induzione massima si verifica generalmente entro alcune settimane. Dopo l’interruzione del medicinale, l’induzione enzimatica può persistere fino a 4 settimane.

Terapia a breve termine

Le donne che assumono medicinali induttori enzimatici devono temporaneamente utilizzare un metodo barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta ai contraccettivi orali combinati. Il metodo barriera deve essere utilizzato per tutto il periodo di trattamento con il medicinale induttore e per ulteriori 28 giorni dopo l’interruzione della terapia.

Se la terapia con un medicinale induttore enzimatico inizia durante l’assunzione delle ultime compresse della confezione corrente di COC, il trattamento con le compresse della confezione successiva deve iniziare immediatamente dopo l’ultima compressa della confezione precedente, senza interrompere l’assunzione.

Terapia a lungo termine

Alle donne sottoposte a terapia a lungo termine con principi attivi induttori epatici si raccomanda un metodo contraccettivo barriera o un altro metodo non ormonale adeguato.

Le seguenti interazioni sono state documentate sulla base di dati scientifici pubblicati.

Principi attivi che aumentano la clearance dei COC (riduzione dell’efficacia dei COC per induzione enzimatica), ad esempio: barbiturici, bosentan, carbamazepina, barbexaclon, fenitoina, primidone, modafinil, rifampicina, rifabutina e medicinali anti-HIV ritonavir, nevirapina ed efavirenz e, possibilmente, anche felbamato, griseofulvina, osscarbazepina, topiramato e preparati contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Medicinali/principi attivi che possono ridurre la concentrazione di etinilestradiolo nel siero:

• tutti i medicinali che aumentano la motilità gastrointestinale (ad esempio metoclopramide) o alterano l’assorbimento (ad esempio carbone attivo).

Principi attivi con effetto variabile sulla clearance dei COC

L’uso concomitante di molti inibitori della proteasi HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, inclusi inibitori della proteasi dell’epatite C, con COC può aumentare o ridurre la concentrazione di estrogeni o progestinici nel plasma. L’effetto complessivo di tali modifiche può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.

Pertanto, per individuare potenziali interazioni e ulteriori raccomandazioni, è necessario consultare le informazioni sul medicinale utilizzato per il trattamento dell’HIV/epatite C. In caso di dubbi, le donne devono utilizzare un metodo barriera aggiuntivo durante la terapia con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Medicinali/principi attivi che possono aumentare la concentrazione di etinilestradiolo nel siero:

• principi attivi che inibiscono la sulfatazione dell’etinilestradiolo nella parete intestinale, ad esempio acido ascorbico o paracetamolo;
• atorvastatina (aumenta l’AUC dell’etinilestradiolo del 20%);
• principi attivi che inibiscono l’attività degli enzimi epatici, come gli agenti antifungini derivati dall’imidazolo (ad esempio fluconazolo), indinavir o troleandomicina.

Effetto di Belara® su altri medicinali:

• inibizione dell’attività degli enzimi epatici e conseguente aumento della concentrazione nel siero di principi attivi come diazepam (e altri benzodiazepine il cui metabolismo avviene tramite idrossilazione), ciclosporina, teofillina e prednisolone;
  • induzione della glucuronidazione epatica e conseguente riduzione della concentrazione nel siero di sostanze come lamotrigina, clofibrato, paracetamolo, morfina e lorazepam.

Può variare il fabbisogno di insulina e di ipoglicemizzanti orali, poiché il medicinale influenza la tolleranza al glucosio (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Questo può riguardare anche medicinali recentemente assunti.

È necessario consultare il foglio illustrativo del medicinale prescritto dal medico per individuare eventuali interazioni con Belara®.

Esami di laboratorio

L’uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, inclusi i parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale; i livelli di proteine plasmatiche trasportatrici, come il globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, nonché i parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi. Tali modifiche sono generalmente entro i limiti normali dei valori di laboratorio.

Caratteristiche di impiego.

Avvertenze particolari.

Il fumo aumenta il rischio di sviluppare gravi reazioni avverse a carico del sistema cardiovascolare durante l'uso di contraccettivi ormonali combinati (COC). Tale rischio aumenta con l'età, dipende dal numero di sigarette fumate ed è particolarmente elevato nelle donne di età superiore a 35 anni. Alle donne di età superiore a 35 anni che fumano si raccomanda di considerare l'opportunità di utilizzare altri metodi contraccettivi.

L'uso dei COC è associato a un aumento del rischio di sviluppare gravi malattie, come infarto miocardico, tromboembolia, ictus o neoplasie epatiche. Altri fattori di rischio, come ipertensione arteriosa, iperlipidemia, obesità e diabete mellito, aumentano in modo significativo il rischio di complicanze e mortalità.

In presenza di una delle malattie o dei fattori di rischio indicati di seguito, l'uso del medicinale Belara® deve essere discusso con la paziente.

Se tali malattie o fattori di rischio insorgono per la prima volta o peggiorano durante l'uso del medicinale, si raccomanda alla paziente di consultare il medico per stabilire se sia necessario interrompere l'uso di Belara®.

Tromboembolia o altre malattie vascolari

I risultati degli studi epidemiologici indicano un'associazione tra l'assunzione di contraccettivi ormonali e un aumento del rischio di tromboembolia venosa o arteriosa, ad esempio infarto miocardico, ictus, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. Tali malattie sono rare.

Sono stati segnalati molto raramente casi di trombosi in altri vasi sanguigni, come vene epatiche, mesenteriche, renali, vene della retina e arterie, in donne che assumevano COC.

Rischio di tromboembolia venosa (TEV).

L'uso di contraccettivi ormonali combinati (COC) aumenta il rischio di tromboembolia venosa (TEV) nelle pazienti che li assumono, rispetto a quelle che non usano questi medicinali. I farmaci contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un basso livello di rischio di TEV. Altri COC contenenti clormadinone/etinilestradiolo, come Belara, possono comportare un rischio di TEV superiore di 1,25 volte rispetto al levonorgestrel. La decisione di utilizzare un qualsiasi farmaco diverso da quelli noti per avere un basso rischio di TEV deve essere presa solo dopo averne discusso con la paziente, assicurandosi che comprenda il rischio di TEV associato all'uso di Belara®, come i suoi fattori di rischio individuali possano influenzare tale rischio e che il rischio di TEV è massimo durante il primo anno di utilizzo. Inoltre, esistono dati che indicano un aumento del rischio quando si riprende l'assunzione di COC dopo un'interruzione di 4 settimane o più.

In donne che non hanno usato COC e non erano in stato di gravidanza, circa due casi su mille di TEV si sviluppano nell'arco di un anno. Tuttavia, in una singola donna il rischio può essere molto più elevato, a seconda dei suoi fattori di rischio principali (vedi sotto).

Studi epidemiologici su donne che hanno usato COC a basso dosaggio (<50 µg di etinilestradiolo) hanno mostrato che da 6 a 12 donne su 10.000 sviluppano una TEV nell'arco di un anno.

Si stima che tra 10.000 donne che usano COC contenenti clormadinone, da 6 a 9 svilupperanno una TEV nell'arco di un anno; questo valore è paragonabile a circa 6 donne che usano COC contenenti levonorgestrel.

Numero di casi di TEV ogni 10.000 donne in un anno

Il numero di TEV all'anno con l'uso di COC a basso dosaggio è inferiore rispetto al numero di casi osservati in donne durante la gravidanza o nel periodo post-partum.

La TEV può portare a esito fatale nel 1-2% dei casi.

Fattori di rischio per lo sviluppo di TEV.

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose in donne che assumono COC può aumentare in presenza di ulteriori fattori di rischio, specialmente se sono presenti più fattori di rischio riportati nella tabella 2.

Belara® è controindicato se la donna presenta più fattori di rischio che la collocano in un gruppo ad alto rischio di trombosi venosa (vedi sezione «Controindicazioni»). Se la donna presenta più di un fattore di rischio per lo sviluppo di TEV, può verificarsi una situazione in cui il rischio aumenta più della semplice somma dei singoli fattori: in tal caso va considerato il rischio complessivo di TEV.

Se il bilancio rischio/beneficio è considerato negativo, i COC non devono essere prescritti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fattori di rischio per lo sviluppo di TEV. Tabella 2

Fattore di rischio	Spiegazione
Obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2).	Principalmente il rischio aumenta con l'aumentare dell'indice di massa corporea. È particolarmente importante considerare questo fattore se sono presenti anche altri fattori di rischio.
Immobilità prolungata, intervento chirurgico esteso, qualsiasi intervento agli arti inferiori o al bacino, interventi neurochirurgici o traumi gravi. Nota: anche una temporanea immobilità, inclusi voli aerei di durata superiore a 4 ore, può rappresentare un fattore di rischio per TVP, specialmente nelle donne con altri fattori di rischio.	In tali casi si raccomanda di interrompere l'uso del cerotto/compresse/anelllo vaginale (in caso di intervento programmato, almeno 4 settimane prima) e di riprendere l'uso dopo 2 settimane dal completo recupero della mobilità. Si deve usare un altro metodo contraccettivo per evitare la gravidanza. La terapia anticoagulante deve essere presa in considerazione se l'uso del medicinale Belara® non è stato interrotto preventivamente.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello/sorella o genitore, specialmente a età relativamente giovane, ad esempio prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna dovrebbe consultare uno specialista per decidere se assumere o meno un CCO.
Altre condizioni mediche associate a TVP	Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattia infiammatoria cronica intestinale (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.
Età	Particolarmente dai 35 anni in poi.

Non esiste un consenso unanime riguardo all'esistenza di un legame tra tromboflebite superficiale e varici o l'eziologia dell'embolia venosa.

Va inoltre considerato che il rischio di complicanze tromboemboliche aumenta durante la gravidanza e in particolare nelle prime 6 settimane dopo il parto (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Sintomi di TVP (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)

In caso di comparsa di sintomi, la donna deve rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che sta assumendo un CAC.

I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:

• gonfiore di una gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba;
• dolore o sensibilità dolorosa, che può manifestarsi solo in posizione eretta o durante la deambulazione;
• sensazione di calore aumentata nella gamba colpita; pelle della gamba rossa o pallida.

I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:

• insorgenza improvvisa di dispnea o respirazione accelerata di origine sconosciuta;
• tosse improvvisa, che può essere accompagnata da emottisi;
• dolore improvviso al petto;
• forte mal di testa o vertigini;
• battito cardiaco rapido o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (ad esempio dispnea, tosse) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come sintomi più comuni o meno gravi (ad esempio infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere dolore improvviso, gonfiore e lieve colorazione bluastra degli arti.

Se l'occlusione avviene nei vasi oculari, i sintomi possono variare da una perdita visiva indolore, che può progredire, fino alla perdita della vista. A volte la perdita della vista può manifestarsi improvvisamente.

Rischio di tromboembolia arteriosa (ATE).

Studi epidemiologici hanno dimostrato che l'uso di CAC aumenta il rischio di sviluppare tromboembolia arteriosa o disturbi cerebrovascolari (ad esempio attacco ischemico transitorio, ictus). La tromboembolia arteriosa può essere fatale.

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE

Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose (infarto miocardico) o di evento acuto cerebrovascolare (ictus) aumenta nelle donne che assumono CAC e che presentano i fattori di rischio riportati nella Tabella 3. Il prodotto Belara® è controindicato se la donna presenta un singolo fattore di rischio grave o più fattori di rischio ATE che la collocano in un gruppo ad alto rischio di trombosi arteriosa (vedere la sezione «Controindicazioni»). È molto probabile che la presenza di più fattori di rischio in una stessa donna comporti un aumento del rischio complessivo di ATE rispetto alla presenza di singoli fattori isolati. Se il bilancio rischio/beneficio è considerato negativo, un contraccettivo ormonale non deve essere prescritto (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE. Tabella 3.

Fattore di rischio	Spiegazione
Età	Particolarmente dai 35 anni.
Fumo	Alle donne che assumono un contraccettivo ormonale combinato si raccomanda vivamente di smettere di fumare. Le donne di età pari o superiore a 35 anni che fumano dovrebbero prendere in considerazione l'eventualità di utilizzare altri metodi contraccettivi.
Ipertensione arteriosa
Obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²)	Il rischio di sviluppare complicanze aumenta principalmente all'aumentare dell'indice di massa corporea. È particolarmente importante tenerne conto se sono presenti anche altri fattori di rischio.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello/sorella o in un genitore, in qualsiasi momento, specialmente in età relativamente giovane, ad esempio entro i 50 anni)	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna dovrebbe consultare uno specialista per una valutazione relativa alla decisione di assumere un contraccettivo ormonale combinato.
Emicrania	Un aumento della frequenza o della gravità dell'emicrania durante l'assunzione di un contraccettivo ormonale combinato (che potrebbe essere un fenomeno prodromico o cerebrovascolare) potrebbe richiedere l'interruzione immediata del farmaco.
Altre condizioni mediche associate ad eventi avversi vascolari	Diabete mellito, iperomocisteinemia, malattie delle valvole cardiache e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico.

Sintomi ATE

In caso di comparsa di sintomi, la donna deve rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che sta assumendo un COC.

I sintomi di un disturbo acuto della circolazione cerebrale possono includere:

• debolezza improvvisa o intorpidimento del viso, delle braccia o delle gambe, specialmente da un solo lato del corpo;
• problemi improvvisi nell’andatura, vertigini, perdita di equilibrio o coordinazione;
• confusione mentale improvvisa, problemi nel parlare o nella comprensione;
• disturbi improvvisi della vista in uno o entrambi gli occhi;
• cefalea improvvisa, intensa o prolungata, senza causa evidente;
• perdita di coscienza o svenimento, con o senza convulsioni.

Sintomi transitori indicano un attacco ischemico transitorio (TIA).

I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere:

• dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di costrizione o distensione al petto, al braccio o dietro lo sterno;
• fastidio con irradiazione alla schiena, alla mascella, alla gola, al braccio, all’addome;
• sensazione di pienezza, disturbi gastrointestinali o stitichezza;
• sudorazione, nausea, vomito e vertigini;
• debolezza intensa, agitazione o affanno;
• battito cardiaco rapido o irregolare.

Le pazienti che assumono un CPP devono essere informate che, in caso di comparsa di sintomi sospetti di trombosi, devono rivolgersi immediatamente al medico. In caso di sospetta o confermata trombosi, l’assunzione del farmaco Belara® deve essere interrotta.

Neoplasie

Alcuni studi epidemiologici indicano che l’assunzione prolungata di contraccettivi orali rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo del cancro della cervice uterina nelle donne infette dal virus del papilloma umano (HPV). Tuttavia, questo aspetto è controverso, poiché non è chiaro fino a che punto altri fattori possano influenzare i risultati ottenuti (ad esempio, differenze nel numero di partner sessuali o nell’uso di metodi contraccettivi di barriera) (vedi anche la sezione «Esame medico»).

Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha mostrato che il rischio relativo di sviluppare un cancro al seno è leggermente aumentato nelle donne che assumono un COC (RR = 1,24). Questo rischio aumentato diminuisce gradualmente entro 10 anni dall’interruzione del COC. Tuttavia, tali studi non hanno dimostrato un rapporto causale tra la malattia e l’assunzione del farmaco. L’aumento del rischio osservato potrebbe essere spiegato dal fatto che nelle donne che assumono un COC il cancro al seno viene diagnosticato in una fase più precoce rispetto a quelle che non lo assumono, oppure dall’azione biologica del COC stesso o da una combinazione di entrambi i fattori.

Raramente, dopo un uso prolungato di contraccettivi orali, sono state osservate neoplasie epatiche benigne e, molto raramente, maligne, che in alcuni casi possono causare emorragie addominali potenzialmente letali. In caso di dolore acuto intenso nella parte superiore dell’addome che non si risolve spontaneamente, aumento delle dimensioni del fegato o segni di emorragia intraperitoneale, si deve considerare la possibilità di una neoplasia epatica e l’assunzione del farmaco Belara® deve essere interrotta.

Meningioma.

Sono stati segnalati casi di meningioma (singoli e multipli) in relazione all’uso di acetato di clormadinone, specialmente a dosi elevate e per un periodo prolungato (vari anni). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di meningioma secondo le pratiche cliniche. Se a un paziente viene diagnosticato un meningioma, qualsiasi trattamento contenente acetato di clormadinone deve essere interrotto come misura precauzionale.

Esistono alcune evidenze che il rischio di meningioma possa diminuire dopo l’interruzione del trattamento con acetato di clormadinone.

Altre patologie

L’umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati noti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La depressione può essere grave e rappresenta un noto fattore di rischio per comportamenti suicidari e suicidio. Le donne devono essere informate di rivolgersi al medico in caso di cambiamenti dell’umore o sintomi depressivi, anche poco tempo dopo l’inizio del trattamento.

In molte donne che assumono contraccettivi orali si osserva un lieve aumento della pressione arteriosa. Un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa è raro. Attualmente non è confermata una relazione causale tra l’uso di contraccettivi orali e l’ipertensione arteriosa. Se durante l’assunzione del farmaco Belara® si osserva un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa, l’assunzione del farmaco deve essere interrotta e deve essere avviato un trattamento per l’ipertensione arteriosa. Una volta normalizzati i valori pressori dopo terapia antipertensiva, l’assunzione del farmaco Belara® può essere ripresa.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di edema angioneurotico ereditario o acquisito.

Nelle donne con anamnesi di herpes gestazionale, durante l’assunzione di un COC è possibile una ricaduta della malattia.

Nelle donne con anamnesi personale o familiare di ipertrigliceridemia durante l’assunzione di un COC, aumenta il rischio di sviluppare pancreatite. In caso di alterazioni acute o croniche della funzionalità epatica, può rendersi necessaria l’interruzione dell’assunzione di un COC fino alla normalizzazione degli indici epatici. In caso di ricaduta di ittero colostatico diagnosticato per la prima volta durante la gravidanza o l’assunzione di ormoni sessuali, l’assunzione di un COC deve essere interrotta.

L’assunzione di un COC può influenzare la resistenza insulinica periferica o la tolleranza al glucosio. Pertanto, è necessario monitorare attentamente le pazienti affette da diabete mellito che assumono contraccettivi orali.

In rari casi può comparire cloasma, specialmente nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne predisposte al cloasma dovrebbero evitare l’esposizione al sole e alle radiazioni ultraviolette durante l’assunzione di contraccettivi orali.

Misure precauzionali

L’assunzione di farmaci contenenti estrogeni o estrogeni/progestinici può influire negativamente su alcune patologie/stati. Casi che richiedono un attento monitoraggio medico:

• epilessia;
• sclerosi multipla;
• tetania;
• emicrania (vedi sezione «Controindicazioni»);
• asma;
• insufficienza cardiaca o renale;
• corea minore;
• diabete mellito (vedi sezione «Controindicazioni»);
• malattie epatiche (vedi sezione «Controindicazioni»);
• dislipoproteinemia (vedi sezione «Controindicazioni»);
• malattie autoimmuni, compreso lupus eritematoso sistemico;
• obesità;
• ipertensione arteriosa (vedi sezione «Controindicazioni»);
• endometriosi;
• varici;
• tromboflebite (vedi sezione «Controindicazioni»);
• disturbi della coagulazione (vedi sezione «Controindicazioni»);
• mastopatia;
• mioma uterino;
• herpes gestazionale;
• depressione;
• malattie infiammatorie croniche intestinali (malattia di Crohn, colite ulcerosa, vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esame medico

Prima di iniziare o riprendere l’assunzione del farmaco Belara®, è necessario raccogliere un’anamnesi personale e familiare completa, effettuare un esame clinico e escludere una gravidanza. Devono essere misurati la pressione arteriosa e effettuato un esame fisico, prestando attenzione alle controindicazioni (vedi sezione «Controindicazioni») e alle precauzioni descritte in questa sezione.

La donna deve essere informata del rischio di trombosi venosa e arteriosa, anche in relazione all’uso del farmaco Belara® rispetto ad altri COC, dei sintomi di TVP e ATE, dei noti fattori di rischio e di cosa fare in caso di sospetta trombosi.

La donna deve leggere attentamente il foglietto illustrativo e seguire le raccomandazioni indicate. La frequenza e la natura dei controlli devono basarsi su linee guida pratiche, adattate alle esigenze individuali di ciascuna donna.

È opportuno informare la donna che l’assunzione di contraccettivi orali non protegge dall’infezione da HIV (AIDS) né da altre malattie sessualmente trasmissibili.

Riduzione dell’efficacia

L’omissione di una compressa (vedi sezione «Assunzione irregolare delle compresse»), vomito o disturbi intestinali, inclusa la diarrea, l’assunzione prolungata di alcuni farmaci concomitanti (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione») o, in casi molto rari, disturbi metabolici possono ridurre l’efficacia contraccettiva del farmaco.

Effetto sul controllo del ciclo mestruale

Sanguinamenti da rottura e spotting

L’assunzione di tutti i contraccettivi orali può causare sanguinamenti vaginali irregolari (sanguinamenti da rottura e spotting), specialmente nei primi cicli di trattamento. Pertanto, una valutazione medica dei cicli irregolari dovrebbe essere effettuata solo dopo un periodo di adattamento di circa tre cicli. Se durante l’assunzione del farmaco Belara® si verificano sanguinamenti da rottura persistenti o nuovi, nonostante un ciclo precedentemente regolare, è necessario effettuare un esame per escludere gravidanza o patologie. Dopo aver escluso gravidanza o malattia, l’assunzione del farmaco Belara® può essere continuata o si può passare a un altro farmaco.

I sanguinamenti intermestruali possono essere un segno di ridotta efficacia contraccettiva (vedi sezioni «Assunzione irregolare delle compresse», «Raccomandazioni in caso di vomito o diarrea», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Assenza di sanguinamento da sospensione

Di norma, dopo 21 giorni di assunzione del farmaco si verifica un sanguinamento da sospensione. Talvolta, specialmente nei primi mesi di assunzione, il sanguinamento da sospensione può non verificarsi. Tuttavia, ciò non indica necessariamente una riduzione dell’effetto contraccettivo. Se il sanguinamento è assente dopo un ciclo di assunzione in cui la paziente non ha dimenticato di assumere le compresse, il periodo di sospensione di sette giorni non è stato prolungato e non ci sono stati episodi di vomito o diarrea, la fecondazione è improbabile e l’assunzione del farmaco Belara® può proseguire. Se prima della prima assenza di sanguinamento da sospensione l’assunzione del farmaco Belara® non è stata conforme alle istruzioni o se l’assenza di sanguinamento si verifica per due cicli consecutivi, è necessario escludere una gravidanza prima di riprendere l’assunzione del farmaco.

Non si devono assumere contemporaneamente al farmaco Belara® medicinali a base di erbe contenenti iperico (Hypericum perforatum) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Sostanze ausiliarie

Il medicinale contiene 69,5 mg di lattosio monoidrato. Le pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, carenza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Se si ha un’intolleranza ai saccaridi, si consiglia di consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza.

Il farmaco è controindicato durante la gravidanza. Prima di iniziare l’assunzione del farmaco, si deve escludere una gravidanza. Se la gravidanza si verifica durante l’assunzione del farmaco Belara®, l’assunzione deve essere immediatamente interrotta. Studi epidemiologici ampi non hanno evidenziato prove che l’assunzione di estrogeni in combinazione con altri progestinici in dosi simili a quelle contenute nel farmaco Belara®, quando le compresse contraccettive sono state assunte accidentalmente nei primi stadi della gravidanza, causino effetti teratogeni o fetotossici. Sebbene studi sugli animali abbiano evidenziato un effetto tossico sulla funzione riproduttiva (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»), i dati raccolti da 330 donne in gravidanza non hanno evidenziato alcun effetto embriotossico dell’acetato di clormadinone sul feto.

Il rischio aumentato di TVP nel periodo post-partum deve essere considerato quando si riprende l’assunzione del farmaco Belara® (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio», «Istruzioni particolari per l’uso»).

Allattamento al seno.

Gli estrogeni possono influenzare la lattazione, riducendo la quantità e alterando la composizione del latte materno. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono passare nel latte materno e influire sul bambino; pertanto, il farmaco Belara® non deve essere utilizzato durante l’allattamento al seno.

Capacità di influire sulla velocità di reazione alla guida di autoveicoli o all’uso di macchinari. Non vi sono dati che indichino che i contraccettivi orali combinati influiscano negativamente sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio delle compresse rivestite con film

Assumere 1 compressa rivestita con film ogni giorno alla stessa ora (preferibilmente la sera) per 21 giorni consecutivi, quindi effettuare una pausa di sette giorni senza assumere compresse. Entro 2-4 giorni dopo l’assunzione dell’ultima compressa rivestita con film, si verificherà un’emorragia da sospensione simile a un’emorragia mestruale. Alla fine della pausa di sette giorni, si deve iniziare l’assunzione del medicinale Belara® dal blister successivo, indipendentemente dal fatto che l’emorragia sia cessata o meno.

Estrarre dal blister la compressa rivestita con film contrassegnata con il giorno della settimana corrispondente e inghiottirla intera, eventualmente con un po’ d’acqua. Le compresse rivestite con film devono essere assunte ogni giorno seguendo l’ordine indicato sulla confezione secondo la direzione della freccia.

Inizio dell’assunzione delle compresse rivestite con film

Se non sono stati utilizzati precedentemente contraccettivi ormonali (nell’ultimo ciclo mestruale)

La prima compressa rivestita con film deve essere assunta il primo giorno del ciclo naturale della donna, cioè il primo giorno dell’emorragia mestruale successiva. Se la prima compressa viene assunta il primo giorno delle mestruazioni, l’effetto contraccettivo del medicinale inizia già dal primo giorno di assunzione e prosegue durante la pausa di sette giorni senza compresse.

La prima compressa rivestita con film può essere assunta anche dal 2° al 5° giorno delle mestruazioni, indipendentemente dal fatto che l’emorragia sia cessata o meno. In questo caso, durante i primi sette giorni di assunzione è necessario utilizzare metodi contraccettivi barriera aggiuntivi.

Se le mestruazioni sono iniziate più di cinque giorni fa, si raccomanda alla donna di attendere l’inizio delle mestruazioni successive prima di iniziare l’assunzione del medicinale Belara®.

Passaggio da un altro contraccettivo ormonale all’assunzione di Belara®

Passaggio da un altro contraccettivo ormonale combinato

La donna deve iniziare l’assunzione del medicinale Belara® il giorno successivo alla pausa di sette giorni senza compresse o all’assunzione delle compresse placebo del contraccettivo ormonale combinato precedentemente utilizzato.

Passaggio da un preparato contenente solo progestinico («mini-pillola»)

La prima compressa di Belara® deve essere assunta il giorno successivo all’assunzione dell’ultima compressa contenente solo progestinico. Durante i primi sette giorni è necessario utilizzare metodi contraccettivi barriera aggiuntivi.

Passaggio da iniezioni contraccettive ormonali o da un impianto contraccettivo

L’assunzione di Belara® può iniziare nel giorno di rimozione dell’impianto o nel giorno previsto per l’iniezione programmata. Durante i primi sette giorni è necessario utilizzare metodi contraccettivi barriera aggiuntivi.

Dopo aborto spontaneo o terapeutico nel I trimestre

L’assunzione del medicinale Belara® può essere iniziata immediatamente dopo un aborto spontaneo o terapeutico nel I trimestre. In questo caso non è necessario adottare misure contraccettive aggiuntive.

Dopo parto, aborto spontaneo o terapeutico nel II trimestre

Le donne che non allattano al seno possono iniziare l’assunzione del medicinale dal 21° al 28° giorno dopo il parto. In questo caso non è necessario utilizzare metodi contraccettivi barriera aggiuntivi.

Se l’assunzione del medicinale è iniziata più di 28 giorni dopo il parto, è necessario utilizzare metodi contraccettivi barriera aggiuntivi durante i primi sette giorni.

Se la donna ha già avuto un rapporto sessuale, si deve escludere la gravidanza o attendere l’inizio del ciclo mestruale successivo prima di iniziare l’assunzione del medicinale.

Allattamento al seno (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»)

Non si raccomanda alle donne che allattano al seno l’assunzione del medicinale Belara®.

Dopo la sospensione dell’assunzione di Belara®

Dopo l’interruzione dell’assunzione di Belara®, il ciclo corrente può protrarsi di circa una settimana.

Assunzione irregolare delle compresse

Se la paziente dimentica di assumere una compressa ma la assume entro le successive 12 ore, non sono necessarie misure contraccettive aggiuntive. La paziente deve continuare l’assunzione del medicinale secondo il regime abituale.

Se la paziente dimentica di assumere una compressa ma la assume oltre 12 ore dopo, la protezione contraccettiva può essere ridotta. In caso di dimenticanza di una compressa, si devono seguire le due regole fondamentali seguenti:

1. Non interrompere mai l’assunzione delle compresse per più di 7 giorni.
2. La pausa di sette giorni senza compresse è necessaria per garantire un adeguato soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.

L’ultima compressa (dimenticata) deve essere assunta immediatamente, anche se ciò significa assumere due compresse contemporaneamente. Le compresse successive devono essere assunte come di consueto. Per i successivi 7 giorni è necessario utilizzare metodi contraccettivi barriera aggiuntivi, ad esempio il preservativo. Se la compressa è stata dimenticata durante la prima settimana del ciclo e nei 7 giorni precedenti la dimenticanza sono avvenuti rapporti sessuali (inclusa la pausa di sette giorni senza compresse), si deve considerare la possibilità di una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse dimenticate e più vicine sono al periodo della pausa abituale senza compresse, maggiore è la probabilità di gravidanza.

Se in questa confezione rimangono meno di 7 compresse, si deve iniziare immediatamente l’assunzione delle compresse dalla nuova confezione di Belara® subito dopo aver terminato quelle della confezione in uso, cioè non deve esserci alcuna pausa tra le due confezioni. Probabilmente non si verificherà l’emorragia da sospensione abituale finché non saranno terminate le compresse della seconda confezione; tuttavia, durante l’assunzione delle compresse della nuova confezione, potrebbero verificarsi emorragie di rottura o spotting. Se non si verifica l’emorragia da sospensione dopo il termine delle compresse della seconda confezione, si deve effettuare un test di gravidanza.

Raccomandazioni in caso di vomito o diarrea

Se vomito o diarrea grave si verificano entro 4 ore dall’assunzione della compressa, l’assorbimento del medicinale potrebbe essere incompleto e quindi l’efficacia contraccettiva non può essere garantita. In questo caso, si deve agire secondo le raccomandazioni riportate nella sezione «Assunzione irregolare delle compresse» (vedi sopra). Si deve continuare l’assunzione di Belara®.

Come ritardare l’emorragia da sospensione

Per ritardare l’emorragia, la donna deve continuare l’assunzione delle compresse dalla confezione successiva di Belara®, senza effettuare alcuna pausa. L’assunzione può proseguire a piacimento finché non si esauriscono le compresse della seconda confezione. Durante l’assunzione delle compresse della seconda confezione, potrebbero verificarsi lievi perdite ematiche o emorragie di rottura. Dopo la pausa abituale di sette giorni senza compresse, si deve riprendere l’assunzione regolare di Belara®. Per spostare l’inizio dell’emorragia a un giorno della settimana diverso da quello previsto dallo schema in vigore, si può raccomandare alla donna di accorciare la pausa successiva di sette giorni del numero di giorni desiderato. Più breve è la pausa senza compresse, maggiore è il rischio di assenza dell’emorragia da sospensione e di emorragie di rottura o spotting durante l’assunzione delle compresse della confezione successiva (come nel caso del ritardo dell’emorragia).

Pazienti anziani. Belara® non è indicato dopo la menopausa.

Neonati e bambini. Belara® è indicato solo dopo la menarca. La sicurezza ed efficacia di clormadinone acetato ed etinilestradiolo nei giovani al di sotto dei 16 anni non sono state stabilite. I dati sono mancanti.

Il medicinale non deve essere somministrato ai bambini.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili informazioni su effetti tossici gravi del medicinale in caso di sovradosaggio. Possono manifestarsi sintomi come nausea, vomito e, in particolare nelle giovani ragazze, lievi sanguinamenti vaginali. Non esiste un antidoto specifico; si deve effettuare una terapia sintomatica. In rari casi, può essere necessario monitorare gli equilibri idroelettrolitici e la funzionalità epatica.

Effetti indesiderati

Durante gli studi clinici del farmaco Belara® si è stabilito che gli effetti indesiderati più comuni (> 20%) erano sanguinamento da breakthrough, lievi secrezioni ematiche, cefalea e dolore al seno. La probabilità di sanguinamenti irregolari diminuisce con l’assunzione prolungata del farmaco Belara®.

In uno studio clinico condotto su 1629 donne, sono state riportate le seguenti reazioni avverse osservate dopo l’uso del farmaco Belara®.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue:

molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100 e <1/10; non comune: ≥1/1000 e <1/100; raro: ≥1/10.000 e <1/1000; molto raro: <1/10.000; frequenza non nota: non può essere stimata dai dati disponibili.

Infezioni e infestazioni:

non comune: candidosi vaginale;

raro: vulvovaginite.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi):

non comune: fibroadenoma della mammella.

Alterazioni del sistema immunitario:

non comune: ipersensibilità al farmaco, inclusi reazioni allergiche cutanee;

frequenza non nota: peggioramento dei sintomi di edema angioneurotico ereditario o acquisito.

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione:

non comune: alterazioni dei livelli ematici di lipidi, inclusa ipertrigliceridemia;

raro: aumento dell’appetito.

Disturbi psichici:

comune: depressione dell’umore, nervosismo, irritabilità;

non comune: riduzione del desiderio sessuale.

Alterazioni del sistema nervoso:

comune: capogiri, emicrania (e/o peggioramento dell’emicrania).

Alterazioni della vista:

comune: disturbi visivi;

raro: congiuntivite, intolleranza alle lenti a contatto.

Alterazioni dell’orecchio e del labirinto:

raro: perdita improvvisa dell’udito, acufene.

Alterazioni vascolari:

raro: ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, collasso circolatorio, varici venose, trombosi venosa, tromboembolia venosa (TEV) o tromboembolia arteriosa (TEA)*.

Alterazioni del sistema gastrointestinale:

molto comune: nausea;

comune: vomito;

non comune: dolore addominale, gonfiore addominale, diarrea.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:

comune: acne;

non comune: alterazioni della pigmentazione, cloasma, alopecia, secchezza cutanea, iperidrosi, perdita di capelli;

raro: eruzioni orticarioidi, eczema, eritema, prurito, peggioramento del psoriasi, ipertricosi;

molto raro: eritema nodoso.

Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

comune: sensazione di pesantezza;

non comune: dolore alla schiena, disturbi muscolari.

Alterazioni del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie:

molto comune: secrezioni vaginali, dismenorrea, amenorrea;

comune: dolore addominale inferiore;

non comune: galattorrea;

raro: aumento delle ghiandole mammarie, menorragia, sindrome premestruale.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione:

comune: affaticamento, edema, aumento di peso.

Dati di laboratorio:

comune: aumento della pressione arteriosa.

*Vedere la sezione «Descrizione di singole reazioni avverse».

Effetti indesiderati osservati in seguito all’uso di etinilestradiolo e clormadinone nel periodo post-marketing: astenia e reazioni allergiche non correlate a disturbi del sistema immunitario.

Descrizione di singole reazioni avverse

Durante l’uso di contraccettivi orali combinati contenenti 0,03 mg di etinilestradiolo e 2 mg di acetato di clormadinone, sono stati riportati anche i seguenti effetti indesiderati:

• È noto che l’uso di contraccettivi ormonali combinati è associato a un aumento del rischio di trombosi venosa e arteriosa e di tromboembolia, inclusi infarto del miocardio, ictus, attacco ischemico transitorio, trombosi venosa ed embolia polmonare. Questo rischio è descritto più dettagliatamente nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».
• Secondo alcuni studi, l’uso prolungato di CCO aumenta il rischio di malattie delle vie biliari.
• In rari casi, dopo l’assunzione di contraccettivi orali, sono state osservate neoplasie epatiche benigne; molto più raramente sono state osservate neoplasie maligne. In singoli casi, queste neoplasie hanno causato emorragia intraperitoneale potenzialmente letale (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Peggioramento di malattie infiammatorie croniche intestinali (malattia di Crohn, colite ulcerosa; vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Informazioni su altri effetti indesiderati gravi, come cancro dell’utero o cancro al seno, sono riportate nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Interazioni

Possono verificarsi sanguinamenti da breakthrough e/o riduzione dell’effetto contraccettivo a causa di interazioni tra altri medicinali (induttori enzimatici) e i contraccettivi orali (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare tempestivamente le reazioni avverse sospette durante il periodo di sorveglianza post-marketing. Ciò consente di mantenere un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore ai 25 °C.

Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini!

Confezione. 21 compresse rivestite con film in blister; 1 o 3 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Alfa Wassermann S.p.A., Italia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

N-1103, Budapest, via Demréi 19-21, Ungheria.