ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БАГЕДА (BAGEDA)

Состав:

действующее вещество: лефлуномид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит лефлуномида 10 мг или 20 мг;

вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза; лактоза моногидрат; лактоза безводная; крахмал кукурузный прежелатинизированный; повидон К 30; стеарат магния; натрия крахмалгликолят (тип А); диоксид кремния коллоидный безводный;

таблетки по 10 мг: пленочное покрытие Opadry® II White 85F18422 (спирт поливиниловый; диоксид титана (E 171); макрогол; тальк);

таблетки по 20 мг: пленочное покрытие Opadry® II Yellow 85F220095 (спирт поливиниловый; макрогол; диоксид титана (E 171); тальк; оксид железа желтый (Е 172); алюминиевый лак тартразина (E 102); алюминиевый лак желтого красителя FCF (Е 110)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, гладкие с обеих сторон, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета;

таблетки по 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, гладкие с обеих сторон, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Селективные иммуносупрессивные средства. Код АТХ L04А А13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лефлуномид относится к базисным противоревматическим средствам (БПВС) с антипролиферативными свойствами. Обладает иммуномодулирующим/иммуносупрессивным действием, проявляет антипролиферативную активность, а также обладает противовоспалительными свойствами.

Лефлуномид эффективен в моделях артрита и других аутоиммунных заболеваний у животных, а также при трансплантации, в основном при применении на стадии сенсибилизации. Наиболее выраженный защитный эффект демонстрирует в моделях аутоиммунных заболеваний у животных при применении на ранних стадиях развития болезни.

Лефлуномид быстро и практически полностью метаболизируется до A771726, который считается ответственным за терапевтический эффект. Активный метаболит A771726 подавляет фермент дигидрооротатдегидрогеназу и, таким образом, обеспечивает антипролиферативную активность.

Фармакокинетика.

Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит A771726 путем пресистемного метаболизма (открытие кольца) в стенках кишечника и печени. Уровни неизменённого лефлуномида в плазме крови определяются редко. Единственным метаболитом, обнаруживаемым в плазме крови, является A771726. Этот метаболит обусловливает в основном всю активность лефлуномида в организме.

Абсорбция

После перорального применения абсорбция лефлуномида составляет не менее 82–95 %. В стенках кишечника и печени быстро превращается в активный метаболит A771726 путем пресистемного метаболизма (открытие кольца). Время достижения максимальной концентрации (C_max) метаболита A771726 в плазме крови сильно варьирует — от 1 до 24 часов после однократного приёма.

Лефлуномид можно принимать с пищей, поскольку степень всасывания при приёме с едой и натощак схожа.

Из-за очень длительного периода полувыведения метаболита A771726 (около 2 недель) для быстрого достижения его стабильного уровня применяется нагрузочная доза 100 мг в течение 3 дней. По оценкам, без нагрузочной дозы для достижения стабильной концентрации в плазме крови может потребоваться почти 2 месяца приёма лефлуномида.

При многократном применении у пациентов с ревматоидным артритом фармакокинетические параметры A771726 в диапазоне доз от 5 до 25 мг были линейными, а клинический эффект тесно связан с концентрацией A771726 в плазме крови и с суточной дозой лефлуномида.

При применении дозы лефлуномида 20 мг/сут средняя концентрация A771726 в плазме крови в стабильном состоянии составляет приблизительно 35 мкг/мл.

Распределение

В плазме человека метаболит A771726 в значительной степени связывается с белками (альбумином). Не связанная фракция метаболита A771726 составляет приблизительно 0,62 %. Связывание метаболита A771726 происходит линейно в пределах диапазона терапевтических концентраций. У пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью связывание метаболита A771726 в плазме крови оказалось несколько ослабленным и более вариабельным. Высокая степень связывания A771726 с белками может приводить к вытеснению других лекарственных средств, которые также в значительной степени связываются с белками. Однако результаты in vitro исследований взаимодействия при связывании с белками с применением варфарина в клинически целесообразных дозах не выявили взаимодействия. Подобные исследования показали, что ибупрофен и диклофенак не вытесняли A771726, тогда как в присутствии толбутамида несвязанная фракция A771726 увеличивалась в 2–3 раза. A771726 вытеснял ибупрофен, диклофенак и толбутамид, однако несвязанная фракция этих лекарственных средств увеличивалась лишь на 10–50 %. Нет данных о том, что эти эффекты имеют клиническое значение. При высокой степени связывания с белками метаболит A771726 имеет низкий кажущийся объём распределения (около 11 литров). Преимущественного накопления в эритроцитах не наблюдается.

Метаболизм

Лефлуномид метаболизируется до одного основного (A771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифторметиланилин (ТФМА). Метаболическое превращение лефлуномида в A771726 и последующий метаболизм A771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях. Результаты исследований взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома P450) указывают на то, что в условиях in vivo ферменты CYP участвуют в метаболизме лефлуномида лишь в определённой степени.

Выведение

Выведение метаболита A771726 происходит медленно, кажущийся клиренс — 31 мл/ч. У пациентов период полувыведения составляет приблизительно 2 недели. После приёма меченой радиоактивными изотопами дозы лефлуномида радиоактивность обнаруживалась в равных количествах в кале, вероятно за счёт билиарной экскреции, и в моче. A771726 продолжал определяться в моче и кале в течение 36 суток после однократного приёма. Основными метаболитами, выделявшимися с мочой, были продукты глюкуронидирования, производные лефлуномида (в основном в образцах, собранных от 0 до 24 часов) и производное оксалиновой кислоты метаболита A771726. Основным компонентом, выделявшимся кишечником, был метаболит A771726.

Было показано, что у человека пероральное применение суспензии порошкообразного активированного угля или колестирамина приводит к быстрому и значительному увеличению скорости выведения A771726 и снижению его концентрации в плазме крови (см. раздел «Передозировка»). Считается, что это достигается за счёт механизма желудочно-кишечного диализа и/или прерывания энтерогепатического метаболического цикла.

Пациенты с почечной недостаточностью

Лефлуномид применяли в виде однократной пероральной дозы 100 мг трём пациентам на гемодиализе и трём пациентам на длительном перитонеальном диализе. Результаты исследования фармакокинетики в этой группе пациентов показали, что фармакокинетика A771726 у пациентов, находящихся на длительном перитонеальном диализе, была схожа с фармакокинетикой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение метаболита A771726 наблюдалось у пациентов на гемодиализе, что не было обусловлено извлечением препарата в диализат.

Пациенты с нарушениями функции печени

Данных о лечении пациентов с нарушениями функции печени нет. Активный метаболит A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счёт печеночного метаболизма и секреции желчи. Эти процессы могут нарушаться при дисфункции печени.

Дети

Результаты исследования фармакокинетики в этой группе пациентов показали, что пациенты с массой тела ≤ 40 кг испытывают меньшее системное воздействие (определяемое как Css) метаболита A771726 по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом.

Пациенты пожилого возраста

Данные о фармакокинетике у лиц пожилого возраста (> 65 лет) ограничены, однако соответствуют данным о фармакокинетике у более молодых взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Активная фаза ревматоидного артрита у взрослых (в качестве базисного противоревматического средства (БПВП)).
Активная фаза псориатического артрита у взрослых.

Недавнее или одновременное лечение гепатотоксичными или гематотоксичными БПВП (например, метотрексатом) повышает риск возникновения серьёзных побочных реакций. Следовательно, при назначении лечения лефлуномидом необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск.

Переход с лефлуномида на другой БПВП без последующей процедуры выведения (см. раздел «Особенности применения») также повышает риск возникновения серьёзных побочных реакций, даже спустя длительный период после перехода.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность (особенно при наличии в анамнезе синдрома Стивенса – Джонсона, токсического эпидермального некролиза, многоформной эритемы) к лефлуномиду, его основному активному метаболиту терифлуномиду или другим компонентам препарата.
Нарушение функции печени.
Тяжёлые иммунодефицитные состояния (в т. ч. ВИЧ-инфекция, СПИД).
Выраженные нарушения кроветворения в костном мозге или выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения, вызванные другими причинами (кроме ревматоидного или псориатического артрита).
Тяжёлые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).
Умеренная или тяжёлая почечная недостаточность (в связи с ограниченным опытом клинических наблюдений у данной группы пациентов).
Тяжёлая гипопротеинемия (в т. ч. при нефротическом синдроме).
Период беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
Применение женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надёжные методы контрацепции в период лечения и после лечения, если уровень активного метаболита в плазме крови превышает 0,02 мг/л (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
Период лактации (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Перед началом лечения лефлуномидом необходимо исключить возможность беременности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Лефлуномид

Гепатотоксичные и гематотоксичные средства

Возможно усиление побочных реакций при недавнем или одновременном применении лефлуномида с гепатотоксичными или гематотоксичными средствами, а также при применении этих средств после лечения лефлуномидом без учёта периода, необходимого для его полного выведения из организма (см. информацию о сочетании с другими методами лечения в разделе «Особенности применения»). Таким образом, на начальном этапе после перехода рекомендуется более тщательный мониторинг уровня печеночных ферментов и гематологических показателей.

Метотрексат

В рамках небольшого исследования (n = 30) одновременного применения лефлуномида (в дозе от 10 до 20 мг в сутки) с метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг в неделю) у 5 из 30 пациентов наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов в 2–3 раза. Повышенные уровни ферментов вернулись к норме: у 2 пациентов — с продолжением приёма обоих препаратов, у 3 — после прекращения приёма лефлуномида. Ещё у 5 пациентов наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза. Все они продолжили участие в исследовании: 2 — с продолжением приёма обоих препаратов, 3 — после прекращения приёма лефлуномида. Фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (в дозе 10–20 мг в сутки) и метотрексатом (в дозе 10–25 мг в неделю) у пациентов с ревматоидным артритом выявлено не было.

Вакцинация

Клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации в период применения лефлуномида нет, однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется. При планировании введения живой вакцины после прекращения применения препарата следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида.

Варфарин и другие кумарины-антикоагулянты

Сообщалось о случаях увеличения протромбинового времени при одновременном приёме лефлуномида и варфарина. В клинико-фармакологическом исследовании наблюдалась фармакодинамическая взаимодействие варфарина с метаболитом A771726 (см. ниже). Поэтому при одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательный контроль международного нормализованного отношения (МНО).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и кортикостероиды

Пациенты, которые получали лечение НПВС и/или кортикостероидами до начала терапии лефлуномидом, могут продолжать их приём одновременно с лефлуномидом.

Влияние других лекарственных средств на лефлуномид

Холестирамин и активированный уголь

Пациентам, принимающим лефлуномид, не рекомендуется лечение холестирамином или порошкообразным активированным углём, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации A771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением рециркуляции метаболита A771726 в печени и тонком кишечнике и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Ингибиторы и индукторы цитохрома P450

Исследования in vitro на микросомах печени человека подтвердили, что в метаболизме лефлуномида участвуют изоферменты цитохрома P450 (CYP) 1A2, 2C19 и 3A4. Исследование взаимодействия in vivo лефлуномида с циметидином (неспецифическим слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450) показало отсутствие значимого влияния циметидина на системную экспозицию метаболита A771726. После однократной дозы лефлуномида у добровольцев, принимавших многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), Cmax метаболита A771726 в плазме крови увеличивалась примерно на 40 %, тогда как площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) существенно не изменилась. Механизм данного эффекта неизвестен.

Влияние лефлуномида на другие лекарственные средства

Пероральные контрацептивы

В исследовании, в котором лефлуномид применяли одновременно с трёхфазными пероральными контрацептивами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, снижения контрацептивного эффекта последних выявлено не было, а фармакокинетика метаболита A771726 находилась в пределах прогнозируемых диапазонов. Наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие пероральных контрацептивов с метаболитом A771726 (см. ниже).

Основной активный метаболит лефлуномида A771726

Нижеуказанные исследования проводились с целью изучения фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий основного активного метаболита лефлуномида A771726. Поскольку подобные лекарственные взаимодействия не могут быть исключены при применении лефлуномида в рекомендуемых дозах, результаты этих исследований и сформулированные рекомендации следует учитывать при лечении лефлуномидом.

Репаглинид (субстрат CYP2C8)

После повторных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно), что подтверждает, что метаболит A771726 является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому рекомендуется мониторинг состояния пациентов, одновременно применяющих лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, поскольку возможно увеличение их системной экспозиции.

Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2)

Применение повторных доз метаболита A771726 снижало средние значения Cmax и AUC кофеина (субстрата CYP1A2) на 18 % и 55 % соответственно, что подтверждает предположение, что метаболит A771726 может быть слабым индуктором изофермента CYP1A2 in vivo. Поэтому при одновременном применении с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP1A2, такими как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин, следует соблюдать осторожность в связи с возможным снижением их эффективности.

Субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3)

После повторных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), что подтверждает, что метаболит A771726 является ингибитором OAT3 in vivo. Поэтому при одновременном применении субстратов OAT3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.

Субстраты белка устойчивости рака молочной железы (BCRP) и белка-переносчика органических анионов B1 и B3 (OATP1B1/B3)

После повторных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза соответственно). Однако не наблюдалось заметного влияния этого увеличения плазменной экспозиции розувастатина на активность ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг 1 раз в сутки. Что касается других субстратов BCRP (например, метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и субстратов семейства белка-переносчика органических анионов (OATP1), особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина, аторвастатина, правастатина, метотрексата, натеглинида, репаглинида, рифампицина), следует также соблюдать осторожность при их одновременном применении. Необходим тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет симптомов увеличения системной экспозиции этих препаратов и решение вопроса о снижении их дозы.

Пероральные контрацептивы (содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела)

После повторных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и Cmax и AUC0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Хотя не ожидается нежелательного влияния этого взаимодействия на эффективность пероральных контрацептивов, рекомендуется учитывать тип применяемого перорального контрацептива.

Варфарин (субстрат CYP2C9)

Повторные дозы метаболита A771726 не влияют на фармакокинетику S-варфарина, что указывает на то, что метаболит A771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Однако при одновременном применении метаболита A771726 с варфарином наблюдалось снижение максимальных значений МНО на 25 % по сравнению с таковыми при приёме только варфарина. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать МНО.

Особенности применения.

Не рекомендуется одновременное применение гепатотоксических или гематотоксических ПНСЗ (например, метотрексата).

Активный метаболит лефлуномида, A771726, имеет длительный период полувыведения, который обычно составляет от 1 до 4 недель. Серьезные побочные реакции (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции) могут возникать даже после прекращения применения лефлуномида. Таким образом, при возникновении таких токсических эффектов или по любой другой причине следует быстро вывести из организма A771726 и провести процедуру выведения лефлуномида (см. ниже). Эта процедура может повторяться в зависимости от клинических потребностей.

Процедуры выведения и другие рекомендованные действия в случае желаемой или незапланированной беременности приведены в разделе «Применение в период беременности или лактации».

Реакции со стороны печени

При применении лефлуномида сообщалось о редких случаях тяжелого поражения печени, включая летальные исходы. Большинство таких случаев возникало в течение первых 6 месяцев лечения. Часто при этом одновременно применялись другие гепатотоксические средства.

Считается целесообразным мониторинг и строгое соблюдение рекомендаций.

Следует определять уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), глутаматопируваттрансферазы (ГПТС) перед началом применения препарата, затем 1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и далее 1 раз в 8 недель.

При повышении уровня АЛТ, ГПТС в 2–3 раза выше верхней границы нормы следует рассмотреть возможность снижения дозы с 20 мг до 10 мг и проводить еженедельный мониторинг. Если повышение уровня АЛТ, ГПТС более чем в 2 раза выше верхней границы нормы сохраняется или наблюдается повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, применение препарата следует прекратить и начать процедуру выведения. Рекомендуется продолжать мониторинг печеночных ферментов после прекращения лечения до возвращения уровня печеночных ферментов к норме.

В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время применения препарата.

Поскольку активный метаболит лефлуномида, A771726, в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и билиарной секреции, предполагается повышение уровня метаболита A771726 в плазме крови у пациентов с гипопротеинемией. Препарат противопоказан пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Гематологические реакции

Наряду с контролем уровня АЛТ перед началом лечения лефлуномидом, а также 1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и 1 раз в 8 недель после его окончания следует проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

У пациентов с анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями функции костного мозга или у пациентов с риском подавления функции костного мозга существует повышенный риск гематологических расстройств. При возникновении таких эффектов следует рассмотреть возможность проведения процедуры выведения лефлуномида (см. ниже) с целью снижения уровня A771726 в плазме крови.

При возникновении тяжелых гематологических эффектов, включая панцитопению, применение препарата и любых миелосупрессивных средств следует прекратить и начать процедуру выведения лефлуномида.

Сочетание с другими лекарственными средствами

Применение лефлуномида с противомалярийными средствами, применяемыми при ревматических заболеваниях (например, с хлорохином и гидроксихлорохином), препаратами золота для внутримышечного или перорального применения, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными средствами (за исключением метотрексата), включая ингибиторы фактора некроза опухоли альфа, до настоящего времени не изучалось. Риск, связанный с комбинированной терапией, особенно при длительном лечении, не изучен.

Поскольку такая терапия может привести к аддитивной или даже синергической токсичности (например, к гепато- или гематотоксичности), одновременное применение лефлуномида с гепатотоксическими или гематотоксическими ПНСЗ (например, с метотрексатом) не рекомендуется.

Одновременное применение терифлуномида с лефлуномидом не рекомендуется, поскольку лефлуномид является исходным соединением для терифлуномида.

Переход на другие способы лечения

Поскольку лефлуномид длительное время сохраняется в организме, переход на другой ПНСЗ (например, метотрексат) без проведения процедуры выведения (см. ниже) повышает вероятность дополнительных рисков даже после длительного периода после перехода (кинетическое взаимодействие, токсическое воздействие на органы).

Также недавно проведенное лечение гепатотоксическими или гематотоксическими лекарственными средствами (например, метотрексатом) может привести к усилению побочных реакций. Следовательно, начинать применение препарата необходимо после тщательной оценки соотношения пользы/риска, а на начальном этапе после перехода рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента.

Реакции со стороны кожи

При развитии язвенного стоматита следует прекратить применение препарата Багеда.

При применении препарата сообщалось о очень редких случаях синдрома Стивенса – Джонсона, токсического эпидермального некролиза и лекарственной сыпи с высокой эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Если возникают реакции со стороны кожи и/или слизистых оболочек, дающие основания подозревать развитие таких тяжелых реакций, применение препарата и любых других лекарственных средств, которые могут быть связаны с возникновением таких реакций, следует немедленно прекратить и сразу начать процедуру выведения лефлуномида. В таких случаях большое значение имеет полное выведение, а повторное применение лефлуномида противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

При применении лефлуномида также сообщалось о развитии пустулезного псориаза и ухудшении существующего псориаза. В таком случае следует рассмотреть возможность отмены лечения с учетом заболевания и анамнеза пациента.

При применении лефлуномида у пациентов могут возникать язвы кожи. Если есть подозрение на язву кожи, связанную с лефлуномидом, или если язвы на коже сохраняются, несмотря на соответствующую терапию, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлуномида и полной отмены. Решение о возобновлении лечения лефлуномидом после язв на коже должно основываться на клинической оценке адекватного заживления ран.

Полученные данные из обсервационных исследований, литературы, спонтанных сообщений, а также с учетом вероятного механизма действия свидетельствуют, что применение лефлуномида вызывает ухудшение заживления ран после хирургического вмешательства.

Риск инфекций

Известно, что лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, подобные лефлуномиду, могут вызывать у пациентов повышенную склонность к инфекционным заболеваниям, включая оппортунистические инфекции. Инфекционные заболевания могут быть более серьезными и, таким образом, могут требовать раннего и интенсивного лечения. При возникновении тяжелых неконтролируемых инфекционных заболеваний может потребоваться приостановка применения препарата и проведение процедуры выведения лефлуномида.

При применении лефлуномида вместе с другими иммуносупрессивными средствами сообщалось о редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).

Перед применением препарата всех пациентов необходимо обследовать на наличие активного и неактивного (латентного) туберкулеза. Это может включать анамнез, возможные предыдущие контакты с носителями туберкулеза и/или, при необходимости, соответствующее обследование (рентген грудной клетки, туберкулиновая проба и/или анализ на интерферон-гамма). Медицинские работники должны помнить о риске ложноотрицательных результатов туберкулиновой пробы, особенно у тяжелобольных пациентов или пациентов с иммунодефицитными заболеваниями.

Следует осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов с туберкулиновой реактивностью из-за риска реактивации туберкулеза.

Реакции со стороны дыхательной системы

Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, а также отдельные случаи легочной гипертензии во время лечения лефлуномидом (см. раздел «Побочные реакции»). Риск возникновения этих заболеваний выше у пациентов, имеющих такое заболевание в анамнезе. Интерстициальная болезнь легких может иметь летальный исход, который может развиться остро во время терапии. Такие симптомы со стороны легких, как кашель и одышка, могут быть причиной для прекращения терапии и, в зависимости от ситуации, проведения дальнейшего обследования.

Риск периферической нейропатии

Описаны случаи периферической нейропатии у пациентов, принимавших лефлуномид. Большинство случаев заканчивались улучшением состояния пациентов после прекращения приема препарата. Однако последствия периферической нейропатии могут быть разными. В частности, у некоторых пациентов проявления нейропатии полностью исчезают, а у некоторых — наблюдается персистирующее течение симптомов осложнения. Возраст пациента старше 60 лет, одновременное применение нейротоксических средств и сахарный диабет повышают риск развития периферической нейропатии. При развитии периферической нейропатии следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата и проведении процедуры выведения (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на артериальное давление

Перед началом применения лефлуномида и периодически во время лечения следует контролировать артериальное давление пациента.

Риск колита

При применении лефлуномида сообщалось о развитии колита, включая микроскопический. У пациентов с хронической диареей неизвестной этиологии следует провести соответствующие диагностические процедуры.

Процедура выведения

После прекращения лечения лефлуномидом:

применяют холестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней

или

применяют активированный уголь, измельченный в порошок, в дозе 50 г 4 раза в сутки в течение 11 дней.

Длительность может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей. Эта процедура может повторяться в зависимости от клинических потребностей.

Влияние на репродуктивную систему (рекомендации для мужчин)

Пациентам мужского пола следует осознавать возможное токсическое действие на плод с их стороны. Во время применения препарата следует обеспечить надежную контрацепцию.

Нет достоверных данных о риске токсического действия на плод в результате приема лефлуномида мужчиной. Исследования на животных, направленные на оценку этого специфического риска, не проводились.

Для минимизации любого риска мужчинам, желающим стать отцами, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлуномида и прохождения процедуры выведения. В любом случае следует дважды (сразу после прекращения применения препарата и с интервалом не менее 14 дней) определить концентрацию A771726 в плазме крови. Если оба значения концентрации в плазме крови ниже 0,02 мг/л, а также после периода ожидания (см. раздел «Применение в период беременности или лактации. Период ожидания») не менее 3 месяцев риск токсического действия на плод очень низок.

Влияние на результаты определения содержания ионизированного кальция в плазме крови

При применении лефлуномида и/или терифлуномида (активный метаболит лефлуномида) в зависимости от используемого анализатора (например, газоанализатор крови) могут наблюдаться ложные результаты определения содержания ионизированного кальция в плазме крови в виде ложного снижения данного показателя. Таким образом, снижение уровня ионизированного кальция у пациента, получающего лечение лефлуномидом или терифлуномидом, может не соответствовать действительности. При сомнительных результатах исследования рекомендуется определение концентрации кальция в плазме крови (с поправкой на общий альбумин).

Особые предупреждения относительно некоторых вспомогательных веществ препарата

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует его применять.

Препарат содержит алюминиевый лак тартразина (E 102) и алюминиевый лак жёлтого красителя FCF (Е 110), которые могут вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или лактации.

Период беременности

Существует подозрение, что активный метаболит лефлуномида А771726 является причиной тяжелых пороков развития плода при применении лефлуномида в период беременности. Препарат Багеда противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в течение 2 лет после окончания лечения (см. «Период ожидания» ниже) или до 11 дней после окончания лечения (см. «Процедура выведения» ниже).

Пациентку следует предупредить, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, указывающих на наступление беременности, она должна немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врач должен обсудить с пациенткой риски терапии лефлуномидом для плода. Риск для плода при применении пациенткой лефлуномида можно уменьшить путем назначения процедуры выведения лефлуномида из организма при задержке менструации.

Женщинам, принимающим лефлуномид и желающим забеременеть, рекомендуется выполнить одну из нижеперечисленных процедур с целью максимального снижения возможного токсического воздействия А771726 на плод (концентрация А771726, ниже 0,02 мг/л, считается минимально рискованной для плода).

Период ожидания

Можно ожидать, что концентрация метаболита А771726 в плазме крови будет выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация снижается до уровня ниже 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. Впервые концентрацию А771726 в плазме крови измеряют после окончания двухлетнего периода ожидания. Повторно концентрацию А771726 в плазме крови определяют не менее чем через 14 дней. Если показатели концентрации А771726 при обоих определениях ниже 0,02 мг/л, тератогенного риска не ожидается.

Процедура выведения

После прекращения лечения лефлуномидом:

применяют холестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней

или

применяют активированный уголь, измельченный в порошок, в дозе 50 г 4 раза в сутки в течение 11 дней.

Независимо от выбранного способа выведения лефлуномида, до момента зачатия следует дважды, с интервалом не менее 14 дней, проверить концентрацию А771726 в плазме крови, после чего подождать с зачатием в течение 45 дней с момента, когда в анализе впервые зафиксирована концентрация А771726 ниже 0,02 мг/л.

Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что перед наступлением беременности необходимо выждать 2 года после отмены препарата. Если период ожидания приблизительно 2 года при условии надежной контрацепции признан неприемлемым, необходимо рекомендовать проведение процедуры выведения лефлуномида.

И холестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов, поэтому надежные пероральные контрацептивы не дают 100 % гарантии в период процедуры выведения лефлуномида. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Период лактации

Лефлуномид и его метаболиты проникают в грудное молоко. Применение препарата в период лактации противопоказано.

Влияние на фертильность

Исследования на животных не выявили никакого влияния на мужскую и женскую фертильность. Однако в исследованиях токсичности повторных доз наблюдались побочные реакции со стороны мужской репродуктивной системы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При возникновении таких побочных реакций, как головокружение, пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение лефлуномидом должен назначать и контролировать специалист, имеющий опыт лечения ревматоидного и псориатического артрита.

Необходимо проверять уровень АЛТ, ГПТС плазмы крови, проводить развернутый анализ крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и тромбоцитов, с такой периодичностью:

перед началом лечения;
1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения;
1 раз в 8 недель далее.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки следует принимать, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Степень абсорбции лефлуномида не зависит от приема пищи (см. раздел «Особенности применения»).

Ревматоидный артрит

Нагрузочная доза лекарственного средства составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней.

Рекомендуемая поддерживающая доза лекарственного средства составляет от 10 до 20 мг 1 раз в сутки в зависимости от тяжести (активности) заболевания.

Если нагрузочную дозу не применяют, снижается риск развития побочных реакций (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Псориатический артрит

Нагрузочная доза лекарственного средства составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней.

Рекомендуемая поддерживающая доза лекарственного средства составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Терапевтический эффект начинает проявляться через 4–6 недель после начала лечения и может усиливаться в течение 4–6 месяцев с начала применения лекарственного средства.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение лефлуномида этим пациентам противопоказано.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности нет необходимости корректировать дозировку лекарственного средства. Пациентам с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности применение лефлуномида противопоказано.

Пациенты пожилого возраста

Отсутствует необходимость корректировать дозировку лекарственного средства этим пациентам.

Дети

Эффективность и безопасность применения лефлуномида при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА) не установлены. Лекарственное средство не рекомендуется применять детям.

Передозировка.

Симптомы

Сообщалось о хронической передозировке у пациентов, принимавших лефлуномид в суточных дозах, превышавших рекомендованные в 5 раз, а также сообщалось об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев побочных реакций не наблюдалось. Наблюдавшиеся побочные реакции соответствовали профилю безопасности лефлуномида: боль в животе, тошнота, диарея, повышение уровня печеночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и сыпь.

Лечение

При передозировке рекомендуется применение холестирамина или активированного угля с целью ускорения выведения лефлуномида из организма. Холестирамин, применявшийся перорально в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 24 часов у 3 здоровых добровольцев, снижал уровень A771726 в плазме крови примерно на 40 % через 24 часа и на 49–65 % через 48 часов. Показано, что применение активированного угля (порошка в виде суспензии) перорально или через назогастральный зонд (50 г каждые 6 часов в течение 24 часов) снижает концентрацию активного метаболита A771726 в плазме крови на 37 % через 24 часа и на 48 % через 48 часов. При клинической необходимости процедуру элиминации можно повторять.

Главный метаболит лефлуномида не подвергается диализу как при проведении гемодиализа, так и при проведении хронического амбулаторного перитонеального диализа.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями при применении лефлуномида являются: легкое повышение артериального давления, лейкопения, парестезия, головная боль, головокружение, диарея, тошнота, рвота, поражения слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, язвы полости рта), боль в животе, усиленное выпадение волос, экзема, сыпь (включая макулопапулезную сыпь), зуд, сухость кожи, теносиновит, повышение уровня КФК, анорексия, потеря массы тела (обычно незначительная), астения, легкие аллергические реакции и повышение показателей функции печени (трансаминаз (особенно АЛТ), реже — гамма-ГТ, щелочной фосфатазы, билирубина).

Критерии оценки частоты развития побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии:

редко — развитие тяжелых инфекций, включая сепсис, в том числе со смертельным исходом.

Как и другие иммуносупрессоры, лефлуномид может увеличить чувствительность пациентов к различным инфекциям, включая оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»). Таким образом, возрастает риск развития инфекций, в частности ринита, бронхита и пневмонии.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные (кисты и полипы) новообразования:

при применении некоторых иммуносупрессоров повышается риск возникновения злокачественных новообразований, в частности лимфопролиферативных.

Со стороны крови и лимфатической системы:

часто — лейкопения (лейкоциты > 2 г/л); нечасто — анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты < 100 г/л); редко — эозинофилия, лейкопения (лейкоциты < 2 г/л), панцитопения (очевидно, за счет антипролиферативного действия); очень редко — агранулоцитоз.

Недавнее, одновременное или последующее применение потенциально миелотоксических средств может быть связано с повышенным риском гематологических эффектов.

Со стороны иммунной системы:

часто — слабо выраженные аллергические реакции; очень редко — тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, включая кожный некротический васкулит.

Со стороны обмена веществ и питания:

часто — повышение уровня креатинфосфокиназы; нечасто — гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия; редко — повышение уровня лактатдегидрогеназы; частота неизвестна — гипоурикемия.

Со стороны психики:

нечасто — тревожность.

Со стороны нервной системы:

часто — головная боль, головокружение, парестезия, периферическая нейропатия.

Со стороны сердца:

часто — умеренное повышение артериального давления; редко — выраженное повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

редко — интерстициальное поражение легких (включая интерстициальную пневмонию) с возможным летальным исходом; частота неизвестна — легочная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто — колит, в том числе лимфоцитарный или коллагеновый колит (микроскопические колиты), диарея, тошнота, рвота, поражения слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, язвы), боль в животе; нечасто — нарушения вкусовых ощущений; очень редко — панкреатит.

Со стороны печеночной и билиарной систем:

часто — повышение показателей функции печени: трансаминаз (особенно АЛТ, реже — гамма-глутатионтрансферазы и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия); редко — гепатит, желтуха/холестаз; очень редко — тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, в том числе со смертельным исходом.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

часто — усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи, сыпь (в том числе макулопапулезная), зуд; нечасто — крапивница; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, многоформная эритема; частота неизвестна — дискоидная красная волчанка, пустулезный псориаз или ухудшение псориаза, медикаментозная сыпь с высокой эозинофилией и системными симптомами (DRESS), язва кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто — тендосиновит; нечасто — разрыв сухожилия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы:

частота неизвестна — почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

частота неизвестна — нельзя исключить возможность минимального (обратимого) снижения концентрации спермы, общей численности сперматозоидов и их подвижности.

Общие расстройства:

часто — анорексия, потеря массы тела (обычно незначительная), астения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка.

10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш., Турция/

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turkey.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

15 Теммуз Махаллеші Джамі Йолу Джаддесі №50 Гюнешлі Багджилар/Стамбул, Турция/

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.