INSTRUKCJA do lekarstwa BAGEDA (BAGEDA)

Skład:

substancja czynna: leflunomid;

1 tabletka powlekana otrzymana zawiera 10 mg lub 20 mg leflunomidu;

substancje pomocnicze: hydroksypropyloceluloza; laktoza jednowodna; laktoza bezwodna; skrobia kukurydziana żelatynizowana; povidon K 30; stearynian magnezu; glikolian sodu skrobi (typ A); dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

tabletki 10 mg: powłoka filmowa Opadry® II White 85F18422 (alkohol polivinylowy; dwutlenek tytanu (E 171); makrogol; talk);

tabletki 20 mg: powłoka filmowa Opadry® II Yellow 85F220095 (alkohol polivinylowy; makrogol; dwutlenek tytanu (E 171); talk; tlenek żelaza żółty (E 172); lak barwnika tartrazynowego glinowy (E 102); lak barwnika żółtego zachodniego FCF glinowy (E 110)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

tabletki 10 mg: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, gładkie z obu stron, powlekane powłoką filmową białą lub prawie białą;

tabletki 20 mg: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, gładkie z obu stron, powlekane powłoką filmową jasnożółtą.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki immunosupresyjne o działaniu selektywnym. Kod ATC L04AA13.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Leflunomid należy do modyfikujących przebieg choroby leków przeciwrzutowych (DMARD) o właściwościach antyproliferacyjnych. Wykazuje działanie immunomodulujące/immunosupresyjne, działa jako środek antyproliferacyjny oraz wykazuje działanie przeciwzapalne.

Leflunomid jest skuteczny w modelach zwierzęcych reumatyzmu i innych chorób autoimmunologicznych oraz przeszczepów, głównie gdy stosowany jest w fazie sensybilizacji. Wykazuje najlepsze działanie ochronne w modelach zwierzęcych chorób autoimmunologicznych, gdy stosowany jest we wczesnym stadium rozwoju choroby.

Leflunomid jest szybko i niemal całkowicie metabolizowany do A771726, który uważa się za substancję odpowiedzialną za efekt terapeutyczny. Aktywny metabolit A771726 hamuje enzym dihydroorotat dehydrogenazę, co prowadzi do aktywności antyproliferacyjnej.

Farmakokinetyka.

Leflunomid jest szybko przekształcany do aktywnego metabolitu A771726 poprzez metabolizm presystemowy (otwarcie pierścienia) w ścianach jelita i wątrobie. Stężenia niezmienionego leflunomidu w osoczu krwi rzadko są wykrywane. Jedynym metabolitem obecnym w osoczu krwi jest A771726. Ten metabolit odpowiada przede wszystkim za całą aktywność leflunomidu w organizmie.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym wchłanianie leflunomidu wynosi co najmniej 82–95%. W ścianach jelita i wątrobie szybko przekształca się do aktywnego metabolitu A771726 poprzez metabolizm dosystemowy (otwarcie pierścienia). Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Cmax) metabolitu A771726 w osoczu krwi jest bardzo zróżnicowany: od 1 do 24 godzin po pojedynczej dawce.

Leflunomid można przyjmować z posiłkiem, ponieważ stopień wchłaniania przy podawaniu z posiłkiem i na czczo jest podobny.

Ze względu na bardzo długi okres półtrwania metabolitu A771726 (około 2 tygodnie) stosuje się dawkę nasycającą 100 mg przez 3 dni w celu szybkiego osiągnięcia stężenia stacjonarnego. Szacuje się, że bez dawki nasycającej osiągnięcie stężenia stacjonarnego w osoczu krwi może wymagać niemal 2 miesięcy przyjmowania leku leflunomidem.

Po wielokrotnym podawaniu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów parametry farmakokinetyczne A771726 w zakresie dawek od 5 do 25 mg były liniowe, a efekt kliniczny był ściśle związany ze stężeniem A771726 w osoczu krwi oraz z dawką dobową leflunomidu.

Po zastosowaniu dawki leflunomidu 20 mg/doba średnie stężenie A771726 w osoczu krwi w stanie stacjonarnym wynosi około 35 μg/ml.

Rozkład

W osoczu człowieka metabolit A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami (albuminą). Frakcja niezwiązana metabolitu A771726 wynosi około 0,62%. Wiązanie metabolitu A771726 jest liniowe w zakresie stężeń terapeutycznych. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek stwierdzono nieznacznie osłabione i bardziej zmienną wiązanie metabolitu A771726 w osoczu krwi. Intensywne wiązanie A771726 z białkami może prowadzić do wypierania innych leków, które silnie wiążą się z białkami. Jednak wyniki badań interakcji wiązania z białkami in vitro z warfaryną w dawkach klinicznie stosowanych nie wykazały interakcji. Podobne badania wykazały, że ibuprofen i diklofenak nie wypierały A771726, natomiast w obecności tolbutamidu frakcja niezwiązana A771726 wzrastała 2–3-krotnie. A771726 wypierał ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, jednakże frakcja niezwiązana tych leków wzrastała jedynie o 10–50%. Nie ma dowodów, że te efekty mają znaczenie kliniczne. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami metabolit A771726 ma niski pozorny objętość rozkładu (około 11 litrów). Nie obserwuje się preferencyjnego gromadzenia się w erytrocytach.

Metabolizm

Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu (A771726) i wielu metabolitów wtórnych, w tym 4-trifluorometyloaniliny (TFMA). Biokonwersja leflunomidu do A771726 oraz dalszy metabolizm A771726 kontrolowane są przez wiele enzymów i zachodzą w mikrosomalnych i cytozolowych frakcjach komórkowych. Wyniki badań interakcji z cytydyną (niespecyficznym inhibitorem cytochromu P450) i ryfampicyną (niespecyficznym induktorem cytochromu P450) wskazują, że enzymy CYP biorą udział w metabolizmie leflunomidu in vivo jedynie w ograniczonym stopniu.

Wydalanie

Wydalanie metabolitu A771726 odbywa się powoli, pozorny klirens wynosi 31 ml/godz. U pacjentów okres półtrwania wynosi około 2 tygodnie. Po podaniu znakowanej radioizotopowo dawki leflunomidu radioaktywność występowała w równych ilościach w kale, prawdopodobnie dzięki wydaleniu żółciowemu, oraz w moczu. A771726 był wykrywany w moczu i kale nawet 36 dni po pojedynczym przyjęciu. Głównymi metabolitami wydalanymi z moczem były produkty glukuronidacji, pochodne leflunomidu (głównie w próbkach pobranych od 0 do 24 godzin) oraz pochodna kwasu oksalinowego metabolitu A771726. Głównym składnikiem wydalanym z jelit był metabolit A771726.

Wykazano, że u ludzi doustne podanie zawiesiny proszku węgla aktywowanego lub kolestyraminy prowadzi do szybkiego i znaczącego zwiększenia szybkości wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu krwi (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Uważa się, że jest to osiągane poprzez mechanizm dializy przewodu pokarmowego i/lub przerwania enteroheparycznego cyklu metabolicznego.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Leflunomid stosowano jako pojedynczą doustną dawkę 100 mg u 3 pacjentów poddawanych hemodializę oraz u 3 pacjentów poddawanych długotrwałej dializy peritonealnej. Wyniki badań farmakokinetyki w tej grupie pacjentów wykazały, że farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych długotrwałą dializę peritonealną była podobna do farmakokinetyki u zdrowych ochotników. U pacjentów poddawanych hemodializę obserwowano szybsze wydalanie metabolitu A771726, co nie było związane z ekstrakcją leku do dializatu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Brak danych dotyczących leczenia pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Aktywny metabolit A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i jest wydalany poprzez metabolizm wątrobowy oraz wydzielanie żółci. Te procesy mogą być zaburzone przy dysfunkcji wątroby.

Dzieci

Wyniki badań farmakokinetyki w tej grupie pacjentów wykazały, że pacjenci o masie ciała ≤ 40 kg wykazują niższe działanie systemowe (określone jako Css) metabolitu A771726 w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Pacjenci w wieku podeszłym

Dane dotyczące farmakokinetyki u osób w wieku podeszłym (> 65 lat) są ograniczone, jednakże odpowiadają danym dotyczącym farmakokinetyki u młodszych dorosłych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Aktywna faza reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych (jako lek modyfikujący przebieg choroby (LMPCh)).
Aktywna faza zapalenia stawów w przebiegu łuszczycy u dorosłych.

Niedawno przeprowadzone lub jednoczesne leczenie lekami hepatotoksycznymi lub hemotoksycznymi LMPCh (np. metotreksatem) zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Dlatego przy przepisywaniu leczenia leflunomidem należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.

Przejście z leflunomidu na inny LMPCh bez dalszej procedury wypłukania (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) zwiększa również ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, nawet po długim okresie od momentu przejścia.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość (szczególnie w przypadku wcześniejszego wystąpienia zespołu Stevensa–Johnsona, toksycznego nekrolizy epidermalnej, erytemu wielopostaciowego) na leflunomid, główny aktywny metabolit teriflunomid lub inne składniki leku.
Zaburzenia funkcji wątroby.
Ciężkie stany immunodeficytowe (w tym AIDS).
Wyraźne zaburzenia hematopoezy szpiku kostnego lub wyraźna anemia, leukopenia, neutropenia lub trombocytopenia spowodowane innymi przyczynami (z wyjątkiem reumatoidalnego zapalenia stawów lub zapalenia stawów w przebiegu łuszczycy).
Ciężkie infekcje (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).
Umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek (ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne u tej grupy chorych).
Ciężka hipoproteinemie (w tym w zespole nerczynym).
Okres ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia i po jego zakończeniu, jeśli poziom aktywnego metabolitu we krwi osocza przekracza 0,02 mg/l (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
Okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Należy wykluczyć możliwość zajścia w ciążę przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie z udziałem dorosłych pacjentów.

Leflunomid

Związki hepatotoksyczne i hemotoksyczne

Wzmożenie działań niepożądanych może wystąpić przy niedawnym lub jednoczesnym stosowaniu leflunomidu z lekami hepatotoksycznymi lub hemotoksycznymi, a także przy stosowaniu tych leków po leczeniu leflunomidem bez uwzględnienia okresu niezbędnego do całkowitego wypłukania leku z organizmu (patrz informacja dotycząca połączenia z innymi metodami leczenia w sekcji „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). W związku z tym na wstępnym etapie po przejściu zaleca się bardziej dokładne monitorowanie poziomu enzymów wątrobowych i wskaźników hematologicznych.

Metotreksat

W ramach małego badania (n = 30) jednoczesnego stosowania leflunomidu (w dawce od 10 do 20 mg na dobę) z metotreksatem (w dawce od 10 do 25 mg na tydzień) zaobserwowano wzrost poziomu enzymów wątrobowych 2–3-krotnie u 5 z 30 pacjentów. Podwyższone poziomy enzymów wróciły do normy: u 2 pacjentów przy kontynuacji przyjmowania obu leków, u 3 – po zaprzestaniu przyjmowania leflunomidu. U kolejnych 5 pacjentów zaobserwowano wzrost poziomu enzymów wątrobowych powyżej 3-krotności. Wszyscy kontynuowali badanie, 2 – kontynuując przyjmowanie obu leków, a 3 – po zaprzestaniu przyjmowania leflunomidu. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (w dawce 10–20 mg na dobę) a metotreksatem (w dawce 10–25 mg na tydzień) u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów.

Szczepienia

Nie ma danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepień w czasie stosowania leflunomidu, jednak szczepienia szczepionkami żywymi nie są zalecane. Należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu przy planowaniu podania szczepionki żywej po zakończeniu stosowania leku.

Warfaryna i inne leki przeciwkrzepiące z grupy kumaryn

Zgłaszano przypadki wydłużenia czasu protrombinowego przy jednoczesnym przyjmowaniu leflunomidu i warfaryny. W badaniu klinicznym zaobserwowano interakcję farmakodynamiczną warfaryny z metabolitem A771726 (patrz niżej). Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu tych leków zaleca się dokładne monitorowanie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR).

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ) i kortykosteroidy

Pacjenci, którzy przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem otrzymywali NLPZ i/lub kortykosteroidy, mogą kontynuować ich przyjmowanie równolegle z leflunomidem.

Wpływ innych leków na leflunomid

Cholestyramina i węgiel aktywowany

Pacjentom przyjmującym leflunomid nie zaleca się leczenia cholestyraminą ani proszkowym węglem aktywnym, ponieważ prowadzi to do szybkiego i znacznego zmniejszenia stężenia A771726 (aktywnego metabolitu leflunomidu) we krwi osocza. Uważa się, że jest to spowodowane zaburzeniem recyrkulacji metabolitu A771726 w wątrobie i jelicie cienkim i/lub zaburzeniem jego dializy przewodu pokarmowego.

Inhibitory i induktory cytochromu P450

Badania in vitro przeprowadzone na mikrosomach wątroby człowieka potwierdziły udział izoenzymów cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 i 3A4 w metabolizmie leflunomidu. Badanie interakcji in vivo leflunomidu z cyklosporyną (niespecyficznym słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450) wykazało brak istotnego wpływu cyklosporyny na ekspozycję systemową metabolitu A771726. Po podaniu jednorazowej dawki leflunomidu wolontariuszom przyjmującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficznego induktora cytochromu P450), stężenie maksymalne (Cmax) metabolitu A771726 we krwi osocza wzrosło o około 40%, natomiast pole pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) nie uległo istotnej zmianie. Mechanizm tego efektu jest nieznany.

Wpływ leflunomidu na inne leki

Leki przeciwpłodne doustne

W badaniu, w którym leflunomid stosowano jednoczesnie z trójfazowymi doustnymi lekami przeciwpłodnymi zawierającymi 30 μg etynylöstradiolu, nie stwierdzono żadnego zmniejszenia efektu antykoncepcyjnego tych ostatnich, a farmakokinetyka metabolitu A771726 mieściła się w przewidywanych zakresach. Zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną doustnych leków przeciwpłodnych z metabolitem A771726 (patrz niżej).

Główny aktywny metabolit leflunomidu A771726

Poniższe badania przeprowadzono w celu zbadania interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych głównego aktywnego metabolitu leflunomidu A771726. Ponieważ podobne interakcje lekowe nie mogą być wykluczone przy stosowaniu leflunomidu w zalecanych dawkach, wyniki tych badań i sformułowane rekomendacje należy brać pod uwagę podczas leczenia leflunomidem.

Repaglinid (substrat CYP2C8)

Po wielokrotnych dawkach metabolitu A771726 zaobserwowano wzrost średnich wartości Cmax i AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7 i 2,4 raza), co potwierdza, że metabolit A771726 jest inhibitorem izoenzymu CYP2C8 in vivo. Dlatego zaleca się monitorowanie stanu pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez izoenzym CYP2C8, takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rosiglitazon, ponieważ może dojść do zwiększenia ich ekspozycji systemowej.

Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2)

Wielokrotne dawki metabolitu A771726 obniżały średnie wartości Cmax i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co potwierdza przypuszczenie, że metabolit A771726 może być słabym induktorem izoenzymu CYP1A2 in vivo. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z lekami metabolizowanymi przez izoenzym CYP1A2, takimi jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tizanidyna, należy zachować ostrożność ze względu na możliwe zmniejszenie ich skuteczności.

Substraty transportera organicznych anionów 3 (OAT3)

Po wielokrotnych dawkach metabolitu A771726 zaobserwowano wzrost średnich wartości Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 raza), co potwierdza, że metabolit A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu substratów OAT3, takich jak cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cyklosporyna, metotreksat, zidowudyna, należy zachować ostrożność.

Substraty białka oporności nowotworu piersi (BCRP) i białka transportującego organiczne aniony B1 i B3 (OATP1B1/B3)

Po wielokrotnych dawkach metabolitu A771726 zaobserwowano wzrost średnich wartości Cmax i AUC rosuvastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 raza). Nie zaobserwowano jednak istotnego wpływu tego zwiększenia ekspozycji plazmatycznej rosuvastatyny na aktywność reduktazy HMG-CoA. Przy jednoczesnym stosowaniu dawka rosuvastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny substratów białka transportującego organiczne aniony (OATP1), szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. simwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny), należy również zachować ostrożność przy ich jednoczesnym stosowaniu. Wymagane jest dokładne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów zwiększonej ekspozycji systemowej tych leków oraz rozważenie zmniejszenia ich dawek.

Leki przeciwpłodne doustne (zawierające 0,03 mg etynylöstradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu)

Po wielokrotnych dawkach metabolitu A771726 zaobserwowano wzrost średnich wartości Cmax i AUC0-24 etynylöstradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 raza) oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 raza). Choć nie oczekuje się niepożądanego wpływu tej interakcji na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, zaleca się wziąć pod uwagę rodzaj stosowanego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Warfaryna (substrat CYP2C9)

Wielokrotne dawki metabolitu A771726 nie wpływają na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, że metabolit A771726 nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymu CYP2C9. Jednak przy jednoczesnym stosowaniu metabolitu A771726 z warfaryną zaobserwowano 25% zmniejszenie maksymalnych wartości INR w porównaniu z przyjmowaniem samej warfaryny. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z warfaryną należy dokładnie kontrolować INR.

Szczególności stosowania.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania hepatotoksycznych lub hemotoksycznych LZR (np. metotreksatu).

Aktywny metabolit leflunomidu, A771726, ma długi okres półwylucania, który zazwyczaj wynosi od 1 do 4 tygodni. Mogą wystąpić poważne działania niepożądane (np. hepatotoksyczność, hemotoksyczność lub reakcje alergiczne) nawet wtedy, gdy stosowanie leflunomidu zostało przerwane. W związku z tym w przypadku wystąpienia takich efektów toksycznych lub z dowolnej innej przyczyny należy szybko wyprowadzić A771726 z organizmu i przeprowadzić procedurę wypłukiwania leflunomidu (patrz niżej). Procedura ta może być powtarzana w zależności od potrzeb klinicznych.

Procedury wyprowadzania oraz inne zalecane działania w przypadku pożądanego lub nieplanowanego zajścia w ciążę podano w sekcji „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”.

Reakcje ze strony wątroby

Podczas stosowania leflunomidu zgłaszano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym zakończone śmiertelnie. Większość takich przypadków występowała w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Często stosowano wówczas jednocześnie inne środki hepatotoksyczne.

Uważa się za stosowne monitorowanie i ścisłe przestrzeganienie zaleceń.

Należy sprawdzić poziom alaninotransferazy (ALT), glutamopirogronianotransferazy (GPT) przed rozpoczęciem stosowania leku, następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 8 tygodni.

Przy wzroście poziomu ALT, GPT od 2 do 3 razy powyżej górnej granicy normy należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki z 20 mg do 10 mg oraz przeprowadzać monitorowanie co tydzień. Jeśli wzrost poziomu ALT, GPT przekracza 2 razy górną granicę normy i utrzymuje się lub jeśli stwierdza się wzrost poziomu ALT powyżej 3 razy normy, stosowanie leku należy przerwać i rozpocząć procedurę wypłukiwania. Zaleca się kontynuowanie monitorowania enzymów wątrobowych po zakończeniu leczenia aż do powrotu poziomu enzymów wątrobowych do normy.

Z uwagi na możliwość wystąpienia dodatkowych efektów hepatotoksycznych zaleca się unikanie spożycia alkoholu podczas stosowania leku.

Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu, A771726, w znacznym stopniu wiąże się z białkami i jest wydalany poprzez metabolizm wątrobowy i sekrecję żółci, przewiduje się wzrost stężenia metabolitu A771726 we krwi u pacjentów z hipoproteinemią. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką formą hipoproteinemii lub zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Reakcje hematologiczne

Wraz z kontrolą poziomu ALT przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, a także co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia i co 8 tygodni po jego zakończeniu, należy przeprowadzić rozwinięty morfologiczny badanie krwi, w tym oznaczenie wzoru leukocytarnego i liczby płytek krwi.

U pacjentów z anemią, leukopenią i/lub trombocytopenią, a także u pacjentów z zaburzeniami funkcji szpiku kostnego lub u pacjentów z ryzykiem zahamowania funkcji szpiku kostnego istnieje zwiększony ryzyko zaburzeń hematologicznych. W przypadku wystąpienia takich efektów należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procedury wypłukiwania leflunomidu (patrz niżej) w celu zmniejszenia stężenia A771726 we krwi.

W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, stosowanie leku oraz jakichkolwiek środków mielosupresyjnych należy przerwać i rozpocząć procedurę wypłukiwania leflunomidu.

Stosowanie w połączeniu z innymi lekami

Stosowanie leflunomidu z lekami przeciwmalaricznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochiną i hydroksychlorochiną), lekami złota do wstrzykiwań wewnętrznomięśniowych lub doustnych, D-penicillaminą, azatiopryną i innymi immunosupresyjnymi lekami (z wyjątkiem metotreksatu), w tym inhibitorami alfa czynnika martwicy nowotworów, nie było dotychczas badane. Ryzyko związane z terapią kombinowaną, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, nie zostało zbadane.

Ponieważ taka terapia może prowadzić do toksyczności addytywnej lub nawet synergistycznej (np. hepatotoksyczności lub hemotoksyczności), jednoczesne stosowanie leflunomidu z hepatotoksycznymi lub hemotoksycznymi LZR (np. z metotreksatem) nie jest zalecane.

Jednoczesne stosowanie teriflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, ponieważ leflunomid jest związkiem wyjściowym dla teriflunomidu.

Przejście na inne sposoby leczenia

Ponieważ leflunomid przez długi czas pozostaje w organizmie, przejście na inny LZR (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wypłukiwania (patrz niżej) zwiększa prawdopodobieństwo dodatkowych ryzyk nawet po długim okresie po przejściu (kinetyczna interakcja, toksyczne działanie na narządy).

Podobnie niedawno przeprowadzone leczenie hepatotoksycznymi lub hemotoksycznymi lekami (np. metotreksatem) może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych. Dlatego należy rozpocząć stosowanie leku po dokładnej ocenie korzyści/ryzyka, a na wstępnym etapie po przejściu zaleca się dokładne monitorowanie stanu pacjenta.

Reakcje ze strony skóry

W przypadku rozwoju uogólnionego stomatytu należy przerwać stosowanie leku Bageda.

Podczas stosowania leku zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego zapalenia nabłonka (TEN) oraz lekowego wysypiska z wysoką eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS). Jeśli wystąpią reakcje ze strony skóry i/lub błon śluzowych, które budzą podejrzenia rozwoju takich ciężkich reakcji, stosowanie leku oraz jakichkolwiek innych leków, które mogą być związane z wystąpieniem takich reakcji, należy natychmiast przerwać i od razu rozpocząć procedurę wypłukiwania leflunomidu. W takich przypadkach duże znaczenie ma pełne wyprowadzenie, a ponowne stosowanie leflunomidu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Podczas stosowania leflunomidu zgłaszano również rozwój pustularnego łuszczycy i nasilenie istniejącego łuszczycy. W takim przypadku należy rozważyć możliwość odstawienia leczenia, biorąc pod uwagę chorobę i wywiad pacjenta.

Podczas stosowania leflunomidu u pacjentów mogą występować owrzodzenia skóry. Jeśli podejrzewa się owrzodzenie skóry związane z leflunomidem lub jeśli owrzodzenia skóry utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia, należy rozważyć możliwość przerwania przyjmowania leflunomidu i całkowitego odstawienia. Decyzja o wznowieniu leczenia leflunomidem po owrzodzeniach skóry powinna opierać się na ocenie klinicznej odpowiedniego gojenia się ran.

Dane z badań obserwacyjnych, literatury, doniesień spontanicznych oraz rozważania prawdopodobnego mechanizmu działania wskazują, że stosowanie leflunomidu może nasilać trudności w gojeniu ran po zabiegach chirurgicznych.

Ryzyko infekcji

Wiadomo, że leki o działaniu immunosupresyjnym podobne do leflunomidu mogą powodować u pacjentów zwiększoną podatność na choroby zakaźne, w tym infekcje oportunistyczne. Choroby zakaźne mogą być cięższe i w związku z tym mogą wymagać wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkich, niekontrolowanych chorób zakaźnych może być konieczne zawieszenie stosowania leku i przeprowadzenie procedury wypłukiwania leflunomidu.

Podczas stosowania leflunomidu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano rzadkie przypadki postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML).

Przed zastosowaniem leku należy przebadać wszystkich pacjentów pod kątem obecności aktywnej i nieaktywnej (utajonej) gruźlicy. Może to obejmować wywiad chorobowy, możliwe wcześniejsze kontakty z nosicielami gruźlicy i/lub, jeśli konieczne, odpowiednie badanie (RTG klatki piersiowej, próba tuberkulinowa i/lub test interferonu gamma). Osoby pracujące w ochronie zdrowia powinny pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników próby skórnej tuberkulinowej, szczególnie u ciężko chorych pacjentów lub pacjentów z chorobami immunodeficytowymi.

Należy dokładnie monitorować stan pacjentów z reaktywnością tuberkulinową ze względu na ryzyko reaktywacji gruźlicy.

Reakcje ze strony układu oddechowego

Zgłaszano przypadki choroby międzywątrobnej płuc oraz pojedyncze przypadki nadciśnienia płucnego podczas leczenia leflunomidem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ryzyko wystąpienia tych chorób jest większe u pacjentów z wywiadem takich chorób. Choroba międzywątrobna płuc może mieć śmiertelny przebieg, który może się rozwinąć gwałtownie podczas terapii. Takie objawy ze strony płuc, jak kaszel i duszność, mogą być powodem do przerwania terapii i, w zależności od sytuacji, przeprowadzenia dalszej diagnostyki.

Ryzyko neuropatii obwodowej

Zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących leflunomid. Większość przypadków kończyła się poprawą stanu pacjentów po odstawieniu leku. Jednak skutki neuropatii obwodowej mogą być różne. W szczególności u niektórych pacjentów objawy neuropatii całkowicie ustępują, a u innych obserwuje się utrzymujące się objawy powikłania. Wiek pacjenta powyżej 60 lat, jednoczesne stosowanie środków neurotoksycznych oraz cukrzyca zwiększają ryzyko rozwoju neuropatii obwodowej. W przypadku rozwoju neuropatii obwodowej należy rozważyć możliwość przerwania stosowania leku i przeprowadzenia procedury wyprowadzania (patrz sekcja „Szczególności stosowania”).

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Przed rozpoczęciem stosowania leflunomidu oraz okresowo podczas leczenia należy kontrolować ciśnienie tętnicze pacjenta.

Ryzyko zapalenia okrężnicy

Podczas stosowania leflunomidu zgłaszano rozwój zapalenia okrężnicy, w tym mikroskopowego. U pacjentów z przewlekłą biegunką nieznanej etiologii należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne.

Procedura wypłukiwania

Po przerwaniu leczenia leflunomidem:

stosuje się cholestryminę w dawce 8 g 3 razy dziennie przez 11 dni

lub

stosuje się węgiel aktywny, rozdrobniony do proszku, w dawce 50 g 4 razy dziennie przez 11 dni.

Czas trwania może się zmieniać w zależności od wskazań klinicznych lub laboratoryjnych. Procedura ta może być powtarzana w zależności od potrzeb klinicznych.

Wpływ na układ rozrodczy (zalecenia dla mężczyzn)

Pacjenci płci męskiej powinni być świadomi możliwości toksycznego wpływu na płód ze swojej strony. Podczas stosowania leku należy zapewnić skuteczną antykoncepcję.

Nie ma danych dowodowych dotyczących ryzyka toksycznego wpływu na płód w wyniku przyjmowania leflunomidu przez mężczyznę. Badania na zwierzętach mające na celu ocenę tego konkretnego ryzyka nie były przeprowadzane.

W celu zminimalizowania jakiegokolwiek ryzyka mężczyźni, którzy chcą zostać ojcami, powinni rozważyć możliwość odstawienia leflunomidu i poddania się procedurze wypłukiwania. W każdym razie należy dwukrotnie (natychmiast po przerwaniu stosowania leku i z odstępem co najmniej 14 dni) określić stężenie A771726 we krwi. Jeśli oba stężenia we krwi są niższe niż 0,02 mg/l, a także po okresie oczekiwania (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią. Okres oczekiwania”) co najmniej 3 miesięcy, ryzyko toksycznego wpływu na płód jest bardzo niskie.

Wpływ na wyniki oznaczania jonizowanego wapnia we krwi

Podczas stosowania leflunomidu i/lub teriflunomidu (aktywnego metabolitu leflunomidu), w zależności od używanego analizatora (np. analizator gazów w krwi), mogą występować fałszywe wyniki oznaczania stężenia jonizowanego wapnia we krwi w postaci błędnie obniżonej wartości tego parametru. W związku z tym obniżenie stężenia jonizowanego wapnia u pacjenta otrzymującego leczenie leflunomidem lub teriflunomidem może nie odpowiadać rzeczywistości. W przypadku wątpliwych wyników badań zaleca się oznaczenie stężenia wapnia we krwi (z korektą na całkowity albumin).

Oсобliwe ostrzeżenia dotyczące niektórych substancji pomocniczych leku

Lek zawiera laktozę, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni go stosować.

Lek zawiera lak barwnika tartrazyny (E 102) oraz lak barwnika żółci zachodniego FCF (E 110), które mogą powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Okres ciąży

Istnieje podejrzenie, że aktywny metabolit leflunomidu A771726 jest przyczyną ciężkich wad rozwojowych płodu przy stosowaniu leflunomidu w okresie ciąży. Lek Bageda jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczne środki antykoncepcji przez 2 lata po zakończeniu leczenia (patrz „Okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po zakończeniu leczenia (patrz „Procedura wypłukiwania” poniżej).

Pacjentkę należy uprzedzić, że w przypadku opóźnienia miesiączki lub przy obecności innych objawów wskazujących na zajście w ciążę, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza w celu rozpoznania ciąży. Jeśli test okaże się pozytywny, lekarz powinien omówić z pacjentką ryzyko terapii leflunomidem dla płodu. Ryzyko dla płodu związane ze stosowaniem przez pacjentkę leflunomidu można zmniejszyć poprzez przepisanie procedury wyprowadzania leflunomidu z organizmu w przypadku opóźnienia miesiączki.

Kobietom przyjmującym leflunomid i planującym zajście w ciążę zaleca się wykonanie jednej z poniższych procedur w celu maksymalnego zmniejszenia możliwego toksycznego wpływu A771726 na płód (stężenie A771726 niższe niż 0,02 mg/l uważa się za minimalnie ryzykowne dla płodu).

Okres oczekiwania

Można oczekiwać, że stężenie metabolitu A771726 we krwi będzie wyższe niż 0,02 mg/l przez długi okres. Uważa się, że jego stężenie spada poniżej 0,02 mg/l po 2 latach od przerwania leczenia leflunomidem. Po raz pierwszy stężenie A771726 we krwi oznacza się po zakończeniu dwuletniego okresu oczekiwania. Powtórnie stężenie A771726 we krwi oznacza się co najmniej po 14 dniach. Jeśli wartości stężenia A771726 przy obu oznaczeniach są niższe niż 0,02 mg/l, nie przewiduje się ryzyka teratogennego.

Procedura wypłukiwania

Po przerwaniu leczenia leflunomidem:

stosuje się cholestryminę w dawce 8 g 3 razy dziennie przez 11 dni

lub

stosuje się węgiel aktywny, rozdrobniony do proszku, w dawce 50 g 4 razy dziennie przez 11 dni.

Czas trwania może się zmieniać w zależności od wskazań klinicznych lub laboratoryjnych. Procedura ta może być powtarzana w zależności od potrzeb klinicznych.

Niezależnie od wybranej metody wyprowadzania leflunomidu, przed zapłodnieniem należy dwukrotnie, z odstępem co najmniej 14 dni, sprawdzić stężenie A771726 we krwi, a następnie odczekać z zapłodnieniem przez 45 dni od momentu, gdy w analizie po raz pierwszy stwierdzono stężenie A771726 niższe niż 0,02 mg/l.

Kobietom w wieku rozrodczym należy przekazać informację, że przed zajściem w ciążę należy odczekać 2 lata po odstawieniu leku. Jeśli okres oczekiwania około 2 lat przy skutecznej antykoncepcji uznany jest za nieakceptowalny, należy zalecić wykonanie procedury wypłukiwania leflunomidu.

Zarówno cholestrymina, jak i węgiel aktywny mogą wpływać na wchłanianie estrogenów i progestagenów, dlatego skuteczne doustne środki antykoncepcyjne nie dają 100% gwarancji w okresie procedury wypłukiwania leflunomidu. Zaleca się stosowanie alternatywnych metod antykoncepcji.

Okres karmienia piersią

Leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Stosowanie leku w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Wpływ na płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność mężczyzn i kobiet. Jednak w badaniach toksyczności wielokrotnych dawek obserwowano działania niepożądane ze strony męskiego układu rozrodczego.

Zdolność wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

W przypadku wystąpienia takich działań niepożądanych jak zawroty głowy, pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie leflunomidem powinien przepisać i kontrolować specjalista z doświadczeniem w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii psorytycznej.

Należy kontrolować poziom ALT, AST w osoczu krwi oraz wykonywać rozwinięty morfologię krwi, w tym różnicowy skład białych krwinek i trombocytów, z następującą częstotliwością:

przed rozpoczęciem leczenia;
1 raz na 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia;
1 raz na 8 tygodni dalej.

Lek jest przeznaczony do doustnego stosowania. Tabletki należy połykać nie żując i zapijać dostateczną ilością wody. Stopień absorpcji leflunomidu nie zależy od przyjmowania pokarmu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zapalenie stawów reumatoidalne

Dawka załadunkowa leku wynosi 100 mg 1 raz na dobę przez 3 dni.

Zalecana dawka utrzymaniowa leku wynosi od 10 do 20 mg 1 raz na dobę, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.

Jeśli nie stosuje się dawki załadunkowej, zmniejsza się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Artropatia psorytyczna

Dawka załadunkowa leku wynosi 100 mg 1 raz na dobę przez 3 dni.

Zalecana dawka utrzymaniowa leku wynosi 20 mg 1 raz na dobę.

Efekt terapeutyczny zaczyna się pojawiać po 4–6 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i może się nasilać przez kolejne 4–6 miesięcy od rozpoczęcia stosowania leku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Stosowanie leflunomidu u tych pacjentów jest przeciwwskazane.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Pacjentom z łagodnym stopniem niewydolności nerek nie ma potrzeby korygowania dawki leku. Stosowanie leflunomidu pacjentom z umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności nerek jest przeciwwskazane.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby korygowania dawki leku u tych pacjentów.

Dzieci

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leflunomidu w młodzieńczym zapaleniu stawów (JZS). Leku nie zaleca się stosować dzieciom.

Przedawkowanie.

Objawy

Opisywano przewlekłe przedawkowanie u pacjentów przyjmujących leflunomid w dawkach dobowych przekraczających zalecane nawet 5-krotnie, a także ostrze przedawkowanie u dorosłych i dzieci. W większości przypadków nie obserwowano działań niepożądanych. Obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa leflunomidu: ból brzucha, nudności, biegunka, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, anemia, leukopenia, świąd i wysypka.

Leczenie

W przypadku przedawkowania zaleca się stosowanie cholestryraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu z organizmu. Cholestryamina podana doustnie w dawce 8 g 3 razy na dobę przez 24 godziny 3 zdrowym ochotnikom zmniejszyła poziom A771726 w osoczu o około 40% po 24 godzinach i o 49–65% po 48 godzinach. Wykazano, że doustne stosowanie węgla aktywowanego (proszek w postaci zawiesiny) lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejsza stężenie aktywnego metabolitu A771726 w osoczu krwi o 37% po 24 godzinach i o 48% po 48 godzinach. W razie potrzeby klinicznej procedurę eliminacji można powtarzać.

Główny metabolit leflunomidu nie poddaje się dializie zarówno podczas hemodializy, jak i przewlekłej ambulatoryjnej dializy otniowej.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi efektami ubocznymi występującymi podczas stosowania leflunomidu są: łagodne podwyższenie ciśnienia tętniczego, leukopenia, parestezje, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. uogólniony stomatyt aftowy, owrzodzenia w jamie ustnej), ból brzucha, nasilone wypadanie włosów, egzema, wysypka (w tym wysypka makulopapularna), świąd, sucha skóra, tendosynywitis, podwyższenie poziomu CK, anoreksja, utrata masy ciała (zazwyczaj nieznaczna), astenia, łagodne reakcje alergiczne oraz podwyższenie wskaźników wątrobowych (transaminaz (szczególnie ALT), rzadziej – GGTP, fosfatazy alkalicznej, bilirubiny).

Kryteria oceny częstości występowania efektów ubocznych: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje:

rzadko – rozwój ciężkich infekcji, w tym sepsy, również zakończone śmiertelnie.

Jak inne leki immunosupresyjne, leflunomid może zwiększać podatność pacjentów na różnego rodzaju infekcje, w tym infekcje oportunistyczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W związku z tym zwiększa się ryzyko rozwoju infekcji, w szczególności rinitu, zapalenia oskrzeli i zapalenia płuc.

Dobro- i nowotwory złośliwe oraz nieokreślone (cysty i polipy):

przy stosowaniu niektórych leków immunosupresyjnych zwiększa się ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych, w szczególności limfoproliferacyjnych.

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego:

często – leukopenia (leukocyty > 2 g/l); rzadko – anemia, nieznaczna trombocytopenia (płytki krwi < 100 g/l); rzadko – eozynofilia, leukopenia (leukocyty < 2 g/l), pancytopenia (prawdopodobnie z powodu działania antyproliferacyjnego); bardzo rzadko – agranulocytoza.

Niedawne, jednoczesne lub późniejsze stosowanie potencjalnie mielotoksycznych środków może być związane ze zwiększonym ryzykiem efektów hematologicznych.

Ze strony układu odpornościowego:

często – słabo wyrażone reakcje alergiczne; bardzo rzadko – ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilakto-idne, zapalenie naczyń, w tym nekrotyczne zapalenie naczyń skórnych.

Ze strony metabolizmu i odżywiania:

często – podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy; rzadko – hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia; rzadko – podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej; częstość nieznana – hipourykemia.

Ze strony psychiki:

rzadko – niepokój.

Ze strony układu nerwowego:

często – ból głowy, zawroty głowy, parestezje, neuropatia obwodowa.

Ze strony serca:

często – umiarkowane podwyższenie ciśnienia tętniczego; rzadko – wyraźne podwyższenie ciśnienia tętniczego.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej:

rzadko – proces międzybłoniowy płuc (w tym zapalenie płuc międzybłoniowe) z możliwym skutkiem śmiertelnym; częstość nieznana – nadciśnienie płucne.

Ze strony przewodu pokarmowego:

często – zapalenie okrężnicy, w tym limfocytarne lub kolagenowe zapalenie okrężnicy (kolity mikroskopowe), biegunka, nudności, wymioty, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np. uogólniony stomatyt aftowy, owrzodzenia), ból brzucha; rzadko – zaburzenia wrażliwości smakowej; bardzo rzadko – zapalenie trzustki.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego:

często – podwyższenie wskaźników funkcji wątroby: transaminaz (szczególnie ALT, rzadziej – GGTP i fosfatazy alkalicznej, hiperbilirubinemia); rzadko – zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestatyka; bardzo rzadko – ciężkie uszkodzenia wątroby, takie jak niewydolność wątroby, ostry nekroz wątroby, również zakończone śmiertelnie.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych:

często – nasilone wypadanie włosów, egzema, sucha skóra, wysypka (w tym makulopapularna), świąd; rzadko – pokrzywka; bardzo rzadko – toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy; częstość nieznana – toczeń rumieniowaty dyskoidalny, pustulopowy trąd lub nasilenie trądu, wysypka lekowa z wysoką eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), owrzodzenie skóry.

Ze strony narządu ruchu i tkanki łącznej:

często – tendosynywitis; rzadko – pęknięcie ścięgna.

Ze strony nerek i układu moczowego:

częstość nieznana – niewydolność nerek.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

częstość nieznana – nie można wykluczyć możliwości minimalnego (odwracalnego) zmniejszenia stężenia plemników, całkowitej liczby plemników i ich ruchliwości.

Zaburzenia ogólne:

często – anoreksja, utrata masy ciała (zazwyczaj nieznaczna), astenia.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletów powlekanych powłoką filmową w blistrze; 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

UORLД MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turcja /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turkey.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turcja /
15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.