ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE BAGEDA (BAGEDA)

Composizione:

Principio attivo: leflunomide;

1 compressa rivestita con film contiene 10 mg o 20 mg di leflunomide;

Eccipienti: idrossipropilcellulosa; lattosio monoidrato; lattosio anidro; amido di mais pregelatinizzato; povidone K 30; magnesio stearato; sodio amilostearato (tipo A); silice colloidale anidra;

compresse da 10 mg: rivestimento filmogeno Opadry® II White 85F18422 (alcool polivinilico; biossido di titanio (E 171); macrogol; talco);

compresse da 20 mg: rivestimento filmogeno Opadry® II Yellow 85F220095 (alcool polivinilico; macrogol; biossido di titanio (E 171); talco; ossido di ferro giallo (E 172); lacca di alluminio del tartazina (E 102); lacca di alluminio del blu brillante FCF (E 110)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 10 mg: compresse rotonde biconvesse, lisce su entrambi i lati, rivestite con film di colore bianco o quasi bianco;

compresse da 20 mg: compresse rotonde biconvesse, lisce su entrambi i lati, rivestite con film di colore giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Immunosoppressori selettivi. Codice ATC L04AA13.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Leflunomide appartiene ai farmaci antireumatici modificatori della malattia (FAMM) con proprietà antiproliferative. Ha proprietà immunomodulanti/immunosoppressive, agisce come agente antiproliferativo ed esercita anche effetti antiinfiammatori.

Leflunomide è risultato efficace nei modelli animali di artrite e di altre malattie autoimmuni e nei trapianti, soprattutto quando somministrato durante la fase di sensibilizzazione. Mostra il massimo effetto protettivo nei modelli animali di malattie autoimmuni quando viene somministrato nelle fasi iniziali dello sviluppo della malattia.

Leflunomide viene rapidamente e quasi completamente metabolizzato in A771726, considerato responsabile dell'effetto terapeutico. Il metabolita attivo A771726 inibisce l'enzima diidrorotato deidrogenasi, determinando così l'attività antiproliferativa.

Farmacocinetica.

Leflunomide viene rapidamente trasformato nel metabolita attivo A771726 attraverso il metabolismo presistemico (apertura dell'anello) nella parete intestinale e nel fegato. I livelli plasmatici di leflunomide inalterato sono raramente rilevabili. L'unico metabolita rilevato nel plasma è A771726. Questo metabolita è responsabile principalmente di tutta l'attività del leflunomide nell'organismo.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento del leflunomide è almeno dell'82-95%. Nella parete intestinale e nel fegato viene rapidamente trasformato nel metabolita attivo A771726 attraverso il metabolismo presistemico (apertura dell'anello). Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Cmax) del metabolita A771726 nel plasma è molto variabile: da 1 a 24 ore dopo una singola dose.

Il leflunomide può essere assunto con o senza cibo, poiché il grado di assorbimento in presenza o meno di cibo è simile.

A causa del lungo emivita del metabolita A771726 (circa 2 settimane), per raggiungere rapidamente livelli plasmatici stabili si utilizza una dose di carico di 100 mg per 3 giorni. Si stima che, senza la dose di carico, siano necessari circa 2 mesi di trattamento con leflunomide per raggiungere una concentrazione plasmatica stazionaria.

Nella somministrazione ripetuta nei pazienti con artrite reumatoide, i parametri farmacocinetici di A771726 nell'intervallo di dosaggio da 5 a 25 mg sono risultati lineari e l'effetto clinico è strettamente correlato alla concentrazione plasmatica di A771726 e alla dose giornaliera di leflunomide.

Con una dose di leflunomide di 20 mg/giorno, la concentrazione media di A771726 nel plasma allo stato stazionario è di circa 35 µg/ml.

Distribuzione

Nel plasma umano, il metabolita A771726 è ampiamente legato alle proteine (albumina). La frazione non legata di A771726 è di circa lo 0,62%. Il legame di A771726 è lineare nell'intervallo delle concentrazioni terapeutiche. Nei pazienti con artrite reumatoide o insufficienza renale cronica, il legame di A771726 al plasma è risultato leggermente ridotto e più variabile. Il forte legame di A771726 alle proteine può causare il rilascio di altri farmaci altamente legati alle proteine. Tuttavia, studi in vitro sull'interazione nel legame proteico con warfarin alle dosi clinicamente rilevanti non hanno evidenziato interazioni. Studi simili hanno dimostrato che ibuprofene e diclofenac non spostano A771726, mentre in presenza di tolbutamide la frazione non legata di A771726 aumenta da 2 a 3 volte. A771726 sposta ibuprofene, diclofenac e tolbutamide, ma la frazione non legata di questi farmaci aumenta solo del 10-50%. Non ci sono evidenze che tali effetti abbiano rilevanza clinica. A causa dell'elevato legame proteico, il metabolita A771726 ha un volume di distribuzione apparente basso (circa 11 litri). Non si osserva un accumulo preferenziale nei globuli rossi.

Metabolismo

Il leflunomide viene metabolizzato in un metabolita principale (A771726) e in molti metaboliti secondari, tra cui il 4-trifluorometil-anilina (TFMA). La biotrasformazione metabolica del leflunomide in A771726 e il successivo metabolismo di A771726 sono regolati da diversi enzimi e avvengono nelle frazioni microsomiali e citosoliche delle cellule. I risultati degli studi sull'interazione con cimetidina (inibitore non specifico del citocromo P450) e rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450) indicano che gli enzimi CYP partecipano al metabolismo del leflunomide solo in misura limitata in vivo.

Eliminazione

L'eliminazione del metabolita A771726 avviene lentamente, con un chiarimento apparente di 31 ml/ora. Nei pazienti, l'emivita è di circa 2 settimane. Dopo somministrazione di una dose radiomarcata di leflunomide, l'attività radioattiva è stata osservata in quantità simile nelle feci, probabilmente a causa dell'eliminazione biliare, e nell'urina. A771726 è stato rilevato nell'urina e nelle feci fino a 36 giorni dopo una singola dose. I principali metaboliti eliminati con le urine sono risultati essere i prodotti della coniugazione glucuronidica, derivati del leflunomide (principalmente nei campioni raccolti tra 0 e 24 ore) e derivati dell'acido ossalico del metabolita A771726. Il componente principale eliminato a livello intestinale è il metabolita A771726.

È stato dimostrato che, nell'uomo, la somministrazione orale di carbone attivo in polvere in sospensione o di colestiramina determina un rapido e significativo aumento della velocità di eliminazione di A771726 e una riduzione della sua concentrazione plasmatica (vedi sezione «Sovradosaggio»). Si ritiene che questo effetto sia dovuto al meccanismo di dialisi intestino-circolo sistemico e/o all'interruzione del ciclo enteropatico del metabolismo.

Pazienti con insufficienza renale

Il leflunomide è stato somministrato come singola dose orale da 100 mg a 3 pazienti in emodialisi e a 3 pazienti in dialisi peritoneale cronica. I risultati dello studio farmacocinetico in questo gruppo di pazienti hanno mostrato che la farmacocinetica di A771726 nei pazienti in dialisi peritoneale cronica era simile a quella nei volontari sani. Un'eliminazione più rapida del metabolita A771726 è stata osservata nei pazienti in emodialisi, senza che ciò fosse dovuto all'estrazione del farmaco nel dializzato.

Pazienti con disfunzione epatica

Non sono disponibili dati sul trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Il metabolita attivo A771726 è ampiamente legato alle proteine e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare. Questi processi possono essere alterati in caso di disfunzione epatica.

Bambini

I risultati dello studio farmacocinetico in questo gruppo di pazienti hanno mostrato che i pazienti con peso corporeo ≤ 40 kg presentano un'esposizione sistemica inferiore (definita come Css) del metabolita A771726 rispetto ai pazienti adulti con artrite reumatoide.

Pazienti anziani

I dati sulla farmacocinetica negli individui anziani (> 65 anni) sono limitati, ma sono in linea con quelli osservati nei soggetti adulti più giovani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Fase attiva di artrite reumatoide negli adulti (come farmaco antireumatico modificante la malattia (DMARD)).
Fase attiva di artrite psoriasica negli adulti.

Il trattamento recente o contemporaneo con DMARD epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexate) aumenta il rischio di reazioni avverse gravi. Pertanto, quando si prescrive il trattamento con leflunomide, si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio.

La transizione dalla leflunomide a un altro DMARD senza una successiva procedura di lavaggio (vedere la sezione «Informazioni particolari di impiego») aumenta inoltre il rischio di reazioni avverse gravi, anche dopo un lungo periodo dalla transizione.

Controindicazioni.

Ipersensibilità (in particolare in caso di anamnesi di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme) alla leflunomide, al suo principale metabolita attivo teriflunomide o ad altri componenti del medicinale.
Alterazioni della funzionalità epatica.
Stati immunodeficienti gravi (incluso AIDS).
Gravi alterazioni dell'emopoiesi midollare o grave anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia dovute ad altre cause (esclusi l'artrite reumatoide o psoriasica).
Infezioni gravi (vedere la sezione «Informazioni particolari di impiego»).
Insufficienza renale moderata o grave (a causa della limitata esperienza clinica osservazionale in questo gruppo di pazienti).
Grave ipoproteinemia (incluso il sindrome nefrosica).
Gravidanza (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).
Uso in donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e dopo il trattamento, qualora il livello del metabolita attivo nel plasma sia superiore a 0,02 mg/l (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).
Allattamento al seno (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

È necessario escludere la possibilità di gravidanza prima di iniziare il trattamento con leflunomide.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Leflunomide

Farmaci epatotossici ed ematotossici

È possibile un aumento delle reazioni avverse in caso di trattamento recente o contemporaneo con farmaci epatotossici o ematotossici, così come nell’uso di tali farmaci dopo il trattamento con leflunomide senza tenere conto del periodo necessario per l’eliminazione completa del farmaco dall’organismo (vedere informazioni riguardo alla combinazione con altri trattamenti nella sezione «Informazioni particolari di impiego»). Pertanto, nelle fasi iniziali dopo il passaggio, si raccomanda un monitoraggio più attento dei livelli degli enzimi epatici e degli indici ematologici.

Metotrexate

In uno studio di piccole dimensioni (n = 30) di somministrazione contemporanea di leflunomide (dose da 10 a 20 mg al giorno) con metotrexate (dose da 10 a 25 mg alla settimana), si è osservato un aumento dei livelli degli enzimi epatici da 2 a 3 volte in 5 su 30 pazienti. I livelli elevati degli enzimi sono tornati alla normalità: in 2 pazienti continuando l’assunzione di entrambi i farmaci, in 3 dopo l’interruzione della leflunomide. In altri 5 pazienti si è osservato un aumento degli enzimi epatici superiore a 3 volte. Tutti hanno continuato lo studio, 2 proseguendo con entrambi i farmaci e 3 dopo l’interruzione della leflunomide. Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra leflunomide (dose 10–20 mg al giorno) e metotrexate (dose 10–25 mg alla settimana) in pazienti con artrite reumatoide.

Vaccinazione

Non esistono dati clinici sull’efficacia e la sicurezza della vaccinazione durante l’uso di leflunomide; tuttavia, la vaccinazione con vaccini vivi non è raccomandata. Si deve considerare il lungo periodo di emivita della leflunomide quando si programma l’uso di un vaccino vivo dopo l’interruzione del farmaco.

Warfarin e altri anticoagulanti cumarinici

Sono stati riportati casi di aumento del tempo di protrombina con l’assunzione contemporanea di leflunomide e warfarin. In uno studio clinico-farmacologico è stata osservata un’interazione farmacodinamica tra warfarin e il metabolita A771726 (vedere sotto). Pertanto, quando si usano contemporaneamente questi farmaci, si raccomanda un attento controllo del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi

I pazienti che ricevevano trattamento con FANS e/o corticosteroidi prima dell’inizio della terapia con leflunomide possono continuare a riceverli contemporaneamente alla leflunomide.

Effetto di altri medicinali sulla leflunomide

Colestiramina e carbone attivo in polvere

Ai pazienti in trattamento con leflunomide non si raccomanda il trattamento con colestiramina o carbone attivo in polvere, poiché ciò determina una rapida e significativa riduzione della concentrazione di A771726 (metabolita attivo della leflunomide) nel plasma. Si ritiene che ciò sia dovuto all’interruzione della ricircolazione del metabolita A771726 nel fegato e nell’intestino tenue e/o all’interferenza con il suo dialisi intestinale.

Inibitori e induttori del citocromo P450

Studi in vitro condotti su microsomi epatici umani hanno confermato che gli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 sono coinvolti nel metabolismo della leflunomide. Uno studio di interazione in vivo tra leflunomide e cimetidina (inibitore debole e non specifico degli isoenzimi del citocromo P450) ha mostrato l’assenza di un effetto significativo della cimetidina sull’esposizione sistemica del metabolita A771726. Dopo la somministrazione di una dose singola di leflunomide a volontari che assumevano dosi multiple di rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450), la Cmax del metabolita A771726 nel plasma è aumentata di circa il 40%, mentre l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) non è cambiata significativamente. Il meccanismo di questo effetto è sconosciuto.

Effetto della leflunomide su altri medicinali

Contraccettivi orali

In uno studio in cui la leflunomide è stata somministrata contemporaneamente a contraccettivi orali tri-fasici contenenti 30 µg di etinilestradiolo, non è stato osservato alcun calo dell’effetto contraccettivo di questi ultimi, e la farmacocinetica del metabolita A771726 è risultata entro i range previsti. È stata osservata un’interazione farmacocinetica tra contraccettivi orali e il metabolita A771726 (vedere sotto).

Metabolita attivo principale della leflunomide A771726

Gli studi descritti di seguito sono stati condotti per studiare le interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche del metabolita attivo principale della leflunomide A771726. Poiché interazioni farmacologiche simili non possono essere escluse con l’uso della leflunomide alle dosi raccomandate, i risultati di questi studi e le raccomandazioni formulate devono essere tenuti in considerazione durante il trattamento con leflunomide.

Repaglinide (sustrato CYP2C8)

Dopo dosi ripetute del metabolita A771726 è stato osservato un aumento medio della Cmax e dell’AUC della repaglinide (rispettivamente 1,7 e 2,4 volte), confermando che il metabolita A771726 è un inibitore dell’isoenzima CYP2C8 in vivo. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio dei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci metabolizzati dall’isoenzima CYP2C8, come repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosiglitazone, poiché potrebbe verificarsi un aumento della loro esposizione sistemica.

Effetto sulla caffeina (sustrato CYP1A2)

L’assunzione ripetuta del metabolita A771726 ha ridotto i valori medi della Cmax e dell’AUC della caffeina (sustrato CYP1A2) rispettivamente dell’18% e del 55%, confermando l’ipotesi che il metabolita A771726 possa essere un debole induttore dell’isoenzima CYP1A2 in vivo. Pertanto, quando si usano contemporaneamente farmaci metabolizzati dall’isoenzima CYP1A2, come duloxetina, alosetrone, teofillina e tizanidina, si deve procedere con cautela a causa della possibile riduzione della loro efficacia.

Sustrati del trasportatore di anioni organici 3 (OAT3)

Dopo dosi ripetute del metabolita A771726 è stato osservato un aumento medio della Cmax e dell’AUC della cefacloro (rispettivamente 1,43 e 1,54 volte), confermando che il metabolita A771726 è un inibitore di OAT3 in vivo. Pertanto, quando si usano contemporaneamente sustrati di OAT3, come cefacloro, benzilpenicillina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofene, furosemide, cimetidina, metotrexate, zidovudina, si raccomanda cautela.

Sustrati della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) e della proteina trasportatrice di anioni organici B1 e B3 (OATP1B1/B3)

Dopo dosi ripetute del metabolita A771726 è stato osservato un aumento medio della Cmax e dell’AUC della rosuvastatina (rispettivamente 2,65 e 2,51 volte). Tuttavia, non è stato osservato un effetto significativo di questo aumento dell’esposizione plasmatica della rosuvastatina sull’attività della HMG-CoA reduttasi. Quando si usa contemporaneamente la rosuvastatina, la dose non deve superare 10 mg una volta al giorno. Per quanto riguarda altri sustrati di BCRP (ad esempio metotrexate, topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) e la famiglia di sustrati della proteina trasportatrice di anioni organici (OATP1), in particolare gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexate, nateglinide, repaglinide, rifampicina), si raccomanda cautela nell’uso contemporaneo. È necessario un attento monitoraggio dei pazienti per sintomi di aumento dell’esposizione sistemica di questi farmaci e la valutazione della riduzione della loro dose.

Contraccettivi orali (contenenti 0,03 mg di etinilestradiolo e 0,15 mg di levonorgestrel)

Dopo dosi ripetute del metabolita A771726 è stato osservato un aumento medio della Cmax e dell’AUC0-24 dell’etinilestradiolo (rispettivamente 1,58 e 1,54 volte) e della Cmax e dell’AUC0-24 del levonorgestrel (rispettivamente 1,33 e 1,41 volte). Sebbene non si preveda un effetto indesiderato di questa interazione sull’efficacia dei contraccettivi orali, si raccomanda di considerare il tipo di contraccettivo orale utilizzato.

Warfarin (sustrato CYP2C9)

Dosi ripetute del metabolita A771726 non influenzano la farmacocinetica della S-warfarina, indicando che il metabolita A771726 non è un inibitore né un induttore dell’isoenzima CYP2C9. Tuttavia, con l’uso contemporaneo del metabolita A771726 e warfarin è stato osservato una riduzione del 25% dei valori massimi dell’INR rispetto a quelli ottenuti con l’assunzione di warfarin da solo. Pertanto, quando si usa contemporaneamente con warfarin, si deve controllare attentamente l’INR.

Caratteristiche particolari di impiego.

Non è raccomandato l'uso concomitante di FANS epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato).

Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, ha un'emivita lunga, generalmente compresa tra 1 e 4 settimane. Possono verificarsi reazioni avverse gravi (ad esempio epatotossicità, ematotossicità o reazioni allergiche) anche dopo la sospensione della leflunomide. Pertanto, in caso di tali effetti tossici o per qualsiasi altro motivo, è necessario eliminare rapidamente A771726 dall'organismo e procedere con la procedura di lavaggio della leflunomide (vedi sotto). Questa procedura può essere ripetuta in base alle esigenze cliniche.

Le procedure di eliminazione e le altre raccomandazioni in caso di gravidanza pianificata o non pianificata sono descritte nella sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento».

Reazioni epatiche

Durante l'uso della leflunomide sono stati riportati casi rari di grave danno epatico, inclusi esiti letali. La maggior parte di questi casi si è verificata nei primi 6 mesi di trattamento. Spesso, in tali casi, venivano contemporaneamente utilizzati altri farmaci epatotossici.

Si ritiene opportuno effettuare un monitoraggio e un rigoroso rispetto delle raccomandazioni.

È necessario controllare il livello di alanina aminotransferasi (ALT) e di glutammato piruvato transaminasi (GPT) prima dell'inizio del trattamento e successivamente ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di terapia e ogni 8 settimane successivamente.

In caso di aumento dei livelli di ALT e GPT da 2 a 3 volte rispetto al limite superiore della norma, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose da 20 mg a 10 mg e monitorare settimanalmente. Se l'aumento dei livelli di ALT e GPT supera di oltre 2 volte il limite superiore della norma o se si osserva un aumento dei livelli di ALT superiore a 3 volte il limite superiore della norma, il trattamento deve essere sospeso e deve essere avviata la procedura di lavaggio. Si raccomanda di continuare il monitoraggio degli enzimi epatici dopo l'interruzione del trattamento fino al ritorno dei livelli degli enzimi epatici alla normalità.

A causa del possibile sviluppo di ulteriori effetti epatotossici, si raccomanda di evitare l'assunzione di alcol durante il trattamento con questo medicinale.

Poiché il metabolita attivo della leflunomide, A771726, si lega in gran parte alle proteine plasmatiche ed è eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare, si prevede un aumento del livello plasmatico di A771726 nei pazienti con ipoproteinemia. Il medicinale è controindicato nei pazienti con ipoproteinemia grave o con alterazioni della funzionalità epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Reazioni ematologiche

Contemporaneamente al controllo dei livelli di ALT prima dell'inizio del trattamento con leflunomide, nonché ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di terapia e ogni 8 settimane successivamente, deve essere effettuato un esame ematico completo, compresa la formula leucocitaria e il conteggio delle piastrine.

Nei pazienti con anemia, leucopenia e/o trombocitopenia, nonché nei pazienti con alterazioni della funzionalità del midollo osseo o con rischio di soppressione midollare, esiste un rischio aumentato di disturbi ematologici. In caso di tali effetti, si deve considerare la possibilità di procedere con la procedura di lavaggio della leflunomide (vedi sotto) al fine di ridurre il livello di A771726 nel plasma.

In caso di gravi effetti ematologici, inclusa la pancitopenia, il trattamento con il medicinale e con qualsiasi altro agente mielosoppressivo deve essere sospeso e deve essere avviata la procedura di lavaggio della leflunomide.

Associazione con altri medicinali

L'uso concomitante di leflunomide con farmaci antimalarici utilizzati nelle malattie reumatiche (ad esempio clorochina e idrossiclorochina), con preparati a base di oro per somministrazione intramuscolare o orale, D-penicillamina, azatioprina e altri agenti immunosoppressori (escluso il metotrexato), compresi gli inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa, non è stato ancora studiato. Il rischio associato alla terapia combinata, specialmente con trattamenti prolungati, non è stato studiato.

Poiché tale terapia può causare tossicità additiva o addirittura sinergica (ad esempio epato- o ematotossicità), non è raccomandato l'uso concomitante di leflunomide con FANS epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato).

Non è raccomandato l'uso concomitante di teriflunomide con leflunomide, poiché la leflunomide è il composto di partenza del teriflunomide.

Passaggio ad altre terapie

Poiché la leflunomide permane nell'organismo per un lungo periodo, il passaggio a un altro FANS (ad esempio metotrexato) senza effettuare la procedura di lavaggio (vedi sotto) aumenta il rischio di effetti tossici aggiuntivi anche molto tempo dopo il passaggio (interazione cinetica, effetto tossico sugli organi).

Allo stesso modo, un trattamento recente con medicinali epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) può portare a un aumento delle reazioni avverse. Pertanto, l'inizio del trattamento deve avvenire solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e, nella fase iniziale successiva al passaggio, si raccomanda un rigoroso monitoraggio del paziente.

Reazioni cutanee

In caso di sviluppo di stomatite ulcerativa, deve essere interrotto l'uso del medicinale Bageda.

Durante il trattamento con il medicinale sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Se si verificano reazioni cutanee e/o mucose che suggeriscono lo sviluppo di tali reazioni gravi, l'uso del medicinale e di qualsiasi altro farmaco potenzialmente correlato deve essere immediatamente interrotto e deve essere immediatamente avviata la procedura di lavaggio della leflunomide. In tali casi, un'eliminazione completa è di grande importanza e la riassunzione della leflunomide è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Durante l'uso della leflunomide sono stati riportati anche casi di psoriasi pustolosa e peggioramento di psoriasi preesistente. In tali casi, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento, tenendo conto della patologia e dell'anamnesi del paziente.

Durante l'uso della leflunomide, nei pazienti possono svilupparsi ulcere cutanee. In caso di sospetto di ulcera cutanea legata alla leflunomide o se le ulcere cutanee persistono nonostante un trattamento adeguato, si deve considerare la possibilità di interrompere e sospenderne definitivamente l'assunzione. La decisione di riprendere il trattamento con leflunomide dopo la comparsa di ulcere cutanee deve basarsi su una valutazione clinica della completa guarigione delle lesioni.

I dati provenienti da studi osservazionali, letteratura, segnalazioni spontanee e meccanismo d'azione probabile indicano che l'uso della leflunomide può compromettere la guarigione delle ferite dopo interventi chirurgici.

Rischio di infezioni

È noto che medicinali con proprietà immunosoppressive, simili alla leflunomide, possono aumentare la suscettibilità dei pazienti a infezioni, comprese infezioni opportunistiche. Le infezioni possono essere più gravi e richiedere un trattamento precoce e intensivo. In caso di infezioni gravi e non controllate, potrebbe essere necessario sospendere temporaneamente il trattamento e procedere con la procedura di lavaggio della leflunomide.

Durante l'uso di leflunomide in combinazione con altri agenti immunosoppressori sono stati riportati casi rari di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

Prima dell'inizio del trattamento, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per la tubercolosi attiva e latente. Ciò può includere anamnesi, possibili contatti precedenti con portatori di tubercolosi e/o, se necessario, esami appropriati (radiografia toracica, test tubercolinico e/o test dell'interferone-gamma). I professionisti sanitari devono essere consapevoli del rischio di risultati falsamente negativi del test cutaneo alla tubercolina, specialmente nei pazienti gravemente malati o con malattie da immunodeficienza.

È necessario effettuare un rigoroso monitoraggio dei pazienti con reattività tubercolinica a causa del rischio di riattivazione della tubercolosi.

Reazioni a carico dell'apparato respiratorio

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale e singoli casi di ipertensione polmonare durante il trattamento con leflunomide (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di sviluppare tali malattie è maggiore nei pazienti con anamnesi positiva. La malattia polmonare interstiziale può avere esito letale e svilupparsi acutamente durante la terapia. Sintomi respiratori come tosse e dispnea possono richiedere l'interruzione del trattamento e, a seconda della situazione, ulteriori accertamenti.

Rischio di neuropatia periferica

Sono stati descritti casi di neuropatia periferica in pazienti trattati con leflunomide. La maggior parte dei casi si è risolta con miglioramento dopo la sospensione del farmaco. Tuttavia, gli esiti della neuropatia periferica possono variare: in alcuni pazienti i sintomi regrediscono completamente, in altri persistono. L'età superiore a 60 anni, l'uso concomitante di agenti neurotossici e il diabete mellito aumentano il rischio di neuropatia periferica. In caso di sviluppo di neuropatia periferica, si deve considerare la sospensione del trattamento e l'esecuzione della procedura di eliminazione (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Effetto sulla pressione arteriosa

La pressione arteriosa del paziente deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento con leflunomide e periodicamente durante la terapia.

Rischio di colite

Durante l'uso della leflunomide sono stati riportati casi di colite, inclusa la colite microscopica. Nei pazienti con diarrea cronica di eziologia sconosciuta devono essere effettuate appropriate procedure diagnostiche.

Procedura di lavaggio

Dopo la sospensione del trattamento con leflunomide:

si somministra colestiramina alla dose di 8 g 3 volte al giorno per 11 giorni

oppure

si somministra carbone attivo in polvere alla dose di 50 g 4 volte al giorno per 11 giorni.

La durata può variare in base a parametri clinici o di laboratorio. Questa procedura può essere ripetuta in base alle esigenze cliniche.

Effetto sul sistema riproduttivo (raccomandazioni per gli uomini)

Gli uomini devono essere informati del possibile rischio di effetti tossici sul feto. Durante il trattamento deve essere garantita una contraccezione efficace.

Non esistono dati dimostrativi sul rischio di effetti tossici sul feto derivanti dall'assunzione di leflunomide da parte dell'uomo. Studi sugli animali specifici per valutare questo rischio non sono stati condotti.

Per minimizzare qualsiasi rischio, gli uomini che desiderano diventare padri dovrebbero considerare la possibilità di interrompere la leflunomide e sottoporsi alla procedura di lavaggio. In ogni caso, la concentrazione di A771726 nel plasma deve essere misurata due volte (subito dopo la sospensione del farmaco e con un intervallo di almeno 14 giorni). Se entrambi i valori della concentrazione plasmatica sono inferiori a 0,02 mg/l e dopo un periodo di attesa (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento. Periodo di attesa») di almeno 3 mesi, il rischio di effetti tossici sul feto è molto basso.

Effetto sui risultati della determinazione del calcio ionizzato nel plasma

Durante l'uso di leflunomide e/o teriflunomide (metabolita attivo della leflunomide), a seconda dell'analizzatore utilizzato (ad esempio analizzatore di gas ematici), possono verificarsi risultati falsi nella determinazione del calcio ionizzato nel plasma, con un'apparente riduzione del valore. Pertanto, una riduzione del calcio ionizzato in un paziente in trattamento con leflunomide o teriflunomide potrebbe non corrispondere alla realtà. In caso di risultati dubbi, si raccomanda di determinare la concentrazione di calcio nel plasma (con correzione per l'albumina totale).

Avvertenze particolari riguardo ad alcuni eccipienti del medicinale

Il medicinale contiene lattosio; pertanto non deve essere utilizzato in pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Il medicinale contiene lacca di tartrazina alluminio (E 102) e lacca di giallo FCF alluminio (E 110), che possono causare reazioni allergiche.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Periodo di gravidanza

Si sospetta che il metabolita attivo della leflunomide, A771726, possa causare gravi malformazioni fetali se la leflunomide viene assunta durante la gravidanza. Il medicinale Bageda è controindicato in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per 2 anni dopo la fine del trattamento (vedi «Periodo di attesa» sotto) o per 11 giorni dopo la fine del trattamento (vedi «Procedura di lavaggio» sotto).

La paziente deve essere avvertita che, in caso di ritardo mestruale o di altri segni di possibile gravidanza, deve immediatamente informare il medico per una diagnosi di gravidanza. Se il test risulta positivo, il medico deve discutere con la paziente i rischi della terapia con leflunomide per il feto. Il rischio per il feto dovuto all'assunzione di leflunomide può essere ridotto con la procedura di eliminazione in caso di ritardo mestruale.

Alle donne in trattamento con leflunomide che desiderano una gravidanza è raccomandato di eseguire una delle procedure descritte di seguito per ridurre al minimo l'eventuale effetto tossico di A771726 sul feto (una concentrazione di A771726 inferiore a 0,02 mg/l è considerata minimamente rischiosa per il feto).

Periodo di attesa

Si prevede che la concentrazione del metabolita A771726 nel plasma rimanga superiore a 0,02 mg/l per un lungo periodo. Si ritiene che la concentrazione scenda al di sotto di 0,02 mg/l dopo 2 anni dalla sospensione della leflunomide. La concentrazione di A771726 nel plasma viene misurata per la prima volta dopo il periodo di attesa di 2 anni. Un secondo dosaggio viene effettuato almeno 14 giorni dopo. Se entrambi i valori della concentrazione di A771726 sono inferiori a 0,02 mg/l, non si prevede rischio teratogeno.

Procedura di lavaggio

Dopo la sospensione del trattamento con leflunomide:

si somministra colestiramina alla dose di 8 g 3 volte al giorno per 11 giorni

oppure

si somministra carbone attivo in polvere alla dose di 50 g 4 volte al giorno per 11 giorni.

La durata può variare in base a parametri clinici o di laboratorio. Questa procedura può essere ripetuta in base alle esigenze cliniche.

Indipendentemente dal metodo di eliminazione scelto, prima del concepimento la concentrazione di A771726 nel plasma deve essere verificata due volte, con un intervallo di almeno 14 giorni, e successivamente si deve attendere 45 giorni a partire dal primo dosaggio in cui la concentrazione di A771726 è risultata inferiore a 0,02 mg/l prima di tentare il concepimento.

Alle donne in età fertile deve essere comunicato che devono attendere 2 anni dopo l'interruzione del medicinale prima di tentare una gravidanza. Se un periodo di attesa di circa 2 anni con contraccezione efficace è considerato inaccettabile, deve essere raccomandata la procedura di lavaggio della leflunomide.

Sia la colestiramina che il carbone attivo possono influenzare l'assorbimento di estrogeni e progestinici; pertanto, i contraccettivi orali non offrono una protezione al 100% durante la procedura di lavaggio della leflunomide. Si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi alternativi.

Periodo di allattamento

La leflunomide e i suoi metaboliti passano nel latte materno. L'uso del medicinale durante l’allattamento è controindicato.

Effetto sulla fertilità

Studi sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto sulla fertilità maschile e femminile. Tuttavia, negli studi di tossicità a dosi ripetute sono state osservate reazioni avverse a carico del sistema riproduttivo maschile.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

In caso di comparsa di effetti indesiderati come vertigini, i pazienti devono astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento con leflunomide deve essere prescritto e controllato da uno specialista esperto nella terapia dell'artrite reumatoide e psoriasica.

È necessario controllare i livelli plasmatici di ALAT e ASAT e effettuare un emocromo completo, compreso l'analisi differenziale dei leucociti e delle piastrine, con la seguente frequenza:

prima dell'inizio del trattamento;
1 volta ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di trattamento;
1 volta ogni 8 settimane successivamente.

Il medicinale è destinato alla somministrazione orale. Le compresse devono essere ingerite intere, senza masticarle, e accompagnate da una quantità sufficiente di acqua. Il grado di assorbimento della leflunomide non dipende dall'assunzione di cibo (vedi sezione «Informazioni particolari sull'uso»).

Artrite reumatoide

La dose di carico del medicinale è di 100 mg 1 volta al giorno per 3 giorni.

La dose di mantenimento raccomandata del medicinale è compresa tra 10 e 20 mg 1 volta al giorno, in base alla gravità (attività) della malattia.

Se non si utilizza la dose di carico, si riduce il rischio di sviluppare reazioni avverse (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Artrite psoriasica

La dose di carico del medicinale è di 100 mg 1 volta al giorno per 3 giorni.

La dose di mantenimento raccomandata del medicinale è di 20 mg 1 volta al giorno.

L'effetto terapeutico inizia a manifestarsi dopo 4-6 settimane dall'inizio del trattamento e può intensificarsi nel corso dei successivi 4-6 mesi dall'inizio della somministrazione del medicinale.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

L'uso della leflunomide in questi pazienti è controindicato.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose del medicinale. L'uso della leflunomide è controindicato nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose del medicinale in questi pazienti.

Bambini

L'efficacia e la sicurezza dell'uso della leflunomide nell'artrite reumatoide giovanile (JIA) non sono state stabilite. L'uso del medicinale nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio

Sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio cronico in pazienti che assumevano leflunomide a dosi giornaliere fino a 5 volte superiori a quelle raccomandate, così come casi di sovradosaggio acuto in adulti e bambini. Nella maggior parte dei casi non sono state osservate reazioni avverse. Le reazioni avverse osservate corrispondevano al profilo di sicurezza della leflunomide: dolore addominale, nausea, diarrea, aumento degli enzimi epatici, anemia, leucopenia, prurito ed eruzioni cutanee.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si raccomanda l'uso di colestiramina o carbone attivo per accelerare l'eliminazione della leflunomide dall'organismo. La colestiramina, somministrata per via orale a una dose di 8 g 3 volte al giorno per 24 ore a 3 volontari sani, ha ridotto il livello di A771726 nel plasma di circa il 40% dopo 24 ore e del 49-65% dopo 48 ore. È stato dimostrato che la somministrazione di carbone attivo (in polvere sotto forma di sospensione) per via orale o tramite sonda nasogastrica (50 g ogni 6 ore per 24 ore) riduce la concentrazione del metabolita attivo A771726 nel plasma del 37% dopo 24 ore e del 48% dopo 48 ore. In caso di necessità clinica, la procedura di eliminazione può essere ripetuta.

Il metabolita principale della leflunomide non è eliminabile mediante dialisi, né con emodialisi né con dialisi peritoneale ambulatoriale cronica.

Effetti indesiderati.

Descrizione breve del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con leflunomide sono: lieve aumento della pressione arteriosa, leucopenia, parestesia, cefalea, capogiri, diarrea, nausea, vomito, disturbi della mucosa orale (ad esempio stomatite aftosa, ulcere orali), dolore addominale, aumento della caduta dei capelli, eczema, eruzioni cutanee (inclusa eruzione maculopapulare), prurito, secchezza della pelle, tenosinovite, aumento del livello di CPK, anoressia, perdita di peso (di solito lieve), astenia, lievi reazioni allergiche e aumento dei parametri epatici (transaminasi (soprattutto ALT), più raramente gamma-GT, fosfatasi alcalina, bilirubina).

Criteri di valutazione della frequenza degli effetti indesiderati: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni:

raro – sviluppo di infezioni gravi, inclusi sepsi, anche con esito fatale.

Come altri immunosoppressori, la leflunomide può aumentare la suscettibilità dei pazienti a diversi tipi di infezioni, inclusi quelli opportunistici (vedere sezione «Avvertenze speciali»). Di conseguenza, aumenta il rischio di sviluppare infezioni, in particolare rinite, bronchite e polmonite.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (cisti e polipi):

con l’uso di alcuni immunosoppressori aumenta il rischio di sviluppare neoplasie maligne, in particolare linfoproliferative.

Ematopoietico e sistema linfatico:

comune – leucopenia (leucociti > 2 g/l); non comune – anemia, lieve trombocitopenia (piastrine < 100 g/l); raro – eosinofilia, leucopenia (leucociti < 2 g/l), pancitopenia (probabilmente dovuta all’effetto antiproliferativo); molto raro – agranulocitosi.

L’uso recente, concomitante o successivo di agenti potenzialmente mielotossici può essere associato a un rischio aumentato di effetti ematologici.

Sistema immunitario:

comune – lievi reazioni allergiche; molto raro – gravi reazioni anafilattiche/anafilattoidi, vasculite, inclusa vasculite necrotizzante cutanea.

Sistema metabolico e nutrizionale:

comune – aumento del livello di creatinfosfochinasi; non comune – ipokaliemia, iperlipidemia, ipofosfatemia; raro – aumento del livello di lattato deidrogenasi; frequenza non nota – ipouricemia.

Psichiatrici:

non comune – ansia.

Sistema nervoso:

comune – cefalea, capogiri, parestesia, neuropatia periferica.

Cuore:

comune – lieve aumento della pressione arteriosa; raro – marcato aumento della pressione arteriosa.

Apparato respiratorio, torace e mediastino:

rado – processo interstiziale polmonare (inclusa pneumonite interstiziale) con possibile esito fatale; frequenza non nota – ipertensione polmonare.

Apparato gastrointestinale:

comune – colite, inclusa colite linfocitaria o colite collagena (coliti microscopiche), diarrea, nausea, vomito, disturbi della mucosa orale (ad esempio stomatite aftosa, ulcere), dolore addominale; non comune – alterazioni del gusto; molto raro – pancreatite.

Apparato epatobiliare:

comune – aumento dei parametri di funzionalità epatica: transaminasi (soprattutto ALT, più raramente gamma-glutammiltransferasi e fosfatasi alcalina), iperbilirubinemia; raro – epatite, ittero/colestasi; molto raro – gravi danni epatici, come insufficienza epatica, necrosi epatica acuta, anche con esito fatale.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo:

comune – aumento della caduta dei capelli, eczema, secchezza della pelle, eruzioni cutanee (incluso maculopapulare), prurito; non comune – orticaria; molto raro – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme; frequenza non nota – lupus eritematoso discoide, psoriasi pustolosa o peggioramento della psoriasi, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), ulcera cutanea.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo:

comune – tenosinovite; non comune – rottura del tendine.

Apparato renale e urinario:

frequenza non nota – insufficienza renale.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie:

frequenza non nota – non può essere esclusa la possibilità di una riduzione minima (reversibile) della concentrazione degli spermatozoi, del numero totale di spermatozoi e della loro mobilità.

Disturbi generali:

comune – anoressia, perdita di peso (di solito lieve), astenia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse rivestite con film in blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

UORLD MEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turchia /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turkey.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turchia /
15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.