Азизин®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЗИЦИН® (AZICIN)

Состав:

действующее вещество: azithromycin;

1 капсула содержит азитромицина дигидрата в пересчете на азитромицин 250 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, натрия лаурилсульфат, повидон, магния стеарат.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые капсулы с крышечкой и корпусом белого цвета. Содержимое капсулы — порошок или гранулы белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Код АТС J01F A10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Азитромицин является представителем группы макролидных антибиотиков — азалидов, обладающих широким спектром антимикробного действия. Механизм действия азитромицина заключается в ингибировании синтеза бактериального белка за счёт связывания с 50S-субъединицей рибосом и предотвращения транслокации пептидов при отсутствии влияния на синтез полинуклеотидов. Резистентность к азитромицину может быть первичной или вторичной. Полная перекрёстная резистентность существует среди Streptococcus pneumoniae, бета-гемолитических стрептококков группы А, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA), к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидам.

Спектр антимикробного действия азитромицина:

*Метицилінорезистентний золотистий стафілококк имеет очень высокую распространенность приобретенной устойчивости к макролидам и указан здесь в связи с редкой чувствительностью к азитромицину.

Фармакокинетика.

Биодоступность азитромицина после перорального приема составляет приблизительно 37 %. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2–3 часа после приема лекарственного средства. При внутреннем приеме азитромицин распределяется по всему организму. Фармакокинетические исследования показали, что концентрация азитромицина в тканях значительно выше (в 50 раз), чем в плазме, что свидетельствует о сильном связывании лекарственного средства с тканями.

Связывание с белками сыворотки варьирует в зависимости от плазменной концентрации и составляет от 12 % при 0,5 мкг/мл до 52 % при 0,05 мкг/мл в сыворотке крови. Условный объем распределения в равновесном состоянии (VVSS) составлял 31,1 л/кг.

Конечный период плазменного полувыведения полностью отражает период полувыведения из тканей в течение 2–4 дней.

Приблизительно 12 % внутривенной дозы азитромицина выделяется в неизмененном виде с мочой в течение последующих трех дней. Особенно высокие концентрации неизмененного азитромицина были обнаружены в желчи человека. Также в желчи было выявлено десять метаболитов, образующихся посредством N- и О-деметилирования, гидроксилирования колец дезозамина и агликона, а также расщепления кладинозинового конъюгата. Сравнение результатов жидкостной хроматографии и микробиологических анализов показало, что метаболиты азитромицина не обладают микробиологической активностью.

Клинические характеристики.

Показания.

Инфекции, вызванные микроорганизмами, чувствительными к азитромицину:

• инфекции ЛОР-органов (бактериальный фарингит/тонзиллит, синусит, средний отит);
• инфекции дыхательных путей (бактериальный бронхит, внесетевая пневмония);
• инфекции кожи и мягких тканей: мигрирующая эритема (начальная стадия болезни Лайма), бешенство, импетиго, вторичные пиодермии;
• инфекции, передаваемые половым путем: неосложненные генитальные инфекции, вызванные Chlamydia trachomatis.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к азитромицину, к другим компонентам лекарственного средства или к любому другому антибиотику группы макролидов или кетолидов.
• Тяжелые нарушения функции печени, почек.
• Одновременное применение с производными спорыньи — из-за теоретической возможности развития эрготизма.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует с осторожностью применять азитромицин совместно с другими лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды. При изучении влияния одновременного применения антацидов на фармакокинетику азитромицина в целом не наблюдалось изменений в биодоступности, хотя плазменные пиковые концентрации азитромицина снижались примерно на 25 %. Не следует принимать азитромицин и антациды одновременно.

Цетиризин. У здоровых добровольцев одновременное применение в пятидневном курсе азитромицина с 20 мг цетиризина в равновесном состоянии не приводило к фармакокинетическому взаимодействию и существенным изменениям интервала QT.

Диданозин. Одновременное применение 1200 мг/сут азитромицина с 400 мг/сут диданозина у 6 ВИЧ-позитивных пациентов не влияло на фармакокинетику равновесного состояния диданозина по сравнению с плацебо.

Дигоксин. Сообщалось, что совместное применение макролидных антибиотиков, включая азитромицин, с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин, может привести к повышению уровня субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. Поэтому при совместном применении азитромицина и дигоксина необходимо учитывать возможность повышения концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Зидовудин. Одновременное применение азитромицина (однократные дозы 1000 мг и многократные дозы 1200 мг или 600 мг) оказывает незначительное влияние на плазменную фармакокинетику или выведение с мочой зидовудина или его глюкуронидного метаболита. Однако применение азитромицина приводило к увеличению концентраций фосфорилированного зидовудина — клинически активного метаболита — в мононуклеарах периферической крови. Клиническое значение этого явления неизвестно, но оно может оказаться полезным для пациентов.

Азитромицин не имеет существенного взаимодействия с печеночной системой цитохрома Р450. Считается, что лекарственное средство не имеет фармакокинетического взаимодействия с эритромицином и другими макролидами. Азитромицин не вызывает индукции или инактивации цитохрома Р450 через цитохром-метаболитный комплекс.

Производные спорыньи. В связи с теоретической возможностью развития эрготизма не следует одновременно применять азитромицин с производными спорыньи.

Проводились фармакокинетические исследования одновременного применения азитромицина и следующих ниже лекарственных средств, метаболизм которых происходит с участием цитохрома Р450.

Аторвастатин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не приводило к изменению концентрации аторвастатина в плазме крови (на основании анализа ингибирования HMG-CoA-редуктазы).

Карбамазепин. В ходе фармакокинетических исследований с участием здоровых добровольцев не было выявлено существенного влияния на концентрацию карбамазепина и его активного метаболита в плазме крови у пациентов, получавших азитромицин одновременно.

Циметидин. В ходе фармакокинетических исследований влияния однократной дозы циметидина на фармакокинетику азитромицина не было выявлено изменений в фармакокинетике азитромицина при условии применения циметидина за 2 часа до приема азитромицина.

Пероральные антикоагулянты кумаринового типа. Азитромицин не изменял антикоагулянтный эффект однократной дозы (15 мг) варфарина у здоровых добровольцев. Сообщалось о потенцировании антикоагулянтного эффекта при одновременном применении азитромицина и пероральных антикоагулянтов кумаринового типа. Хотя причинно-следственная связь не была установлена, следует проводить мониторинг протромбинового времени при назначении азитромицина пациентам, получающим пероральные антикоагулянты кумаринового типа.

Циклоспорин. В ходе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев, которые в течение 3 дней принимали азитромицин в дозе 500 мг/сут перорально, а затем получили однократную дозу 10 мг/кг циклоспорина, было выявлено достоверное повышение значений Cmax и AUC0-5 циклоспорина. Поэтому следует с осторожностью назначать одновременное применение этих лекарственных средств. Если такое одновременное применение необходимо, следует проводить мониторинг уровней циклоспорина и соответствующую коррекцию дозы.

Эфавиренц. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 600 мг и 400 мг эфавиренца ежедневно в течение 7 дней не приводило к каким-либо клинически значимым фармакокинетическим взаимодействиям.

Флуконазол. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не изменяло фармакокинетику однократной дозы 800 мг флуконазола. Общая экспозиция и период полувыведения азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, однако наблюдалось снижение Cmax азитромицина (на 18 %), что не имело клинического значения.

Индинавир. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не оказывало статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира, который применяли по 800 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней.

Метилпреднизолон. Азитромицин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.

Мидазолам. Одновременное применение 500 мг азитромицина в сутки в течение 3 дней не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики и фармакодинамики однократной дозы 15 мг мидазолама.

Нельфинавир. Применение нельфинавира приводит к увеличению концентраций азитромицина в сыворотке крови. Хотя коррекция дозы азитромицина при его одновременном применении с нельфинавиром не рекомендуется, целесообразен тщательный мониторинг известных побочных эффектов азитромицина.

Рифабутин. Одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияет на концентрацию этих лекарственных средств в сыворотке крови. При одновременном применении азитромицина и рифабутина наблюдались случаи нейтропении. Хотя нейтропения ассоциировалась с применением рифабутина, причинно-следственная связь с применением комбинации с азитромицином не была установлена.

Силденафил. У здоровых добровольцев-мужчин не было получено доказательств влияния азитромицина (500 мг ежедневно в течение 3 дней) на значения AUC и Cmax силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Терфенадин. В ходе фармакокинетических исследований не сообщалось о доказательствах взаимодействия между азитромицином и терфенадином. Сообщались отдельные случаи, при которых возможность такого взаимодействия полностью исключить нельзя, однако не было никаких конкретных доказательств его наличия.

Теофиллин. Доказательств клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении азитромицина и теофилина у здоровых добровольцев получено не было.

Триазолам. Одновременное применение азитромицина 500 мг в 1-й день и 250 мг во 2-й день с 0,125 мг триазолама не приводило к существенному влиянию на фармакокинетические показатели триазолама по сравнению с триазоламом и плацебо.

Триметоприм/сульфаметоксазол. Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (160 мг/800 мг) в течение 7 дней с 1200 мг азитромицина на 7-й день не приводило к существенному влиянию на максимальные концентрации, общую экспозицию или выведение с мочой триметоприма или сульфаметоксазола. Концентрации азитромицина в сыворотке крови были близки к концентрациям, наблюдавшимся в других исследованиях.

Доксорубицин. Клинические исследования взаимодействия между лекарственными средствами для азитромицина и доксорубицина не проводились. Клиническая значимость доклинических исследований неизвестна.

Особенности применения.

Аллергические реакции. В редких случаях сообщалось о развитии серьезных аллергических реакций, таких как ангионевротический отек и анафилаксия, вызванных азитромицином. Некоторые из этих реакций приводили к рецидиву симптомов и требовали более длительного наблюдения и лечения.

Нарушение функции печени. Поскольку печень является основным путем метаболизма азитромицина, применять его следует с особой осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью.

Необходимо проводить контроль функции печени при появлении симптомов ее дисфункции, например быстрого развития астении в сочетании с желтухой, темной мочой, склонностью к кровотечениям и печеночной энцефалопатией.

Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелой дисфункцией почек (скорость клубочковой фильтрации < 10 мл/мин) наблюдалось увеличение системной экспозиции азитромицина на 33 %.

Нарушения сердечного ритма. При лечении другими макролидными антибиотиками отмечалось удлинение реполяризации сердца и интервала QT, что повышает риск развития сердечной аритмии и желудочковой фибрилляции. Подобный эффект азитромицина нельзя полностью исключить у пациентов с повышенным риском удлинения реполяризации сердца, поэтому лечение следует назначать с осторожностью пациентам:

• с врожденным или зарегистрированным удлинением интервала QT;
• получающим в настоящее время лечение другими веществами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмические препараты классов IА и III, цизаприд и терфенадин;
• с нарушениями электролитного баланса, особенно при гипокалиемии и гипомагниемии;
• с клинически значимой брадикардией, аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью.

Миастения. Сообщалось об усилении симптомов миастении gravis или развитии миастенического синдрома у пациентов, получающих терапию азитромицином.

Стрептококковые инфекции. Азитромицин в целом эффективен для лечения воспалительных заболеваний ротоглотки, вызванных стрептококками, однако нет данных, подтверждающих эффективность азитромицина для профилактики острого ревматического полиартрита.

Суперинфекции. Как и при применении других антибактериальных препаратов, возможны случаи развития суперинфекций (в том числе микозов).

При применении почти всех антибактериальных средств, включая азитромицин, сообщалось о случаях диареи, связанной с C. difficile. Антибактериальная терапия изменяет нормальную флору толстого кишечника, что приводит к избыточному росту C. difficile.

C. difficile продуцируют токсины А и В, способствующие развитию диареи. Штаммы C. difficile, продуцирующие гипертоксин, повышают уровень заболеваемости, поскольку такие инфекции могут быть устойчивы к антибактериальной терапии и приводить к колэктомии. Необходимо учитывать возможность развития диареи, связанной с C. difficile, у всех пациентов с диареей, возникшей после применения антибиотиков. Следует тщательно анализировать анамнез, поскольку сообщалось о случаях развития диареи, связанной с C. difficile, в течение 2 месяцев после приема антибактериальных препаратов.

Во время применения препарата не следует употреблять алкогольные напитки.

АЗИЦИН® содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции применять препарат не следует.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Нет достаточных данных о применении азитромицина у беременных женщин. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных тератогенного влияния азитромицина на плод не отмечалось, однако препарат проникал через плаценту. Безопасность применения азитромицина во время беременности не подтверждена. Поэтому азитромицин назначают во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Лактация.

Сообщалось, что азитромицин проникает в грудное молоко, однако соответствующие и должным образом контролируемые клинические исследования, позволяющие охарактеризовать фармакокинетику выделения азитромицина с грудным молоком человека, не проводились. Применение азитромицина в период лактации возможно только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Фертильность.

Исследования фертильности проводились на крысах; отмечалось снижение показателя беременности после введения азитромицина. Релевантность этих данных для человека неизвестна.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

С учетом возможного развития таких побочных реакций, как головокружение, сонливость, нарушение зрения, применение препарата не рекомендуется при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

АЗИЦИН® применять взрослым и детям с массой тела более 45 кг.

Азитромицин принимать внутрь 1 раз в сутки не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приёма пищи.

При инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей (кроме хронической мигрирующей эритемы): 500 мг (2 капсулы) 1 раз в сутки в течение 3 дней.

При хронической мигрирующей эритеме: в 1-й день — 1 г в сутки (4 капсулы однократно), со 2-го по 5-й день — 500 мг (2 капсулы) в сутки.

При инфекциях, передаваемых половым путём: 1 г (4 капсулы) однократно. Курсовая доза — 1 г.

В случае пропуска приёма 1 дозы лекарственного средства пропущенную дозу следует принять как можно скорее, а последующие — с интервалом в 24 часа.

При почечной недостаточности при незначительной дисфункции почек (клиренс креатинина > 40 мл/мин) нет необходимости изменять дозировку. Азитромицин следует с осторожностью назначать пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 10 мл/мин).

При печеночной недостаточности лекарственное средство не следует применять пациентам с тяжёлыми заболеваниями печени, поскольку азитромицин метаболизируется в печени и выводится с желчью.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Дети.

АЗИЦИН® в данной лекарственной форме применять детям с массой тела более 45 кг.

Детям с массой тела менее 45 кг следует применять азитромицин в другой лекарственной форме.

Передозировка.

Симптомы: возможны симптомы общей интоксикации, нарушения слуха, боль в животе, сильная тошнота, рвота, диарея.

Лечение: промыть желудок, применить активированный уголь, провести симптоматическую терапию, направленную на поддержание жизненных функций организма. Специфического антидота нет.

Побочные реакции.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: ухудшение слуха. У некоторых пациентов, принимавших азитромицин, отмечались нарушения слуха, появление глухоты и шума в ушах. Большинство таких случаев связаны с экспериментальными исследованиями, в ходе которых азитромицин применяли в высоких дозах в течение длительного времени. Согласно имеющимся данным последующего медицинского наблюдения, большинство этих нарушений носили обратимый характер.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, неприятные ощущения в животе (дискомфорт, боль, спазмы), жидкий стул, метеоризм, диспепсия, гастрит, анорексия, запор, изменение окраски языка, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, холестатическая желтуха, включая изменения показателей функциональных проб печени, тяжелый гепатит, дисфункция печени, печеночная недостаточность, фульминантный гепатит, некротический гепатит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: головокружение/вертиго, гипестезия, сонливость, синкопе, головная боль, судороги (известно, что их могут вызывать и другие макролидные антибиотики), искажение или потеря вкуса и обоняния, агевзия, паросмия, парестезии, астения, невроз, вялость, бессонница, нарушения сна, миастения гравис.

Со стороны психики: агрессивность, психомоторная гиперактивность, тревожность, нервозность, возбуждение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, боль в грудной клетке, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», желудочковая аритмия, включая желудочковую тахикардию (известно, что их могут вызывать и другие макролидные антибиотики); удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков, артериальная гипотензия.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Инфекции и инвазии: оральный кандидоз, вагинальные инфекции, псевдомембранозный колит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: аллергические реакции, включая зуд, гиперемию, сыпь, аллергический дерматит, конъюнктивит, ангионевротический отек, крапивницу, фоточувствительность; экзантема, серьезные кожные реакции, такие как полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: вагинит.

Системные нарушения: анафилаксия, отеки, кандидоз, ангиоэдема, анафилактоидные реакции.

Общие нарушения: повышенная утомляемость, слабость, озноб.

Лабораторные показатели: лимфопения, эозинофилия, снижение концентрации бикарбонатов в крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, билирубина, уровня мочевины, креатинина в плазме крови, изменения содержания калия в плазме крови.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Несовместимость.

Фармацевтически несовместим с гепарином.

Упаковка.

По 6 капсул в контурной ячейковой упаковке; по 1 контурной ячейковой упаковке в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «Фармацевтическая фирма „Дарница“».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.