Azycin®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO AZICIN® (AZICIN)

Composizione:

Principio attivo: azitromicina;

1 capsula contiene azitromicina diidrato corrispondente a 250 mg di azitromicina;

Eccipienti: lattosio monoidrato, laurilsolfato sodico, povidone, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide con cappuccio e corpo di colore bianco. Il contenuto della capsula è costituito da polvere o granuli di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Macrolidi, lincosamidi e streptogramine. Codice ATC J01F A10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Azitromicina è un rappresentante del gruppo degli antibiotici macrolidi – azalidi – con ampio spettro di attività antimicrobica. Il meccanismo d'azione dell'azitromicina consiste nell'inibizione della sintesi proteica batterica, mediante legame con la subunità ribosomiale 50S e prevenzione della traslocazione peptidica, senza effetto sulla sintesi dei polinucleotidi. La resistenza all'azitromicina può essere primaria o secondaria. Esiste completa resistenza crociata tra Streptococcus pneumoniae, streptococchi emolitici di gruppo A, Enterococcus faecalis e Staphylococcus aureus, compresi i ceppi meticillino-resistenti (MRSA), verso eritromicina, azitromicina, altri macrolidi e lincosamidi.

Spettro di attività antimicrobica dell'azitromicina:

*Il Staphylococcus aureus meticillino-resistente mostra un'elevata prevalenza di resistenza acquisita ai macrolidi ed è indicato qui a causa della rara sensibilità all'azitromicina.

Farmacocinetica.

La biodisponibilità dell'azitromicina dopo somministrazione orale è di circa il 37%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta 2-3 ore dopo l'assunzione del farmaco. Dopo somministrazione orale, l'azitromicina si distribuisce in tutto l'organismo. Studi farmacocinetici hanno dimostrato che la concentrazione di azitromicina nei tessuti è significativamente più alta (fino a 50 volte) rispetto al plasma, indicando un forte legame del farmaco con i tessuti.

Il legame con le proteine plasmatiche varia in base alla concentrazione plasmatica ed è compreso tra il 12% a 0,5 µg/ml e il 52% a 0,05 µg/ml nel siero. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (VVSS) è di 31,1 l/kg.

Il periodo terminale di emivita plasmatica riflette pienamente il tempo di eliminazione dai tessuti, che dura da 2 a 4 giorni.

Circa il 12% della dose endovenosa di azitromicina viene escreto immodificato nelle urine nei tre giorni successivi. Concentrazioni particolarmente elevate di azitromicina immodificata sono state riscontrate nella bile umana. Nella bile sono stati identificati anche dieci metaboliti, formati attraverso processi di N- e O-demetilazione, idrossilazione degli anelli desosamina e aglicone, nonché scissione del coniugato di cladinosa. Il confronto tra i risultati della cromatografia liquida e degli esami microbiologici ha dimostrato che i metaboliti dell'azitromicina non sono microbiologicamente attivi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni causate da microrganismi sensibili all'azitromicina:

• infezioni dell'apparato otorinolaringoiatrico (faringite/tonsillite batterica, sinusite, otite media);
• infezioni delle vie respiratorie (bronchite batterica, polmonite comunitaria);
• infezioni della cute e dei tessuti molli: eritema migrans (stadio iniziale della malattia di Lyme), scabbia, impetigine, piodesi secondarie;
• infezioni sessualmente trasmissibili: infezioni genitali non complicate causate da Chlamydia trachomatis.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'azitromicina, ad altri componenti del medicinale o a qualsiasi altro antibiotico della classe dei macrolidi o dei chetolidi.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica o renale.
• Associazione con derivati dell'ergotamina – a causa della possibilità teorica di ergotismo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'azitromicina deve essere usata con cautela in associazione con altri medicinali che possono prolungare l'intervallo QT (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Antiacidі. Negli studi sull'effetto dell'assunzione concomitante di antiacidi sulla farmacocinetica dell'azitromicina, nel complesso non sono state osservate variazioni nella biodisponibilità, anche se le concentrazioni plasmatiche di picco dell'azitromicina sono diminuite di circa il 25%. Non si raccomanda l'assunzione contemporanea di azitromicina e antiacidi.

Cetirizina. In volontari sani, l'assunzione concomitante di azitromicina in un ciclo di cinque giorni con 20 mg di cetirizina in stato di equilibrio non ha causato interazioni farmacocinetiche né variazioni significative dell'intervallo QT.

Didanosina. L'assunzione concomitante di 1200 mg/die di azitromicina con 400 mg/die di didanosina in 6 pazienti sieropositivi non ha influenzato la farmacocinetica di equilibrio della didanosina rispetto al placebo.

Digossina. Si è riportato che l'uso concomitante di antibiotici macrolidi, compresa l'azitromicina, con substrati della glicoproteina-P, come la digossina, può portare ad un aumento dei livelli sierici del substrato della glicoproteina-P. Pertanto, quando si utilizza concomitante azitromicina e digossina, si deve considerare la possibilità di un aumento della concentrazione sierica di digossina.

Zidovudina. L'assunzione concomitante di azitromicina (dosi singole di 1000 mg e dosi multiple di 1200 mg o 600 mg) ha un effetto trascurabile sulla farmacocinetica plasmatica o sull'escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronidato. Tuttavia, l'assunzione di azitromicina ha causato un aumento delle concentrazioni del metabolita fosforilato della zidovudina, il metabolita clinicamente attivo, nei monociti periferici. Il significato clinico di questo fenomeno è sconosciuto, ma potrebbe rivelarsi utile per i pazienti.

L'azitromicina non interagisce in modo significativo con il sistema epatico del citocromo P450. Si ritiene che il medicinale non abbia interazioni farmacocinetiche con l'eritromicina e con altri macrolidi. L'azitromicina non induce né inattiva il citocromo P450 attraverso il complesso metabolita-citocromo.

Derivati dell'ergotamina. A causa della possibilità teorica di ergotismo, non si deve assumere contemporaneamente azitromicina con derivati dell'ergotamina.

Sono stati condotti studi farmacocinetici sull'assunzione concomitante di azitromicina e dei seguenti medicinali, il cui metabolismo avviene con il coinvolgimento del citocromo P450.

Atorvastatina. L'assunzione concomitante di atorvastatina (10 mg al giorno) e azitromicina (500 mg al giorno) non ha causato variazioni della concentrazione plasmatica di atorvastatina (basata sull'analisi dell'inibizione della HMG-CoA reduttasi).

Carbamazepina. Negli studi farmacocinetici condotti con volontari sani non è stato osservato un effetto significativo sulla concentrazione plasmatica di carbamazepina e del suo metabolita attivo nei pazienti che assumevano azitromicina contemporaneamente.

Cimetidina. Negli studi farmacocinetici sull'effetto di una dose singola di cimetidina sulla farmacocinetica dell'azitromicina non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica dell'azitromicina quando la cimetidina è stata assunta 2 ore prima dell'azitromicina.

Anticoagulanti orali di tipo cumarinico. L'azitromicina non ha modificato l'effetto anticoagulante di una dose singola (15 mg) di warfarin in volontari sani. Sono stati riportati casi di potenziamento dell'effetto anticoagulante dopo l'assunzione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Sebbene non sia stato stabilito un nesso causale, si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina nei pazienti ai quali viene prescritta l'azitromicina e che assumono anticoagulanti orali di tipo cumarinico.

Ciclosporina. In uno studio farmacocinetico condotto con volontari sani che hanno assunto azitromicina per via orale alla dose di 500 mg/die per 3 giorni e successivamente una dose singola di 10 mg/kg di ciclosporina, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dei valori di Cmax e AUC0-5 della ciclosporina. Pertanto, si raccomanda cautela nell'associazione di questi medicinali. Se tale associazione è necessaria, si raccomanda di monitorare i livelli di ciclosporina e di regolare la dose in modo appropriato.

Efavirenz. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 600 mg e 400 mg di efavirenz al giorno per 7 giorni non ha causato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti.

Fluconazolo. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non ha modificato la farmacocinetica di una dose singola di 800 mg di fluconazolo. L'esposizione totale e il tempo di emivita dell'azitromicina non sono stati modificati dall'assunzione concomitante di fluconazolo, tuttavia si è osservata una riduzione della Cmax dell'azitromicina (del 18%), senza rilevanza clinica.

Indinavir. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non ha causato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell'indinavir, somministrato a 800 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Metilprednisolone. L'azitromicina non esercita un effetto significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.

Midazolam. L'assunzione concomitante di 500 mg di azitromicina al giorno per 3 giorni non ha causato variazioni clinicamente significative della farmacocinetica e della farmacodinamica di una dose singola di 15 mg di midazolam.

Nelfinavir. L'assunzione di nelfinavir causa un aumento delle concentrazioni sieriche di azitromicina. Sebbene non si raccomandi la correzione della dose di azitromicina quando somministrata concomitantemente con nelfinavir, è giustificato un monitoraggio accurato degli effetti indesiderati noti dell'azitromicina.

Rifabutina. L'assunzione concomitante di azitromicina e rifabutina non influenza le concentrazioni sieriche di questi medicinali. Con l'assunzione concomitante di azitromicina e rifabutina sono stati osservati casi di neutropenia. Sebbene la neutropenia sia associata all'uso di rifabutina, un nesso causale con l'assunzione della combinazione con azitromicina non è stato stabilito.

Sildenafil. In volontari sani di sesso maschile non sono state osservate evidenze di un effetto dell'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sui valori di AUC e Cmax dello sildenafil o del suo metabolita circolante principale.

Terfenadina. Negli studi farmacocinetici non sono state riportate evidenze di interazione tra azitromicina e terfenadina. Sono stati riportati casi isolati in cui non si poteva escludere completamente la possibilità di tale interazione, ma non vi è stata alcuna prova concreta che tale interazione si sia verificata.

Teofillina. Non sono state ottenute evidenze di un'interazione farmacocinetica clinicamente rilevante tra azitromicina e teofillina in volontari sani.

Triazolam. L'assunzione concomitante di azitromicina (500 mg al primo giorno e 250 mg al secondo giorno) con 0,125 mg di triazolam non ha causato un effetto significativo sui parametri farmacocinetici del triazolam rispetto al triazolam e al placebo.

Trimetoprim/sulfametossazolo. L'assunzione concomitante di trimetoprim/sulfametossazolo (160 mg/800 mg) per 7 giorni con 1200 mg di azitromicina al settimo giorno non ha causato un effetto significativo sulle concentrazioni massime, sull'esposizione totale o sull'escrezione urinaria di trimetoprim o sulfametossazolo. Le concentrazioni sieriche di azitromicina sono state simili a quelle osservate in altri studi.

Doxorubicina. Non sono stati condotti studi clinici sull'interazione tra azitromicina e doxorubicina. Il significato clinico degli studi preclinici è sconosciuto.

Caratteristiche d'uso.

Reazioni allergiche. In rari casi sono state riportate gravi reazioni allergiche indotte dall'azitromicina, come angioedema e anafilassi. Alcune di queste reazioni hanno causato il ripresentarsi dei sintomi e hanno richiesto un monitoraggio e un trattamento più prolungati.

Disfunzione epatica. Poiché il fegato rappresenta la via principale del metabolismo dell'azitromicina, il farmaco deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con insufficienza epatica.

È necessario monitorare la funzionalità epatica in caso di comparsa di sintomi di disfunzione epatica, come astenia che si sviluppa rapidamente e si accompagna a ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento e encefalopatia epatica.

Disfunzione renale. Nei pazienti con grave disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 10 ml/min) si è osservato un aumento del 33% dell'esposizione sistemica all'azitromicina.

Alterazioni del ritmo cardiaco. Il prolungamento della repolarizzazione cardiaca e dell'intervallo QT, che aumenta il rischio di aritmie cardiache e fibrillazione/tremore ventricolare, è stato osservato con altri antibiotici macrolidi. Un effetto simile dell'azitromicina non può essere completamente escluso nei pazienti con rischio aumentato di prolungamento della repolarizzazione cardiaca; pertanto il trattamento deve essere prescritto con cautela nei pazienti:

• con prolungamento congenito o documentato dell'intervallo QT;
• attualmente in trattamento con altre sostanze attive che prolungano l'intervallo QT, come antiaritmici di classe IA e III, cisapride e terfenadina;
• con alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, in particolare ipokaliemia e ipomagnesiemia;
• con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia o insufficienza cardiaca grave.

Miotonia grave. Sono stati riportati peggioramenti dei sintomi di miastenia grave o insorgenza di nuovo insorgenza di sindrome miastenica in pazienti in trattamento con azitromicina.

Infezioni streptococciche. L'azitromicina è generalmente efficace nel trattamento delle infezioni infiammatorie della faringe e della bocca causate da streptococco, ma non esistono dati che dimostrino l'efficacia dell'azitromicina nella prevenzione della poliartrite reumatica acuta.

Superinfezioni. Come con altri agenti antibatterici, esiste la possibilità di sviluppare superinfezioni (micosi).

Con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa l'azitromicina, sono stati riportati casi di diarrea associata a C. difficile. Il trattamento con agenti antibatterici altera la flora normale del colon, favorendo la crescita eccessiva di C. difficile.

C. difficile produce tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della diarrea. I ceppi di C. difficile che producono ipertossine aumentano il tasso di morbilità, poiché queste infezioni possono essere resistenti alla terapia antibiotica e possono portare alla colostomia. Va considerata la possibilità di diarrea associata a C. difficile in tutti i pazienti che sviluppano diarrea dopo l'assunzione di antibiotici. È necessario esaminare attentamente l'anamnesi, poiché è stato riportato che la diarrea associata a C. difficile può manifestarsi fino a 2 mesi dopo l'assunzione di agenti antibatterici.

Durante l'assunzione del medicinale non si devono assumere bevande alcoliche.

Azycin® contiene lattosio; pertanto, il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non esistono dati adeguati sull'uso dell'azitromicina in donne in gravidanza. Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali non è stato osservato alcun effetto teratogeno dell'azitromicina sul feto, tuttavia il farmaco attraversa la placenta. La sicurezza dell'uso dell'azitromicina durante la gravidanza non è stata confermata. Pertanto, l'azitromicina deve essere somministrata durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Allattamento.

È stato riportato che l'azitromicina passa nel latte materno, ma non sono stati condotti studi clinici adeguati e ben controllati che permettano di caratterizzare la farmacocinetica dell'escrezione dell'azitromicina nel latte materno umano. L'uso dell'azitromicina durante l'allattamento è possibile solo nei casi in cui il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il neonato.

Fertilità.

Studi sulla fertilità condotti su ratti hanno mostrato una riduzione del tasso di gravidanza dopo la somministrazione di azitromicina. L'applicabilità di questi dati all'uomo è sconosciuta.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Considerata la possibilità di sviluppare effetti indesiderati come vertigini, sonnolenza e disturbi della vista, non si raccomanda l'uso del medicinale durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e posologia.

Azycin® va somministrato agli adulti e ai bambini con peso corporeo superiore a 45 kg.

L'azitromicina deve essere assunta per via orale una volta al giorno, almeno 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti.

Infezioni delle vie respiratorie superiori e inferiori, della cute e dei tessuti molli (esclusa l'eritema migrante cronico): 500 mg (2 capsule) una volta al giorno per 3 giorni.

In caso di eritema migrante cronico: giorno 1 – 1 g al giorno (4 capsule in un’unica somministrazione), dal giorno 2 al giorno 5 – 500 mg (2 capsule) al giorno.

Infezioni trasmesse per via sessuale: 1 g (4 capsule) in dose singola. Dose totale del ciclo: 1 g.

In caso di dimenticanza di una dose, la dose dimenticata deve essere assunta il prima possibile, le successive dosi devono essere assunte a intervalli di 24 ore.

In caso di insufficienza renale: nei pazienti con disfunzione renale lieve (clearance della creatinina > 40 ml/min) non è necessario modificare il dosaggio. L'azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare < 10 ml/min).

In caso di insufficienza epatica: il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con gravi malattie epatiche, poiché l'azitromicina è metabolizzata nel fegato ed escreta con la bile.

Anziani: non è necessaria alcuna modifica posologica.

Bambini.

Azycin® in questa forma farmaceutica deve essere somministrato ai bambini con peso corporeo superiore a 45 kg.

Ai bambini con peso corporeo inferiore a 45 kg deve essere somministrata l'azitromicina in un’altra forma farmaceutica.

Sovradosaggio.

Sintomi: possibili sintomi di intossicazione generale, disturbi dell'udito, dolore addominale, forte nausea, vomito, diarrea.

Trattamento: lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo, terapia sintomatica mirata al sostegno delle funzioni vitali. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Disturbi dell’organo della vista: alterazioni della vista.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: perdita dell’udito. In alcuni pazienti trattati con azitromicina sono stati riportati disturbi dell’udito, sordità e tinnito. La maggior parte di questi casi si è verificata in studi sperimentali in cui l’azitromicina è stata somministrata a dosi elevate per un lungo periodo di tempo. In base alle segnalazioni disponibili riguardo al follow-up clinico, la maggior parte di questi disturbi si è rivelata reversibile.

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino: dispnea.

Disturbi del sistema gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea, disturbi addominali (fastidio, dolore, crampi), feci molli, meteorismo, dispepsia, gastrite, anoressia, costipazione, cambiamento del colore della lingua, pancreatite.

Disturbi epatici e della colecisti: epatite, ittero colestatico, inclusi alterati test di funzionalità epatica, epatite grave, disfunzione epatica, insufficienza epatica, epatite fulminante, epatite necrotizzante.

Disturbi renali e del sistema urinario: nefrite interstiziale, insufficienza renale acuta.

Disturbi del sistema nervoso: capogiri/vertigini, ipoestesia, sonnolenza, sincope, cefalea, convulsioni (sono state osservate anche con altri antibiotici macrolidi), alterazione o perdita del gusto e dell’olfatto, ageusia, parosmia, parestesie, astenia, nevrosi, letargia, insonnia, disturbi del sonno, miastenia grave.

Disturbi psichici: aggressività, iperattività psicomotoria, ansia, nervosismo, agitazione.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio: palpitazioni, dolore toracico, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, aritmia ventricolare, inclusa tachicardia ventricolare (sono state osservate anche con altri antibiotici macrolidi); allungamento dell’intervallo QT, fibrillazione ventricolare, ipotensione arteriosa.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia emolitica.

Infezioni e infestazioni: candidosi orale, infezioni vaginali, colite pseudomembranosa.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni allergiche, comprese prurito, iperemia, eruzioni cutanee, dermatite allergica, congiuntivite, angioedema, orticaria, fotosensibilità; esantema, reazioni cutanee gravi, come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia.

Disturbi del sistema riproduttivo e della funzione delle ghiandole mammarie: vaginite.

Disturbi sistemici: anafilassi, edemi, candidosi, angioedema, reazioni anafilattoidi.

Disturbi generali: affaticamento aumentato, debolezza, brividi.

Esami di laboratorio: linfocitopenia, eosinofilia, riduzione della concentrazione di bicarbonati nel sangue, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, bilirubina, urea e creatinina nel plasma, variazioni della concentrazione di potassio nel plasma.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Incompatibilità.

Farmaceuticamente incompatibile con l’eparina.

Confezione.

6 capsule in un blister; 1 blister in una confezione.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società farmaceutica «Darnytsia» S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispylska, 13.