Azicin®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AZICIN® (AZICIN)

Composición:

Principio activo: azitromicina;

1 cápsula contiene 250 mg de azitromicina (equivalente a azitromicina dihidrato);

Excipientes: lactosa monohidrato, laurilsulfato de sodio, povidona, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físicas y químicas principales: cápsulas duras con tapa y cuerpo de color blanco. Contenido de la cápsula: polvo o gránulos de color blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos de uso sistémico. Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas. Código ATC J01FA10.

Propiedades farmacodinámicas.

Azitromicina es un representante del grupo de antibióticos macrólidos denominados azálidos, que poseen un amplio espectro de actividad antimicrobiana. El mecanismo de acción de la azitromicina consiste en la inhibición de la síntesis proteica bacteriana mediante la unión a la subunidad 50S del ribosoma, impidiendo así la translocación de péptidos, sin afectar la síntesis de polinucleótidos. La resistencia a la azitromicina puede ser primaria o secundaria. Existe resistencia cruzada completa entre Streptococcus pneumoniae, estreptococos beta-hemolíticos del grupo A, Enterococcus faecalis y Staphylococcus aureus, incluyendo el estafilococo aureus resistente a la meticilina (MRSA), frente a la eritromicina, la azitromicina, otros macrólidos y las lincosamidas.

Espectro de actividad antimicrobiana de la azitromicina:

*El Staphylococcus aureus meticilino-resistente presenta una muy alta prevalencia de resistencia adquirida frente a los macrólidos y se menciona aquí debido a la rara sensibilidad al azitromicina.

Farmacocinética.

La biodisponibilidad del azitromicina tras la administración oral es aproximadamente del 37 %. La concentración máxima en suero se alcanza entre 2 y 3 horas después de la ingestión del medicamento. Tras la administración oral, el azitromicina se distribuye por todo el organismo. Los estudios farmacocinéticos han demostrado que la concentración de azitromicina en los tejidos es significativamente más alta (hasta 50 veces) que en el plasma, lo que indica una fuerte unión del fármaco a los tejidos.

La unión a las proteínas del suero varía según la concentración plasmática, oscilando entre un 12 % a 0,5 µg/ml y un 52 % a 0,05 µg/ml en suero sanguíneo. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio (VVSS) fue de 31,1 l/kg.

El período de semivida plasmático final refleja completamente el período de semivida de eliminación desde los tejidos durante 2–4 días.

Aproximadamente el 12 % de la dosis intravenosa de azitromicina se excreta sin cambios en la orina durante los tres días siguientes. Se han detectado concentraciones especialmente elevadas de azitromicina inalterada en la bilis humana. Asimismo, en la bilis se han identificado diez metabolitos formados mediante desmetilación N y O, hidroxilación de los anillos desosamina y aglicona, y escisión del conjugado de cladinosa. La comparación de los resultados de cromatografía líquida y análisis microbiológicos mostró que los metabolitos de la azitromicina no son microbiológicamente activos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Infecciones causadas por microorganismos sensibles a la azitromicina:

• Infecciones del oído, nariz y garganta (faringitis/tonsilitis bacteriana, sinusitis, otitis media);
• Infecciones respiratorias (bronquitis bacteriano, neumonía adquirida en la comunidad);
• Infecciones de la piel y tejidos blandos: eritema migrans (estadio inicial de la enfermedad de Lyme), escarificación, impétigo, piodermitis secundarias;
• Infecciones transmitidas sexualmente: infecciones genitales no complicadas causadas por Chlamydia trachomatis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a la azitromicina, a otros componentes del medicamento o a cualquier otro antibiótico de la clase de los macrólidos o de los cetólidos.
• Alteraciones graves de la función hepática o renal.
• Administración concomitante con derivados del cornezuelo del centeno, debido a la posibilidad teórica de ergotismo.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Debe tenerse precaución al administrar azitromicina junto con otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT (ver sección «Precauciones de uso»).

Antiácidos. En estudios sobre el efecto de la administración concomitante de antiácidos sobre la farmacocinética de la azitromicina, en general no se observaron cambios en la biodisponibilidad, aunque las concentraciones plasmáticas máximas de azitromicina se redujeron aproximadamente en un 25 %. No se debe tomar azitromicina y antiácidos simultáneamente.

Cetirizina. En voluntarios sanos, la administración concomitante durante un curso de cinco días de azitromicina con 20 mg de cetirizina en estado de equilibrio no provocó interacción farmacocinética ni cambios significativos en el intervalo QT.

Didanosina. La administración concomitante de 1200 mg/día de azitromicina con 400 mg/día de didanosina en 6 pacientes VIH positivos no afectó la farmacocinética en estado de equilibrio de la didanosina en comparación con placebo.

Digoxina. Se ha informado que la administración concomitante de antibióticos macrólidos, incluyendo azitromicina, con sustratos de la glucoproteína P, como la digoxina, puede provocar un aumento de los niveles séricos de estos sustratos. Por lo tanto, al administrar azitromicina junto con digoxina, debe considerarse la posibilidad de un aumento en la concentración sérica de digoxina.

Zidovudina. La administración concomitante de azitromicina (dosis únicas de 1000 mg y dosis múltiples de 1200 mg o 600 mg) tiene un efecto mínimo sobre la farmacocinética plasmática o la excreción urinaria de zidovudina o de su metabolito glucurónido. Sin embargo, la administración de azitromicina provocó un aumento en las concentraciones de zidovudina fosforilada, metabolito clínicamente activo, en los linfocitos mononucleares periféricos. El significado clínico de este fenómeno es desconocido, pero podría resultar beneficioso para los pacientes.

La azitromicina no tiene interacciones significativas con el sistema hepático del citocromo P450. Se considera que el medicamento no presenta interacción farmacocinética con la eritromicina ni con otros macrólidos. La azitromicina no induce ni inactiva el citocromo P450 a través del complejo metabolito-citocromo.

Derivados del cornezuelo del centeno. Debido a la posibilidad teórica de ergotismo, no debe administrarse azitromicina concomitantemente con derivados del cornezuelo del centeno.

Se han realizado estudios farmacocinéticos sobre la administración concomitante de azitromicina y los siguientes medicamentos, cuyo metabolismo involucra al citocromo P450.

Atorvastatina. La administración concomitante de atorvastatina (10 mg diarios) y azitromicina (500 mg diarios) no provocó cambios en la concentración plasmática de atorvastatina (basado en el análisis de inhibición de la HMG-CoA reductasa).

Carbamazepina. En estudios farmacocinéticos con voluntarios sanos no se observó un efecto significativo sobre la concentración de carbamazepina ni de su metabolito activo en plasma en pacientes que recibieron azitromicina concomitantemente.

Cimetidina. En estudios farmacocinéticos sobre el efecto de una dosis única de cimetidina sobre la farmacocinética de azitromicina, no se observaron cambios en la farmacocinética de azitromicina cuando la cimetidina se administró 2 horas antes de la azitromicina.

Anticoagulantes orales tipo cumarina. La azitromicina no alteró el efecto anticoagulante de una dosis única (15 mg) de warfarina en voluntarios sanos. Se han reportado casos de potenciación del efecto anticoagulante tras la administración concomitante de azitromicina y anticoagulantes orales tipo cumarina. Aunque no se ha establecido una relación causal, debe realizarse monitoreo del tiempo de protrombina cuando se administre azitromicina a pacientes que reciben anticoagulantes orales tipo cumarina.

Ciclosporina. En un estudio farmacocinético con voluntarios sanos que tomaron azitromicina 500 mg/día por vía oral durante 3 días y luego recibieron una dosis única de 10 mg/kg de ciclosporina, se observó un aumento significativo en los valores de Cmáx y AUC0-5 de ciclosporina. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar estos medicamentos conjuntamente. Si es necesario este tratamiento combinado, debe realizarse monitoreo de los niveles de ciclosporina y ajuste de la dosis según corresponda.

Efavirenz. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina 600 mg y 400 mg diarios de efavirenz durante 7 días no provocó interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes.

Fluconazol. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina 1200 mg no alteró la farmacocinética de una dosis única de 800 mg de fluconazol. La exposición total y el período de semivida de la azitromicina no se modificaron con la administración concomitante de fluconazol, aunque se observó una reducción de la Cmáx de azitromicina (en un 18 %), sin relevancia clínica.

Indinavir. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina 1200 mg no provocó un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de indinavir administrado a 800 mg tres veces al día durante 5 días.

Metilprednisolona. La azitromicina no ejerce un efecto significativo sobre la farmacocinética de la metilprednisolona.

Midazolam. La administración concomitante de 500 mg de azitromicina al día durante 3 días no provocó cambios clínicamente significativos en la farmacocinética y farmacodinámica de una dosis única de 15 mg de midazolam.

Nelfinavir. La administración de nelfinavir provoca un aumento de las concentraciones séricas de azitromicina. Aunque no se recomienda ajustar la dosis de azitromicina cuando se administra concomitantemente con nelfinavir, es conveniente realizar un monitoreo cuidadoso de los efectos adversos conocidos de la azitromicina.

Rifabutina. La administración concomitante de azitromicina y rifabutina no afecta las concentraciones séricas de estos medicamentos. Con la administración concomitante de azitromicina y rifabutina se han observado casos de neutropenia. Aunque la neutropenia se ha asociado con el uso de rifabutina, no se ha establecido una relación causal con la combinación que incluye azitromicina.

Sildenafil. En hombres voluntarios sanos no se obtuvieron pruebas del efecto de la azitromicina (500 mg diarios durante 3 días) sobre el AUC y la Cmáx de sildenafil o de su metabolito circulante principal.

Terfenadina. Durante estudios farmacocinéticos no se reportaron evidencias de interacción entre azitromicina y terfenadina. Se han descrito casos aislados en los que no se pudo excluir completamente la posibilidad de interacción, pero no hubo evidencia concreta de que tal interacción haya ocurrido.

Teofilina. No se obtuvieron evidencias de interacción farmacocinética clínicamente relevante con la administración concomitante de azitromicina y teofilina en voluntarios sanos.

Triazolam. La administración concomitante de azitromicina (500 mg el primer día y 250 mg el segundo día) con 0,125 mg de triazolam no provocó un efecto significativo sobre los parámetros farmacocinéticos del triazolam en comparación con triazolam y placebo.

Trimetoprim/sulfametoxazol. La administración concomitante de trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg) durante 7 días con 1200 mg de azitromicina el séptimo día no provocó un efecto significativo sobre las concentraciones máximas, la exposición total o la excreción urinaria de trimetoprim o sulfametoxazol. Las concentraciones séricas de azitromicina fueron similares a las observadas en otros estudios.

Doxorrubicina. No se han realizado estudios clínicos de interacción entre azitromicina y doxorrubicina. La relevancia clínica de los estudios preclínicos es desconocida.

Características de uso.

Reacciones alérgicas. En casos raros se han notificado reacciones alérgicas graves provocadas por azitromicina, tales como angioedema y anafilaxia. Algunas de estas reacciones han provocado recurrencia de síntomas y han requerido observación y tratamiento más prolongados.

Alteraciones de la función hepática. Dado que el hígado es la vía principal de metabolismo de la azitromicina, debe administrarse con especial precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

Debe realizarse control de la función hepática si aparecen síntomas de disfunción hepática, como astenia que progresa rápidamente, acompañada de ictericia, orina oscura, tendencia al sangrado y encefalopatía hepática.

Alteraciones de la función renal. En pacientes con disfunción renal grave (velocidad de filtración glomerular < 10 ml/min) se observó un aumento del 33 % en la exposición sistémica a azitromicina.

Alteraciones del ritmo cardíaco. Con otros antibióticos macrólidos se han observado prolongación de la repolarización cardíaca y del intervalo QT, lo que aumenta el riesgo de arritmias cardíacas y de taquicardia ventricular tipo torsades de pointes. No puede descartarse completamente este efecto con la azitromicina en pacientes con riesgo elevado de prolongación de la repolarización cardíaca; por tanto, debe administrarse con precaución en pacientes:

• con prolongación del intervalo QT congénita o documentada;
• que actualmente estén recibiendo tratamiento con otras sustancias activas que prolonguen el intervalo QT, como antiarrítmicos de clases IA y III, cisaprida y terfenadina;
• con alteraciones del equilibrio electrolítico, especialmente en caso de hipokalemia e hipomagnesemia;
• con bradicardia clínicamente relevante, arritmias o insuficiencia cardíaca grave.

Miastenia gravis. Se han notificado empeoramiento de los síntomas de miastenia gravis o aparición de nuevo síndrome miasténico en pacientes que reciben tratamiento con azitromicina.

Infecciones estreptocócicas. La azitromicina es generalmente eficaz para tratar enfermedades inflamatorias de la orofaringe causadas por estreptococos, pero no existen datos que demuestren la eficacia de la azitromicina para prevenir la poliartritis reumática aguda.

Superinfecciones. Como con otros medicamentos antibacterianos, existe la posibilidad de aparición de superinfecciones (micosis).

Durante el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo la azitromicina, se han notificado casos de diarrea asociada a C. difficile. El tratamiento con antibacterianos altera la flora normal del intestino grueso, lo que conduce al crecimiento excesivo de C. difficile.

C. difficile produce toxinas A y B, que contribuyen al desarrollo de diarrea. Las cepas de C. difficile productoras de hipertoxinas aumentan la morbilidad, ya que estas infecciones pueden ser resistentes al tratamiento antibacteriano y pueden requerir colectomía. Debe considerarse la posibilidad de diarrea asociada a C. difficile en todos los pacientes con diarrea que aparezca tras la administración de antibióticos. Es necesario analizar cuidadosamente el historial clínico, ya que se ha notificado que la diarrea asociada a C. difficile puede desarrollarse hasta 2 meses después del uso de agentes antibacterianos.

Durante el tratamiento con este medicamento no debe consumirse alcohol.

AZICIN® contiene lactosa, por lo que no debe administrarse en pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos adecuados sobre el uso de azitromicina en mujeres embarazadas. En estudios de toxicidad reproductiva en animales no se observó efecto teratogénico de la azitromicina sobre el feto, aunque el medicamento atraviesa la placenta. No se ha confirmado la seguridad del uso de azitromicina durante el embarazo. Por tanto, la azitromicina debe administrarse durante el embarazo solo si los beneficios superan los riesgos.

Lactancia.

Se ha notificado que la azitromicina atraviesa la leche materna, pero no se han realizado estudios clínicos adecuados y bien controlados que permitan caracterizar la farmacocinética de la excreción de azitromicina en la leche materna humana. El uso de azitromicina durante la lactancia solo es posible si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el lactante.

Fertilidad.

Se realizaron estudios de fertilidad en ratas; se observó una disminución del índice de embarazo tras la administración de azitromicina. La relevancia de estos datos en humanos es desconocida.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Debido a la posibilidad de reacciones adversas como mareo, somnolencia y alteraciones visuales, no se recomienda el uso de este medicamento durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Aplicar AZICIN® a adultos y niños con un peso corporal superior a 45 kg.

Azitromicina se toma por vía oral una vez al día, al menos 1 hora antes o 2 horas después de las comidas.

En infecciones de las vías respiratorias superiores e inferiores, de la piel y tejidos blandos (excepto eritema migratorio crónico): 500 mg (2 cápsulas) una vez al día durante 3 días.

En eritema migratorio crónico: el primer día – 1 g al día (4 cápsulas en una sola toma); del segundo al quinto día – 500 mg (2 cápsulas) al día.

En infecciones transmitidas sexualmente: 1 g (4 cápsulas) en una sola dosis. Dosis total del curso: 1 g.

Si se omite una dosis, debe tomarse tan pronto como sea posible, y las siguientes dosis deben administrarse con intervalos de 24 horas.

En insuficiencia renal: en pacientes con disfunción renal leve (clearance de creatinina > 40 ml/min) no es necesario ajustar la dosis. Azitromicina debe administrarse con precaución en pacientes con alteración grave de la función renal (velocidad de filtración glomerular < 10 ml/min).

En insuficiencia hepática: el medicamento no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática grave, ya que la azitromicina se metaboliza en el hígado y se elimina por la bilis.

En pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de la dosis.

Niños.

AZICIN® en esta forma farmacéutica debe administrarse a niños con un peso corporal superior a 45 kg.

A los niños con un peso corporal inferior a 45 kg se les debe administrar azitromicina en otra forma farmacéutica.

Sobredosis.

Síntomas: posibles síntomas de intoxicación general, trastornos auditivos, dolor abdominal, náuseas intensas, vómitos, diarrea.

Tratamiento: lavado gástrico, administración de carbón activado, terapia sintomática dirigida al mantenimiento de las funciones vitales del organismo. No existe antídoto específico.

Reacciones adversas.

De los órganos de la vista: alteraciones visuales.

De los órganos del oído y del aparato vestibular: pérdida auditiva. En algunos pacientes que recibieron azitromicina se han observado alteraciones auditivas, sordera y tinnitus. La mayoría de estos casos se asociaron con estudios experimentales en los que la azitromicina se administró en dosis elevadas durante un período prolongado. Según los informes disponibles de seguimiento médico, la mayoría de estas alteraciones fueron reversibles.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: disnea.

Del tracto gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea, molestias abdominales (malestar, dolor, espasmos), evacuaciones intestinales líquidas, flatulencia, dispepsia, gastritis, anorexia, estreñimiento, cambio del color de la lengua, pancreatitis.

Del hígado y de las vías bilíferas: hepatitis, ictericia colestásica, incluyendo alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, hepatitis grave, disfunción hepática, insuficiencia hepática, hepatitis fulminante, hepatitis necrótica.

De los riñones y del sistema urinario: nefritis intersticial, insuficiencia renal aguda.

Del sistema nervioso: vértigo, hipestesia, somnolencia, síncope, cefalea, convulsiones (se ha observado que también son provocadas por otros antibióticos macrólidos), alteración o pérdida del gusto y del olfato, ageusia, parosmia, parestesias, astenia, neurosis, letargo, insomnio, trastornos del sueño, miastenia gravis.

Del sistema psíquico: agresividad, hiperactividad psicomotriz, ansiedad, nerviosismo, agitación.

Del sistema cardiovascular: palpitaciones, dolor en el pecho, taquicardia ventricular paroxística del tipo "torsade de pointes", arritmia ventricular, incluyendo taquicardia ventricular (se ha observado que también son provocadas por otros antibióticos macrólidos); prolongación del intervalo QT, fibrilación ventricular, hipotensión arterial.

De la sangre y del sistema linfático: neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia hemolítica.

Infecciones e infestaciones: candidiasis oral, infecciones vaginales, colitis pseudomembranosa.

De la piel y del tejido subcutáneo: reacciones alérgicas, incluyendo prurito, hiperemia, erupciones cutáneas, dermatitis alérgica, conjuntivitis, angioedema, urticaria, fotosensibilidad; exantema, reacciones cutáneas graves, tales como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.

Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: artralgia.

Del sistema reproductor y de la función de las glándulas mamarias: vaginitis.

Alteraciones sistémicas: anafilaxia, edemas, candidiasis, angioedema, reacciones anafilactoides.

Alteraciones generales: fatiga excesiva, debilidad, escalofríos.

Indicadores de laboratorio: linfocitopenia, eosinofilia, disminución de la cantidad de bicarbonatos en sangre, aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, bilirrubina, urea y creatinina en plasma, alteraciones en el contenido de potasio en plasma sanguíneo.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños, en el envase original, a una temperatura no superior a 25 °C.

Incompatibilidad.

Farmacéuticamente incompatible con heparina.

Envase.

6 cápsulas en envase blíster; 1 envase blíster por caja.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Empresa farmacéutica «Darnitsa», S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.